La two-stage hepatectomy

Come già detto, la resezione epatica è l'unico trattamento conosciuto che riesca ad ottenere una sopravvivenza a lungo termine e la possibilità di curare pazienti con metastasi epatiche110-114. Purtroppo, al momento della diagnosi, molti pazienti presentano tumori non resecabili: infatti, in presenza di diffusione tumorale multinodulare intraepatica, una resezione curativa è

chirurgicamente difficile poiché non possono essere resecate tutte le metastasi epatiche preservando un adeguato FLR e una chemioterapia sistemica offre a questi pazienti benefici molto limitati. Nei pazienti che inizialmente presentavano metastasi non resecabili, dopo un downstaging grazie a chemioterapia neoadiuvante, la one-stage resection determinava un tasso di sopravvivenza simile a quello dei pazienti andati incontro a resezione primaria115. Nei pazienti con una diffusione

multinodulare intraepatica del tumore, comunque, anche con queste tecniche, non è sempre possibile attuare una resezione potenzialmente curativa. Una resezione incompleta non è indicata perché non c'è un significativo aumento di sopravvivenza se comparato con pazienti non resecati116. Adam et al117 proposero di utilizzare una strategia con intento curativo a due steps, nella quale, la prima parte della resezione epatica aveva lo scopo di rimuovere il più alto numero possibile di metastasi, ma non tutte. Il residuo epatico così si ipertrofizzava e la chemioterapia sistemica limitava la crescita e la diffusione del tumore rimasto. La seconda parte dell’epatectomia era effettuata solo se potenzialmente curativa, in assenza di progressione significativa del tumore, e quando una ipertrofia parenchimale adeguata riduceva il rischio di insufficienza epatica

postoperatoria.

▪ Considerazioni tecniche

La valutazione preoperatoria include un’ecografia del fegato, una TC del torace, dell'addome e della pelvi, e una scintigrafia ossea. Alla laparotomia per la resezione, l'addome è attentamente esplorato alla ricerca di possibili metastasi extraepatiche. L'obiettivo della prima epatectomia è quello di poter rendere potenzialmente curativa la seconda. I tumori del fegato sono precisamente localizzati

mediante la palpazione manuale e l'ecografia intraoperatoria. La mappatura è fondamentale in quanto permette al chirurgo di resecare il maggior numero possibile di metastasi (nella maggioranza dei pazienti) o di ripulire il tessuto tumorale dal lobo epatico meno invaso, lasciando l'altro per essere resecato dopo la rigenerazione. Durante la prima parte dell’epatectomia, nel 2004 Jaeck et al. vi introducono anche un’occlusione portale per favorire l’ipertrofia del FLR, leggera dissezione è attuata anche sul fegato che sarà poi resecato nella seconda parte. E’ utile evitare di dividere il legamento triangolare e le strutture vascolari ipsilateralmente per prevenire future aderenze. La

93 chemioterapia postoperatoria controlla la crescita tumorale, iniziando tre settimane dopo la

resezione così da non interferire con la rigenerazione epatica iniziale. Il timing della seconda epatectomia è deciso in funzione della rigenerazione epatica, del controllo del fegato residuo tumorale da parte dalla chemioterapia e della probabilità che la seconda parte dell’epatectomia possa essere curativa. La solita valutazione preoperatoria e i soliti protocolli laparotomici sono usati nel secondo stage così come nel primo, con l'eccezione di una resezione maggiore del fegato

residuo; la mediana dell'intervallo tra le due parti nello studio di Adam e al era di 4 mesi (range 2- 14)117.

▪ Razionale

Sebbene la resezione epatica sia abitualmente controindicata se non può resecare completamente tutte le lesioni tumorali, Adam e al postularono che l'epatectomia che lasciasse qualche tessuto tumorale potesse essere giustificata se una seconda resezione epatica avrebbe poi resecato il tumore restante. Il rapporto rischio-beneficio nella epatectomia a due tempi deve prendere in

considerazione sia la potenziale crescita tumorale dopo la prima epatectomia sia il reale aumento di sopravvivenza. Adam e al trattarono i loro pazienti con una chemioterapia sistemica continuata dopo ogni epatectomia; questo perché i fattori di crescita responsabili dell’ipertrofia del residuo epatico, prodotti dopo la prima resezione, potevano anche stimolare la crescita del tumore lasciato in sede, fatto che avrebbe causato la non fattibilità del secondo step. Questo fenomeno è stato descritto sia dopo resezione epatica118-120 che dopo PVE121 e potrebbe amplificarsi in caso di chirurgie ripetute122. Poiché la rigenerazione è essenziale per la fattibilità della seconda parte della resezione, un intervallo di tre settimane è stato rispettato dopo ogni epatectomia per minimizzare l'inibizione dei farmaci antitumorali sulla rigenerazione epatica.

