Embolizzazione portale

L'embolizzazione portale preoperatoria(PVE) è una sicura, image-guided procedura che causa l'ipertrofia del FLR dirottando il sangue portale nel fegato sano. E’ stato dimostrato come la PVE riduca la morbilità postoperatoria e aumenti il numero dei pazienti eleggibili per resezione con intento curativo.

• Meccanismi di rigenerazione epatica

Il complesso atrofia-ipertrofia fa riferimento alla rigenerazione epatica controllata che avviene dopo un danno a carico degli epatociti dovuto a tossicità, occlusione vascolare o trauma. In condizioni fisiologiche, il fegato adulto è relativamente quiescente, con una frazione di cellule che vanno incontro a mitosi sotto lo 0.01%. Invece, dopo un danno localizzato, il fegato non lesionato inizia rapidamente il processo di rigenerazione. Il grado di iperplasia è proporzionato alla gravità del danno. Piccoli insulti determinano una risposta mitotica localizzata; un danno che coinvolge più del 10% del volume epatico porta ad una risposta più generalizzata nel parenchima rimasto: fino al 95% delle cellule epatiche vanno incontro a mitosi91. Studi su modelli animali hanno dimostrato come la rigenerazione sia stimolata da fattori di crescita rilasciati dal fegato così come da altri fattori di crescita di origine extraepatica che sono portati dalla vena porta. Il ruolo cruciale della vena porta è evidenziato dal fatto che la maggiore ipertrofia si ha nella zona periportale con un gradiente

86 decrescente verso le vene sovraepatiche. Studi con il doppler hanno dimostrato come il grado e il timing della rigenerazione epatica correlino con l'aumento transitorio del flusso portale post PVE92. Il fattore di crescita degli epatociti (HGF), gioca un ruolo centrale nella rigenerazione, andando anche a stimolare il rilascio di altre citochine come l'interleuchina 6 e il TNF-alfa che hanno un ruolo simile93. Questi meccanismi possono spiegare la diminuita o ritardata rigenerazione epatica osservata nelle persone con diabete, con insulina resistenza o con cirrosi. La diminuita capacità rigenerativa osservata nei fegati cirrotici, può essere dovuta alla esigua risposta al fattore di crescita e al diminuito flusso portare. Nonostante gli innumerevoli studi condotti, i dettagli dell'ipertrofia conseguente a PVE non sono ancora chiari. Si è notato come la rigenerazione post PVE avvenga più lentamente rispetto a quella post resezione epatica forse dovuta alla apoptosi, in contrapposizione alla franca necrosi, che avviene post PVE94.

• Razionale

Nel 1990, Makuuchi et al pubblicarono il primo report riguardante la PVE con lo scopo di indurre ipertrofia in segmenti epatici non embolizzati prima della resezione95. Essi ipotizzarono che la PVE potesse migliorare gli outcomes chirurgici, mitigando il repentino aumento della pressione portale che avviene durante la chirurgia e prevenendo l’insufficienza epatica perioperatoria incrementando il FLR volume. Tale tesi fu confermata in successivi studi dimostrando come un aumento del FLR volume sia associato ad un miglioramento dell'escrezione biliare, dell’uptake dell'albumina e testando la funzionalità epatica postoperatoria96-98. Dopo tale procedura, metà dei pazienti non risultavano avere cambiamenti significativi nei test di funzionalità epatica, l'altra metà invece dimostrò piccole fluttuazioni che però ritornarono ai livelli basali dopo solo 3 giorni. A differenza della sindrome da embolizzazione che insorge dopo l'embolizzazione arteriosa, i pazienti raramente provarono nausea, febbre o dolore importante. Questo sembrava essere dovuto al fatto che la PVE causasse primariamente apoptosi piuttosto che necrosi ischemica, limitando il rilascio dei segnali infiammatori.

• Valutazione del future liver remnant

Per programmare la migliore strategia preoperatoria e valutare il FLR viene eseguita una scansione TC, prima dell’epatectomia maggiore. Le dimensioni assolute del FLR, comunque, non sono sufficienti a predire quali pazienti beneficeranno della PVE. Questo perché la maggior parte dei pazienti richiedono una massa epatica più grande per sopperire alle funzioni vitali, rispetto ad una più piccola quantità di pazienti a cui basta anche un residuo epatico più piccolo. Il FLR deve quindi essere standardizzato in relazione alle dimensioni del paziente come il rapporto tra il FLR e il

87 volume epatico funzionante totale. Il FLR standardizzato (sFLR), espresso come la percentuale del volume epatico totale funzionante, permette di capire se la PVE sia indicata.

Per calcolare l’sFLR, deve essere accertata la funzionalità dell'intero fegato. Questo può anche essere accompagnato dal calcolo volumetrico TC mediato, misurando l'intero volume del fegato e sottraendovi il volume del tumore all'interno del fegato. Comunque, i confini del tumore sono spesso estesi, rendendo questo metodo impreciso. Inoltre, tumori che infiltrano o che hanno margini indistinti possono essere difficilmente misurati direttamente. In alternativa, la stima del volume epatico totale può essere calcolato usando una formula basata sulla stretta relazione tra l’area della superficie corporea(BSA) e il volume epatico funzionante99: TELV=-794.41+1267.28(BSA). Sebbene esistano molte formule simili in letteratura, una meta-analisi ha concluso che quest'ultima sia la più accurata per i pazienti adulti.

