PARENCHYMAL SPARING HEPATECTOMY

4.1 PRINCIPI GENERALI: l’anatomia intraepatica per assicurare il corretto in-flow ed out-flow

L'approccio segmentale dell’anatomia epatica di Couinaud descrive un fegato suddiviso in otto segmenti con inflow e outflow indipendenti. L’inflow è garantito dall'arteria epatica e dalla vena porta mentre l’outflow dalle vene sovraepatiche. Sono possibili alcune varianti.

Nell'ambito di una chirurgia resettiva epatica risulta fondamentale conoscere le varianti venose così come il pattern di drenaggio venoso all'interno della vena cava. Questo è particolarmente importante quando resezioni in blocco delle

vene epatiche e parte o interi segmenti epatici adiacenti devono essere rimossi a causa di tumori che interessano le vene epatiche (HV) alla confluenza epato cavale (CC). Più frequentemente, la HV destra (RHV) drena i segmenti 5, 6, 7 e 8; la HV mediana (MHV) drena i segmenti 4, 5 e 8; e la HV sinistra

(LHV) drena i segmenti 2, 3 e 4. Il sesto segmento può però avere un drenaggio indipendente direttamente

nella vena cava inferiore(IVC). Sebbene questa HV accessoria sia presente nell'86-100% dei

pazienti, solamente in meno di un quarto di essi risulta con calibro maggiore di 0.5 cm. Questa vena è conosciuta come inferior right HV (IRHV). Un'altra importante variazione anatomica è la

presenza delle vene comunicanti (CVs) che connettono le HV adiacenti. E’ stato dimostrato essere presenti fino all’80% dei pazienti con CLM alla confluenza epatocavale. Il ritrovamento della IRHV o CVs in HV adiacenti nei casi in cui c'è compromissione della confluenza epato cavale, può

rendere sicura un’epatectomia conservativa piuttosto che una resezione maggiore o ricostruzioni vascolari complesse. Per garantire la sicurezza della procedura, una HV può essere resecata solo dopo aver testato, in sede intraoperatoria, il reale funzionamento di queste varianti. Per assicurarsi di questo Torzilli propone di occludere la HV del segmento da conservare e vedere attraverso

Figure 1 Segmentazione epatica e variazioni anatomiche dell’outflow epatico. Communicating hepatic veins; IRHV: Inferior right hepatic vein.

105 l’ECO-doppler se i rami portali mantengono il flusso sanguigno verso il fegato (piuttosto che in senso epatofugo)160.

Uno step di assoluta importanza per sostenere questo tipo di chirurgia è la selezione dei pazienti, i quali devono rispettare dei criteri di eleggibilità, declinati in 3 punti:

1. Prospettiva di rischio: è fondamentale valutare la possibilità del paziente di sostenere una chirurgia addominale maggiore sotto anestesia generale, la valutazione dello stato

parenchimale epatico e della sua funzionalità. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti obesi o sottoposti a lunghi regimi chemioterapici, modificando il volume del residuo epatico postchirurgico (Future Liver Remnant, FLR) in base alla sua qualità. In un fegato con funzione conservata, un FLR del 25% del volume epatico totale è considerato sufficiente per mantenere le funzioni di base dopo la resezione. In un fegato con

disfunzione, un FLR di almeno 40% del volume totale è fortemente raccomandato.

2. Eseguibilità tecnica: l'imaging addominale è cruciale per stabilire la resecabilità e pianificare la procedura chirurgica ottimale. Sebbene la resezione R0 di ogni metastasi epatica di

origine colorettale (Colorectal Liver Metastasis, CLM) sia l'opzione terapeutica preferibile, va detto che quando candidano i pazienti per la parenchymal-sparing hepatectomy (PSH), può essere considerata la combinazione tra la resezione della maggior parte delle lesioni e l'ablazione a radiofrequenza di quelle poste in zone sfavorevole, in alcuni pazienti per offrire loro la migliore sopravvivenza possibile.

3. Prospettiva oncologica: la valutazione di malattia extraepatica e la sua resecabilità così come la risposta ad una terapia sistemica preoperatoria nei pazienti con fattori prognostici non ottimali è particolarmente considerata, poiché sono loro quelli che maggiormente beneficeranno di questo approccio.

In conclusione, associare un rischio accettabile del paziente con una proposta tecnica sicura e una indicazione oncologica razionale deve essere l'obiettivo del chirurgo epatico nella selezione dei pazienti per PSH160.