▪ Outcomes

Chi veniva sottoposto alla 2-stage hepatectomy aveva un tasso di sopravvivenza a 3 anni del 35% e una mediana di sopravvivenza di 31 mesi, a partire dalla seconda epatectomia. La mediana di sopravvivenza raggiunse i 44 mesi dal momento della diagnosi di metastasi, comparato con i 15-18 mesi di mediana di sopravvivenza osservata con il singolo utilizzo di efficaci regimi

chemioterapici123-125. ▪ Criticità

Adam riconosce come punto critico la selezione dei pazienti: la presenza di tumori extraepatici, anche se resecabili, sembra ridurre la probabilità di trarre beneficio dalla 2-stage hepatectomy. La

94 mortalità perioperatoria del 15% di questa tecnica era più alta rispetto all’1% osservato nei pazienti sottoposti a resezione primaria nel solito periodo. Queste morti erano soprattutto collegate alla difficoltà tecnica, sebbene ripetute resezioni epatiche di per sé possono non esserne la ragione, poiché il tasso di morte delle riepatectomie è simile a quello della prima resezione. La maggiore mortalità in questi pazienti potrebbe essere il risultato della loro diminuita tolleranza alle

complicanze perioperatorie come conseguenza della loro grave malattia oncologica o dell'effetto deleterio della prolungata chemioterapia sul fegato, combinata con gli effetti delle procedure adiuvanti per facilitare la resezione epatica stessa. I pazienti sottoposti alla 2-stage hepatectomy rappresentano solo una piccola parte dei pazienti con metastasi epatiche non resecabili, circa il 5% delle epatectomie primarie e il 15% delle resezioni epatiche secondarie, e aumenta il tasso di resezione dei pazienti fino al 54%.

▪ Conclusioni

L'emergenza di nuovi trattamenti chemioterapici e le efficienti tecniche di distruzione tumorale in situ (crioterapia, radiofrequenza) possono facilitare questa strategia a due steps. Il programma può essere iniziato nel momento della colectomia se presenti sincrone metastasi epatiche. Il tentativo di ripulire l’emifegato attraverso una resezione limitata durante la colectomia e riservare la resezione maggiore per il secondo momento è una nuova strategia, più corta rispetto alla convenzionale. Questo va in accordo col consenso generale di evitare le resezioni epatiche estese nel momento della colectomia. La 2-stage hepatectomy è una metodica chirurgica utilizzabile per i pazienti con metastasi non resecabili. Essa fa parte di un approccio multidisciplinare che può offrire una chance di remissione a lungo termine a quei pazienti altrimenti caratterizzati da pessima prognosi117.

Figura 18 Two-stage hepatectomy in un pz con multiple, bilobari mts epatiche da K colon. Il volume del lobo sinistro era del 24% del volume epatico totale. A-TC preoperatoria. B-Bonifica dell’emifegato sinistro durante la prima resezione con contemporanea legatura venosa portale. C-

95 Epatectomia destra eseguita 6 settimane dopo, dopo l’ipertrofia compensatoria del fegato sinistro (32% del volume epatico totale). Lorenzo Capussotti (Ed.) “Surgical Treatment of Colorectal Liver Metastases”

3.3 l’ALPPS

L'ALPPS è un nuovo approccio descritto nel 2012 da Schnitzbauer 126 et al: “associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy”, che ha rappresentato sia uno dei maggiori contributi nel campo della chirurgia epatica, sia un’immediata fonte di controversie.

Nella sua forma originale, l’ALPPS è una epatectomia destra estesa o trisezionectomia eseguita in 2 stages. Il primo stage include un’esplorazione chirurgica, PVL destra, e una resezione in situ (ISS) del parenchima epatico lungo il lato destro del legamento falciforme. Tutti i rami portali, arteriosi e biliari per il segmento 4 sono identificati lungo il margine destro del legamento rotondo, divisi, e chiusi con clips metalliche. Strutture arteriose e biliari e il drenaggio venoso del fegato di destra sono conservate. Il secondo stage include la rimozione estesa del lobo destro e la legatura

dell'arteria epatica destra, del dotto biliare destro, e della vena epatica. L’ALPPS è una tecnica in rapida evoluzione ed è andata incontro a varie modificazioni/personalizzazioni nel mondo.