• Selezione dei pazienti

Molti fattori sono presi in considerazione per decidere quali pazienti possono beneficiare della PVE. Questi includono l'estensione della resezione epatica, la funzione epatica di base e la complessità della chirurgia progettata. La PVE è indicata nei casi dove il FLR è troppo piccolo per sopperire alle funzioni essenziali oppure borderline e associato a un decorso postoperatorio complicato.

Il test della clearance del verde indocianina (ICG) era inizialmente utilizzato per studiare il flusso di sangue ma è diventato in realtà uno strumento importante per quantificare la funzionalità epatica. Il verde indocianina si lega all'albumina e rapidamente si distribuisce nel sangue, dopo l'iniezione. Attraverso prelievi seriati o con sensori ottici disposti su un dito è possibile ricavare la capacità epatica di eliminazione: fisiologicamente in 20 minuti, il 97% del colorante dovrebbe essere eliminato dal fegato (ICG-R15 test). Questo test è usualmente utilizzato prima di una PVE per valutare la percentuale di ICG rimasta nel sangue 15 minuti dopo l'iniezione. Valori di ECG più alti indicano una diminuita riserva epatica e la necessità di incrementare il FLR100. Nei pazienti con funzionalità epatica normale un FLR del 10% può sopperire alle funzioni essenziali101_{. Studi hanno}

dimostrato come le complicanze postoperatorie e la degenza ospedaliera siano significativamente ridotti nei pazienti con sFLR>20%102_{. Per cui, nei pazienti con fegato normale, la PVE viene}

utilizzata se sFLR<20%.

Anche il danno epatico, testimoniato dalla presenza di steatosi oppure da esposizione a

chemioterapia epatotossica, viene considerato nella selezione dei pazienti. Sebbene non ci siano cut- off basati sull'evidenza ad oggi, molti considerano indicazione alla PVE i pazienti con sFLR<30% e steatosi epatica o esposizione significativa alla chemioterapia epatotossica.

88 Molti pazienti con cirrosi non sono considerati

candidabili alla resezione epatica maggiore a causa dell’inaccettabile rischio di morte perioperatoria. Comunque, un ristretto gruppo con Childs-Pugh Class A, cirrosi e funzionalità epatica preservata (ICG- R15 test<10%) sono considerati candidabili per la

resezione se il loro sFLR> 40%, al di sotto di tale valore, la PVE è indicata. Inoltre, un cut-off del 40% è

raccomandato nei pazienti con ostruzione biliare prolungata103.

Altri fattori sono presi in considerazione per determinare se un individuo possa usufruire della PVE. Questi includono: età, comorbidità, e la complessità della chirurgia progettata. Si nota come

l'indicazione per la PVE sia decisa su base individuale. • Controindicazioni

Due sono le controindicazioni assolute alla PVE: la trombosi estesa ipsilaterale al tumore e un’ipertensione portale clinicamente evidente. Nella trombosi estesa, la PVE è controindicata perché la maggior parte del flusso portale è già stato deviato e un rilascio sicuro dell’agente embolico risulta difficoltoso104. La PVE, in un fegato con ipertensione portale e fibrosi avanzata, è possibile ma considerata relativamente controindicata a causa dell’aumentato rischio di

embolizzazione imprecisa e complicanze come il sanguinamento delle varici esofagee105. Altre controindicazioni relative sono una coagulopatia non correggibile e l'insufficienza renale.

• Considerazioni tecniche

L'obiettivo della PVE è determinare una completa occlusione portale di selezionati segmenti. Embolizzare l'intero albero portale, includendo i rami distali, è importante per prevenire shunt portoportali. Inoltre, si deve cercare di colpire tutti i segmenti malati per massimizzare l'ipertrofia del FLR e prevenire l'ipertrofia dei segmenti destinati alla resezione.

Esiste una gran varietà di agenti embolici, tutti di simile efficacia. L’agente embolico ideale

dovrebbe essere ben tollerato dal paziente, causare una completa occlusione senza ricanalizzarsi ed essere facilmente somministrabile.

La maggior parte delle procedure di PVE aggrediscono il lobo di destra prima dell’epatectomia destra (RPVE). La PVE del lobo sinistro è raramente indicata poiché il lobo destro è molto più grande e solitamente sufficiente per vicariare le funzioni del lobo sinistro. Studi volumetrici hanno

89 dimostrato come anche con un'estesa epatectomia sinistra, l’s-FLR è tipicamente > 33%. Invece, un’epatectomia destra estesa tipicamente lascia un s- FLR < 20%101.