106 4.2 PARENCHYMAL-SPARING HEPATECTOMY

La resezione è il trattamento gold standard per le metastasi epatiche colorettali (CLM).

Storicamente, le epatectomie maggiori rappresentavano il trattamento di scelta in questi pazienti. Questo paradigma è cambiato con la diffusione delle resezioni epatiche parenchymal sparing. Questo approccio risparmia parenchima epatico sano e funzionante rispettando i principi di chirurgia oncologica161. Inizialmente la PSH era proposta solo in quei pazienti con CLM singola e sottoglissoniana, e successivamente estesa anche a coloro con CLM profonde e multiple, grazie allo sviluppo e alla diffusione dell'utilizzo dell'ecografia epatica intraoperatoria.

Principi chirurgici della PSH

Uno studio recente del Memorial sloan-kettering Center162 _{ha riportato una diminuzione}

significativa della mediana del numero dei segmenti epatici resecati negli anni da 4 a 2, con una simultanea diminuzione del tasso di mortalità da 5.2 a 1.6%. Questi risultati sono interessanti poiché non confermati nel sottogruppo dei pazienti trattati con resezioni epatiche maggiori.

Figure 2 Complicanze perioperatorie e mortalità stratificata in base al numero di segmenti resecati. Ann Surg. 2002 Oct;236(4):397-406; discussion 406-7. “Improvement in perioperative outcome after hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade.” Jarnagin et al.

Molti autori riportano anche come la PSH sia associata a diminuzione significativa della morbidità postoperatoria: Jarnagin e al 163_{mostrarono come il tasso di complicanze legate al fegato fossero}

107 postoperatoria è ben preservata nella PSH, con un livello di bilirubina sierica significativamente minore e un tempo di protrombina significativamente maggiore rispetto a quei pazienti che avevano ricevuto una resezione maggiore164. Questi risultati sono ancor più interessanti considerando gli effetti deleteri della chemioterapia neoadiuvante sul parenchima epatico. E’ importante ribadire come l'insufficienza epatica sia di fatto la principale causa di mortalità post operatoria: è fondamentale cercare di prevenire questa complicanza poiché non abbiamo efficaci terapie per trattarla. Meno segmenti si resecano, minore è la perdita ematica e la conseguente necessità di trasfusioni. Tutti questi dati sono importanti fattori nella determinazione dei risultati a lungo termine162.

Principi oncologici della PSH

In caso di metastasi epatiche colon rettali, la diffusione attraverso i rami portali di micrometastasi non è comune. Torzilli 165_dimostra

come la profondità dei margini chirurgici negativi non influenza il rischio di recidiva locale o la sopravvivenza: il tasso di recidiva in pazienti trattati con margini R0 non aveva differenza significativa rispetto a quelli trattati con R1 vascolare, cioè dopo un

detachment vascolare, in cui ovviamente il tumore viene esposto. Viene così legittimata la possibilità di fare un detachment

vascolare, aumentando non solo il numero di resezioni possibili

ma anche la loro sicurezza.

Lasciare la massima possibile quantità di parenchima rappresenta un grande vantaggio poiché aumenta la possibilità di ripetere

un’epatectomia in caso di recidiva epatica. Un numero tra il 60% e il 70% dei pazienti sottoposti a resezione epatica per CLM svilupperà recidiva di malattia166. E’ stato dimostrato che i pazienti sottoposti ad una seconda o terza resezione di fegato per recidive metastatiche hanno una sopravvivenza maggiore. Studi riportano una migliore sopravvivenza globale per i pazienti trattati con PSH piuttosto che con le

Figure 3 Curva di OS post resezione epatica in relazione allo stato dei margini chirurgici. “Is Tumor Detachment from Vascular Structures Equivalent to R0 Resection in Surgery for Colorectal Liver Metastases? An Observational Cohort.” Torzilli et al.

Figure 4 Sopravvivenza a lungo termine in pz con recidiva epatica esclusiva dopo PSH e non-PSH. A, OS (sopravvivenza globale, linea) and RFS (sopravvivenza libera da recidiva, linea tratteggiata) dalla epatectomia iniziale. B, OS dopo la diagnosi di recidiva epatica. “Parenchymal-sparing Hepatectomy in Colorectal Liver Metastasis Improves Salvageability and Survival.” Y. Mise et al.