La ALPPS è stata utilizzata per eseguire un’epatectomia destra dal gruppo argentino, modificando la procedura originale, sostituendo la linea di resezione: il legamento falciforme con la linea di

96 Machado e al 128,129usarono la laparoscopia durante il primo stage della procedura, evidenziando come la laparoscopia nella ALPPS potesse prevenire forti adesioni, permettendo un secondo stage più semplice.

L’ALPPS totalmente laparoscopica è stata eseguita in diversi istituti nei successivi tre anni128_{. Una}

forma modificata di ALPPS laparoscopica, denominata “laparoscopic microwave ablation and Portal Vein ligation for staged hepatectomy” (LAPS) è stata recentemente descritta. La LAPS è composta da due steps: nel primo step, è eseguita un’occlusione della vena porta destra

laparoscopica mediante l'ablazione con microonde sul piano di resezione futuro e nel FLR, il secondo step consiste nella trisezionectomia destra totalmente laparoscopia130,131.

La prima ALPPS robotica è stata descritta in Spagna132. Tutto ciò mostra come la ALPPS possa essere eseguita in sicurezza con metodi mini-invasivi. La maggior parte di questi studi sono solo case report con basso livello di evidenza, e grandi capacità laparoscopiche sono richieste per questo tipo di procedura. In conclusione, si può affermare che la ALPPS laparoscopica non può essere raccomandata al giorno d'oggi.

Nel 2013, Gauzolino e al 133_{descrissero tre forme modificate rispetto all’ALPPS originale:}

“l’ALPPS sinistra” che include una PVL sinistra e l’ISS del parenchima epatico lungo la scissura portale principale; “l’ALPPS di salvataggio” che utilizza l’ALPPS per i pazienti dopo che la PVE ha fallito nell'ipertrofia; e”l’ALPPS destra”, in cui il ramo postero laterale della vena portale destra è legato, e la linea di resezione si identifica con la scissura portale destra. Nei due anni successivi, molti case reports hanno verificato la fattibilità di queste tre forme modificate134. Comunque, l'efficacia e la sicurezza di esse non possono essere correttamente valutate a causa della mancanza di dati specifici.

Robles et 135al descrissero una nuova forma modificata di ALPPS chiamata a ALTPS (associating liver tourniquet and portal ligation for staged hepatectomy). Invece della ISS del parenchima epatico, un tourniquet era posizionato sul legamento ombelicale se una trisezionectomia destra era programmata, e un tourniquet era posizionato sulla linea di Cantile se un’epatectomia destra era condotta durante la prima chirurgia. Il vantaggio di questo approccio sono una riduzione dei tempi operatori nel primo step e la comodità con la quale il parenchima ischemico è resecato durante il secondo stage. Inoltre, il primo stage porta una minor perdita ematica e il segmento 4 non è separato dalla biforcazione ilare, evitando così la necrosi ischemica del segmento 4. I pazienti erano dimessi rapidamente dopo il primo stage della ALTPS e nessuna morte fu riferita.

97 Un approccio anteriore136, una resezione parenchimale senza una precedente mobilizzazione del lobo destro o la visualizzazione della vena cava, è usualmente utilizzata in caso di grandi epatomi nell’emifegato destro.

Lì e al 137 svilupparono una tecnica “nontouch” per trattare l'infiltrazione tumorale della vena porta di destra o della biforcazione biliare come parte della ALPPS. Questo approccio fu denominato “ALPPS ibrida” (parenchymal transection in the first stage and portal vein embolization 1 day later). Consiste di tre step: esplorazione chirurgica e resezione in situ del fegato con un approccio anteriore, PVE destra, e una completa two-stage hepatectomy. Questo metodo potrebbe migliorare l'efficienza oncologica grazie alla tecnica “nontouch”. Lo svantaggio, invece, è che il secondo stage richiede tempo e trasfusioni abbondanti, dovute alla complessità della chirurgia stessa. Ulteriori studi sono necessari per valutare la reale efficacia di questa chirurgia138_.

Nel 2015 Petrowsky e al 139descrissero una nuova variante della ALPPS che chiamarono “ALPPS parziale” (p-ALPPS). Nel primo stage, l'obiettivo iniziale era resecare almeno il 50% del

parenchima epatico solamente lungo la linea di resezione. Provarono a preservare la vena sovraepatica media durante lo stage 1, quindi la localizzazione delle vene sovraepatiche o del tumore determinava il diverso grado di resezione parziale, che andava dal 50 all’80%. I dati indicavano che la p-ALPPS era associata non solo ad una mortalità nulla ma anche ad un più

favorevole profilo di complicanze postoperatorie, specialmente dopo lo stage 1139. Successivamente dei criteri oggettivi per categorizzare la resezione furono selezionati: la resezione è definita

“parziale” se la dissezione arrivava alla vena sovraepatica media, divisione “totale” è, invece, la dissezione fino alla vena cava.