La PVE può essere condotta usando un approccio trans ileocolico, ipsilaterale, o controlaterale. L'embolizzazione della vena porta per via trans ileocolica è una procedura condotta sotto anestesia generale. Dopo un’incisione sul quadrante inferiore destro, una guaina vascolare è introdotta

direttamente nel ramo venoso ileocolico. Un catetere è quindi fatto avanzare sotto guida fluoroscopica nella vena porta. Questo evita la puntura del fegato, fatto vantaggioso quando i confini del tumore sono estesi, potendo determinare disseminazione

peritoneale. La procedura è comunque invasiva e necessita di anestesia generale.

Altri centri preferiscono un approccio trans epatico: l'embolizzazione percutanea della vena porta può essere ottenuta con un approccio ipsilaterale o controlaterale cioè rispettivamente nel parenchima contenente il tumore o nel FLR. Per questo approccio un ramo portale distale è aggredito sotto via ecografica. Assicurata una guaina vascolare, una portografia è condotta per notare possibili

variazioni nell'anatomia portale. La pressione portale è inoltre misurata. L'embolizzazione del lobo destro con approccio ipsilaterale può risultare tecnicamente difficoltosa a causa dell'angolo acuto dei rami segmentali, per questo motivo, per facilitare l'accesso, è utilizzato un catetere ricurvo. Alla fine, una nuova portografia è condotta. Il tratto di accesso viene quindi embolizzato per diminuire il rischio di sanguinamento nel punto di aggressione epatica.

L'approccio controlaterale richiede un accesso vascolare attraverso il FLR, che può essere danneggiato durante la procedura106.

Figura 16 RPVE, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

90 • Complicanze

Le complicanze di una PVE percutanea sono simili a quelle delle altre procedure transepatiche, queste includono: un’ematoma sottocapsulare, emobilia, emoperitoneo, lesioni vascolari,

pneumotorace e colangiti. Complicanze specifiche della PVE includono una embolizzazione non target, ricanalizzazione del segmento embolizzato e una trombosi venosa portale completa106.

• Outcomes

Il grado di ipertrofia aspettato dopo PVE dipende dal grado della sottostante epatopatia. Pazienti con un fegato normale hanno una rigenerazione a 2 settimane post-procedura con un tasso di 12-21 Cm3/day, comparati con i 9 Cm3/day dei pazienti cirrotici106. Nei fegati sani, un’ipertrofia

sufficiente avviene in 2-4 settimane, mentre nei pazienti con cirrosi può necessitare di più di 4 settimane.

Sebbene la maggior parte dei pazienti con cirrosi non rispecchi i criteri di resezione, coloro che invece sono considerati resecabili necessitano di un s-FLR>40% per abbassare il loro rischio di insufficienza epatica e mortalità postoperatoria. La PVE si è rivelata metodica di successo nell'aumentare il numero dei pazienti cirrotici eleggibili per la chirurgia e nel migliorare gli outcomes perioperatori concomitanti. Nei pazienti con una funzione epatica normale, PVE è indicata quando s-FLR<20%; questo è spesso il caso della epatectomia destra estesa.

• Embolizzazione sequenziale arteriosa e portale

La chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE) è comunemente usata per avere un controllo regionale di HCC non resecabile e come ponte per il trapianto107. L'applicazione in sequenza di questa terapia e della PVE prima della epatectomia per HCC ha suscitato molto interesse. Ci sono, infatti, molti teorici benefici in questa combinazione. Se un fegato cirrotico mostra una diminuita abilità nel rigenerarsi e spesso richiede tempi più lunghi per raggiungere un’ipertrofia soddisfacente, la necrosi, conseguenza della TACE, tipicamente conduce a un tasso aumentato di rigenerazione epatica. L’HCC insorge solitamente in un fegato cirrotico e le sue afferenze ematiche sono soprattutto arteriose. Dopo la PVE, il flusso arterioso epatico all'interno del segmento embolizzato aumenta, ciò può determinare un’accelerata crescita tumorale108. La TACE può invece provvedere a un controllo locale del tumore durante l'intervallo tra la PVE e la

resezione. Infine, l’HCC è associato con la formazione di shunts arteroportali che possono attenuare l'effetto della PVE, che è tipicamente condotta a monte rispetto agli shunts109. Questi shunt

91 • Conclusioni

La PVE continua a giocare un importante ruolo nel management chirurgico della malignità epatica, permettendo resezioni più aggressive e un decorso postoperatorio più sicuro.

Figura 17 Embolizzazione venosa portale destra ipsilaterale transepatica. A-TC acquisita prima della PVE mostra un FLR= 25% del volume epatico totale. B- Portografia antero-posteriore mostra una guaina vascolare nel ramo portale di destra e un catetere all'interno della vena porta principale. C- Portografia destra selettiva con l'utilizzo di un catetere ricurvo situato prima della PVE destra. D-Portografia finale mostra l’occlusione del ramo portale per il segmento 5 attraverso l'ottavo con pervietà delle vene dirette al lobo sinistro. E- TC acquisita un mese dopo la RPVE mostra una sostanziale ipertrofia del FLR del 25%. F-TC dopo epatectomia destra mostra l'ipertrofia del fegato residuo. Avritscher R et al.”Percutaneous transhepatic portal vein embolization: rationale, technique, and outcomes.”

92