108 resezioni maggiori, dovuto proprio alla maggiore possibilità di sottoporsi ad una epatectomia di salvataggio in caso di recidiva. Mise et al 167hanno recentemente comparato i risultati a lungo termine di pazienti con una singola CLM<3 cm trattati con o senza PSH. In questa coorte di pazienti con caratteristiche tumorali uniformi, gli Autori hanno confermato questa ipotesi (sopravvivenza globale a lungo termine: 72.4% vs 42%, P = 0.047) e un più alto tasso di riresezione (68% vs 24%, P<0.01) nel gruppo PSH.

La guida ecografica nella PSH

L'ecografia intraoperatoria (IOUS) ha un ruolo chiave nella moderna chirurgia epatica, non solo per studiare con maggiore precisione la malattia, ma soprattutto come guida nella resezione168. L'esteso uso della IOUS permette di massimizzare il risparmio di parenchima sano. Essa rende possibile identificare precisamente il luogo e il numero delle lesioni, mostrando le relazioni tra esse e le principali strutture vascolari che possono essere seguite real time.

La PSH è più una filosofia che una tecnica chirurgica che comprende un ampio range di resezioni epatiche, spaziando da piccole resezioni non anatomiche a cuneo, a complesse resezioni atipiche, a segmentectomia o subsegmentectomia. Il tipo di resezione che viene scelta si basa soprattutto sulla necessità di sacrificare vasi e/o peduncoli glissoniani. Appare ovvio quindi che una meticolosa esplorazione ecografica del fegato sia un prerequisito fondamentale per la moderna chirurgia epatica.

E’ molto importante essere metodici nell'utilizzo della IOUS al fine di esaminare il parenchima in maniera completa e accurata. Sono raccomandate 2 esplorazioni standardizzate: la prima al fine di valutare l'anatomia epatica; la seconda per la stadiazione intraoperatoria: in questo step le relazioni tra tumore e vascolarizzazione sono attentamente valutate. La IOUS rende possibile misurare la distanza tra i noduli metastatici e i vasi e, in

caso di adesione al vaso, di definire l'estensione della superficie di contatto longitudinalmente e circonferenzialmente. I vasi in contatto col tumore devono essere ben esplorati per segni di infiltrazione come la presenza di trombi neoplastici o crescita endoluminale del tumore.

Tratte queste informazioni, il chirurgo deciderà quale vaso risparmiare e quale no, pianificando così l'estensione della resezione. Se viene sospettata un’infiltrazione vascolare, il vaso deve essere legato e sezionato per raggiungere una resezione R0. La lesione può essere dissecata dal vaso, anche se si ottiene un margine chirurgico molto sottile. In caso ci sia la presenza di vene accessorie (IRHV,

109 CV) può non essere necessario rimuovere tutto il parenchima epatico drenato dalla vena

interessata70. Questo spiega come la conoscenza dell’inflow e dell’outflow epatico, grazie anche all’eco intraoperatorio, sia fondamentale per determinare la fattibilità chirurgica. Una terza esplorazione è necessaria: questa è la vera guida ecografica per qualsiasi resezione. Questa

esplorazione si concentra sulla lesione da rimuovere e sui suoi rapporti con lo scheletro epatico. È possibile disegnare sul fegato con l’elettrobisturi la mappa dell'area ottenuta grazie alla IOUS ovvero la linea di resezione. Durante la resezione del parenchima, la IOUS permette di monitorare la correttezza del piano di resezione al fine di mantenere un margine chirurgico adeguato e di evitare di lesionare le strutture vascolari maggiori. Infine, la IOUS può essere usata per valutare il corretto drenaggio del residuo epatico. L’inflow e l’outflow sono valutati nella ricerca di aree ischemiche o congeste. Alla fine della resezione è possibile sondare anche la superficie di taglio nella ricerca di lesioni rimaste. Sebbene la resezione di metastasi piccole e superficiali spesso non richieda la dissezione o la legatura del peduncolo, l'importanza della IOUS non deve essere sottovalutata. Infatti, essa ci permette di valutare la distanza dei vasi e se devono essere legati, ci permette di scegliere la distanza appropriata tra la linea di resezione e la proiezione della metastasi. Resezioni atipiche bilobari multiple, magari associate con segmentectomia o subsegmentectomia, sono spesso impraticabili senza una pianificazione IOUS mediata e la sua costante guida. Se la IOUS non mostra segni di infiltrazione o un contatto limitato con un vaso, le lesioni possono essere dissecate permettendo così il risparmio del vaso stesso. La guida ecografica rende possibile

raggiungere l'appropriata vena con un corretto angolo. In caso di infiltrazione focale, le vene sovraepatiche possono essere parzialmente resecate in blocco col tumore e ricostruite con una sutura diretta o con un patch.