In conclusione, molte forme modificate di ALPPS hanno permesso di ridurre la morbilità e la mortalità della procedura originale, ma non possono essere raccomandate, oggigiorno, a causa di dati non sufficienti a provare la sua oggettiva validità.

VANTAGGI E SVANTAGGI DELLA ALPPS

-Rapida ipertrofia

Il più grande vantaggio della ALPPS è l’induzione dell’ipertrofia/crescita del FLR in un breve periodo di tempo. La ALPPS permette la resezione chirurgica di lesioni epatiche che inizialmente erano considerate non resecabili. Determinando un aumento del FLR nel 47-93% entro 7-14 giorni, ed è un risultato impressionante poiché la TSH richiede una mediana di 99 giorni per indurre sufficiente ipertrofia prima della seconda chirurgia140_{. Il motivo di questa rapida ipertrofia è spesso}

98 fonte di discussione: sebbene i fattori chiave alla base della rigenerazione epatica rimangano non chiari, i triggers fisiologici della rigenerazione includono due maggiori concause141: dopo

epatectomia parziale, un segnale di stress è generato a causa dell'aumento della richiesta di energia per unità di volume; i fattori emodinamici. Inoltre, citochine e fattori di crescita sono componenti essenziali direttamente coinvolti nella rigenerazione. Schlegel e al 142dimostrarono come il rilascio sistemico di fattori proliferativi circolanti associati alla resezione parenchimale fosse cruciale per una ricrescita rapida ed efficiente. L'ipotesi che ne deriva è che durante il primo stage della ALPPS, la lSS del parenchima epatico conduca ad una maggiore richiesta di energia e la PVL alteri

l’emodinamica. Se la ALPPS determina una più grande rigenerazione epatica, questo potrebbe essere spiegato dal fatto che induca ipertrofia su una maggiore estensione e ad un ritmo più veloce della PVL o della PVE. Lo shear stress sulle cellule endoteliali è un potente impulso per la

rigenerazione, per la regolazione del volume, della crescita, e della atrofia del fegato143_{. La TSH}

include solamente una resezione locale durante il primo stage, determinando un minore shear stress rispetto alla ISS del parenchima epatico nella ALPPS. Questo potrebbe essere la potenziale causa di una minore rigenerazione epatica dopo TSH.

-Fattibilità e resecabilità R0

La ALPPS è un metodo particolarmente indicato per trattare tumori epatici primariamente non resecabili. Una meta-analisi di Schadde e al 144ha riportato una fattibilità della ALPPS del 97%. Questo è un indubbio vantaggio per l’ALPPS, poiché la TSH ha una fattibilità solamente del 77%145. La ALPPS è caratterizzata da un breve intervallo tra i due stages chirurgici, così la progressione della malattia risulta piuttosto rara. Inoltre, l'ipertrofia del FLR è sufficiente a permettere il secondo step nella maggior parte dei casi. Questi due fattori contribuiscono all'alta fattibilità di questa tecnica. La resezione R0 è l'ultimo obiettivo della ALPPS per trattare tumori aggressivi del fegato, e tutte le review riportano che una resezione R0 è raggiunta con una frequenza variabile dall’ 83% al 100%.

-Alta morbidità e mortalità

Quando Schnitzbauer et al 126inizialmente descrissero la ALPPS, la sua morbidità del 68% e la mortalità intraospedaliera del 12% erano le criticità maggiormente enfatizzate dai chirurghi che criticavano questo approccio. La ALPPS non è stata però abbandonata e i suoi svantaggi hanno condotto ad un miglioramento della tecnica. Hernandez-Alejandro e al minimizzarono la dissezione del legamento epatoduodenale per preservare l’afferenza arteriosa al segmento 4 e il dotto biliare, valutarono inoltre la biologia del tumore relativamente alla risposta alla chemioterapia preoperatoria

99 nel reclutamento dei pazienti. Queste modifiche ridussero molto la mortalità e la morbidità della ALPPS. La maggior esperienza con questa tecnica ha apparentemente condotto ad una migliore selezione dei pazienti e stabilito una procedura standard.