Figura 5, Detachment vascolare A- il vaso è interamente preservato se la lesione è in contatto ma non interessa la vena epatica. B- una CLM localizzata nel segmento 8d è in contatto e comprime la RHV alla CC. (IOUS) C- PSH che consiste nella resezione parziale del segmento 7 e 8d con detachment del tumore dalla RHV, che è esposta sulla superficie di resezione. Hepatic vein management in a parenchyma-sparing policy for resecting colorectal liver metastases at the caval confluence, Guido Torzilli et al

110 Figura 6 resezione parziale di vena epatica e ricostruzione mediante sutura diretta. A- vena epatica parzialmente invasa dal tumore (meno di un terzo di circonferenza) che è stata preservata grazie alla resezione tangenziale alla parete e alla ricostruzione mediante sutura diretta B- CLM localizzata nel segmento 8d che interessa la MHV alla CC (IOUS). C- MHV è stata ricostruita con sutura diretta. MHV è esposta parzialmente sulla superficie. Hepatic vein management in a parenchyma-sparing policy for resecting colorectal liver metastases at the caval confluence, Guido Torzilli et al

Figura 7 resezione parziale di vena epatica e ricostruzione mediante patch. A- vena epatica preservata grazie alla resezione parziale di parete del tratto interessato dal tumore (tra 1/3 e 2/3 di circonferenza) e ricostruzione mediante un patch al fine di evitare la stenosi venosa. B- lesione in posizione complessa che interessa parte della porzione

paracavale del segmento 1 e del segmento 7 che giace tra la RHV alla CC e il peduncolo glissoniano posteriore (P6-7) C- P6-7, P7 e RHV, che è stata ricostruita con pericardio bovino (*) a causa dell’invasione tumorale ed è esposta sulla superficie di taglio. Hepatic vein management in a parenchyma-sparing policy for resecting colorectal liver metastases at the caval confluence, Guido Torzilli et al

111 Casi con multiple lesioni, con interessamento di varie vene epatiche e peduncoli glissoniani,

possono spesso essere trattati con una resezione limitata, infattibile senza la guida IOUS. Per quanto riguarda la CLM, una segmentectomia anatomica è eseguita quando un intero peduncolo

glissoniano deve essere sacrificato per non lasciare aree ischemiche. Il sacrificio di una vena epatica può richiedere la resezione di tutto il segmento da essa drenato. La difficoltà della segmentectomia risiede nella mancanza dei landmarks sulla superficie epatica che guidino la resezione. Negli anni molti metodi sono stati proposti: Makuuchi et al 169utilizzavano una iniezione portale di indigo carmine che colorava l'area divenendo così visibile sulla superficie dell'organo.

Figure 8 “Prof. Torzilli - Navigating into the Liver “- March 4, 2016. Youtube

Torzilli et al 170proposero la compressione del ramo portale, ovvero dopo aver identificato tramite IOUS il ramo portale afferente al segmento da sacrificare, il ramo viene compresso tra la sonda ed

un dito inducendo una transitoria ischemia del parenchima a valle che determina un cambiamento di colore sulla superficie dell’organo. L'area può essere così demarcata con l'elettrobisturi.

Un'altra tecnica proposta da Machado et al171 _{richiede una} piccola incisione epatica per isolare i rami di secondo o terzo ordine dei peduncoli. Dopo averli legati, la resezione seguiva la linea ischemica che si formava sulla superficie del fegato.

Un tumore infiltrante una vena sovraepatica vicino alla confluenza epatocavale ha per anni necessitato di un’epatectomia maggiore. Questo non è più accettabile in molti casi: infatti ci sono molte alternative che permettano l’outflow ematico dal territorio della vena epatica chiusa. Innanzitutto, la presenza di una vena epatica accessoria, evidenziata nel work up preoperatorio e confermato con IOUS, può essere una valida soluzione.

Figure 9 “Prof. Torzilli - Navigating into the Liver” - March 4, 2016. Youtube

112 Il caso tipico, descritto per la prima volta

da Makuuchi e al 172 nel 1987, è la bisegmentectomia 7-8 con legatura della RHV, grazie alla presenza della IRHV che provvede al drenaggio ematico del sesto segmento.