-Recidiva tumorale precoce

La ALPPS può promuovere la crescita tumorale. Un recente studio di Oldhafer e al 146ha trovato che 6 pazienti su 7 avevano una recidiva tumorale con una mediana di 8 mesi post ALPPS, trovarono inoltre che essa aveva il solito potenziale di progressione tumorale della PVE. Shindoh 147_{e al riportarono che pazienti con CRLM appropriatamente selezionati sulla base dell’attività} oncologica del tumore (no progressione significativa) per sottoporsi ad una resezione curativa dopo PVE, avevano una sopravvivenza libera da malattia e globale equivalenti a coloro che non erano stati sottoposti a PVE. La somiglianza nei tassi di sopravvivenza potrebbe essere dovuta alla

resezione curativa, che preclude la stimolazione effettiva delle micrometastasi tumorali. Sebbene ci sia una considerevole evidenza che la PVE sia associata a maggior recidiva di malattia, una

conclusione definitiva non è ancora stata raggiunta. Il meccanismo col quale la ALPPS stimola la crescita tumorale non è ancora chiaro, differenti tumore hanno caratteristiche diverse necessitando di studi specifici.

-Insufficienza epatica post epatectomia

Sebbene la ALPPS abbia ricevuto reazioni favorevoli dai chirurghi di tutto il mondo, la sua

sicurezza è ancora oggi dibattuta. De Santibanes e al 148sottolinearono il fatto che il 77% delle morti dopo ALPPS era dovuto ad insufficienza epatica post epatectomia. Questo dato dimostra che la rapida ipertrofia può non determinare quell’aumento di funzione epatica sufficiente per evitare la PHLF. Tanaka e al usarono il 99mTc-GSA SPECT/CT per calcolare il volume funzionale epatico, ed essi trovarono che i pazienti sottoposti all’ALPPS tendevano ad avere un più piccolo volume funzionale del FLR una settimana dopo la prima procedura (52,1%) rispetto ai pazienti sottoposti a TSH alla terza settimane dopo la prima procedura (59,2%). Questi studi suggeriscono come un tempo adeguato, tra i due stages, per la ripresa della funzionalità del fegato sia cruciale per il FLR, nonostante un aumento sufficiente nel suo volume. Quindi, un timing ottimale per il secondo stage dell’ALPPS deve essere determinato.

100 -Complicanze maggiori

Le complicanze maggiori sono un altro fattore che usualmente causa morte dopo la ALPPS. Le due maggiori complicanze sono la sepsi e la perdita biliare. Per ridurre l'incidenza della necrosi del segmento 4, alcuni chirurghi si sono chiesti se la vena sovraepatica mediana dovesse essere legata. ll “first International consensus Meeting on ALPPS” ha raccomandato di preservare questa vena durante la divisione del fegato149. Inoltre, alcune delle nuove forme di ALPPS, come la ALTPS e la ALPPS parziale, sono simili in questo, preservando il segmento 4. Una perdita biliare è riportata fino al 20% dei pazienti, e questo è anche associato con sepsi causata dalla necrosi

parenchimale150,151. L'incidenza di perdita biliare probabilmente diminuirà come conseguenza di una ALPPS modificata e sempre più raffinata.

-FLR libero da tumore

L'approccio convenzionale è di utilizzare la PVE per indurre un’adeguata ipertrofia epatica controlaterale per convertire la maggior parte dei pazienti ad essere candidabile all’epatectomia. PVE aumenta il FLR tra il 7% e il 27% del volume epatico totale o tra il 20% e il 46% in più rispetto al pre-PVE FLR volume in 2-8 settimane152_{. La ALPPS supera questo approccio grazie ai}

suoi vantaggi come la rapida ipertrofia e il breve intervallo tra le due chirurgie. Madoff e al

153_{usarono microsfere emboliche in una PVE percutanea ipsilaterale estesa al segmento 4 per}

raggiungere un tasso di ipertrofia del 69%. Sebbene la PVE includa un lungo tempo di attesa, essa richiede anche una sola chirurgia ed un trauma minore, rendendola superiore alla ALPPS. Madoff e al compresero anche il valore del tempo di attesa, da una prospettiva oncologica, poiché qualsiasi infezione esistente poteva essere ripulita, la performance status dei pazienti prima dell’epatectomia maggiore poteva essere migliorata, e il paziente essere rivalutato per la progressione di malattia. La ALPPS può essere considerata una procedura di salvataggio.

-Tumore che interessa il FLR

I tumori che interessano il FLR sono generalmente considerati essere non resecabili se il paziente necessita di terapia locoregionale, chemioterapia, oppure di cure di supporto154. Nei pazienti con tumore che interessa il FLR, la prima chirurgia va a rimuovere il tumore, senza guardare se TSH o ALPPS è utilizzata. Le differenze tra questi due approcci sono: la TSH include una PVL

intraoperatoria o una PVE postoperatoria/intraoperatoria; l’ALPPS include una PVL intraoperatoria