Le vene comunicanti

descritte da Torzilli et al 173, possono essere identificate

intraoperatoriamente grazie al color Doppler o addirittura al Power Doppler. Durante l'operazione, il color Doppler è usato per

controllare la presenza delle CV tra la vena sovraepatica che deve

essere resecata e la vena sovraepatica adiacente. Se non si notano, si prova a clampare la vena sovraepatica che dovrà essere resecata, questa manovra permette la perfusione delle vene comunicanti che solitamente risultano collassate in stato fisiologico.

Un altro metodo descritto da Sano et al 174si basa su un’osservazione funzionale. Dopo aver clampato la vena sovraepatica da legare, il flusso nel ramo portale dell'area drenata dalla vena momentaneamente chiusa è valutato con l’eco Doppler. Se è presente un corretto outflow verso le vene sovraepatiche adiacenti, il flusso portale rimane epatopeto, al contrario se l’area è congesta, il sangue venoso viene rigurgitato verso la vena porta con l'inversione della direzione del flusso, ora in senso epatofugo. È un saggio atteggiamento quello di controllare la direzione del flusso portale

anche nella presenza di vene accessorie o comunicanti ben visibili.

Figure 10 “The inferior right hepatic vein ultrasonic demonstration.” Makuuchi et al. 1983

Figure 11 “Intraoperative ultrasonographic detection of

communicating veins between adjacent hepatic veins during hepatectomy for tumours at the hepatocaval confluence.” G. Torzilli et al.

Figure 12 Color flow mapping di un eco Doppler intraoperatorio dopo una emiepatectomia estesa. Il flusso portale nella area veno-occlusa era epatofugo. A: arteria, PV: vena porta, le frecce indicano la direzione del flusso.

113 ➢ Nuovi interventi proposti dal prof. Torzilli

Il prof. Guido Torzilli è a capo del gruppo di chirurgia epatobiliare dell’Humanitas Research Hospital di Milano, nonché professore di chirurgia generale all’università di Milano. E’ stato designato come Fellow of the Japanese Foundation for Promotion of Cancer Research, Phd all’università di Tokyo, è membro della European Surgical Association, ed è Fellow of the American College of Surgeons.

La sua carriera accademica è iniziata a Tokyo dove ha ricoperto il ruolo di Assistant professor of Surgery nel dipartimento di chirurgia epatobiliopancreatica diretto a quel tempo dal suo mentore: Prof Masatoshi Makuuchi.

Il prof. Torzilli è da anni impegnato sul fronte della ricerca clinica sul tumore del fegato. Ha messo a punto nuove tecniche di chirurgia ecoguidata per interventi sempre più conservativi, basati

sull’utilizzo dell’ecografia intraoperatoria per intervenire sul fegato affrontando casi fino ad ora non operabili e rendendo meglio tollerati interventi altrimenti troppo demolitivi e perciò rischiosi. Tra i suoi interventi:

• Systematic Extended Right Posterior Sectionectomy175 _{(SERPS, 2008)}

SERPS è una tecnica chirurgica che permette il risparmio sistematico di parte del settore anteriore destro in presenza di:

A) invasione vascolare della RHV alla confluenza epatocavale, con tumore (T) nel segmento 6 e/o 7

B) invasione vascolare della RHV alla confluenza epatocavale, senza tumore nel segmento 6, ma senza vene accessorie e con flusso portale epatofugo in P6 una volta clampata la RHV se non è già occlusa.

C) invasione vascolare di P6-P7 o in presenza di qualsiasi dilatazione biliare dei dotti che drenano i segmenti 6 e 7, con tumore in contatto con P5-8 ma senza segni di infiltrazione. In ogni caso deve essere evidente alla IOUS un flusso epatopeto in P5-8 se RHV viene clampata.

114 Figure 13 “Intraoperative Evaluation of Resectability.” Guido Torzilli et al.

E. de Santibañes et al. (eds.), Extreme Hepatic Surgery and Other Strategies

Nei primi due casi, l'estensione al settore anteriore destro è su misura per garantire la rimozione completa del tumore, e una linea di resezione è disegnata sul lato sinistro della RHV, che viene resecata. Si valuta la direzione del flusso nel ramo portale anteriore destro alla IOUS una volta che la RHV è campata, se non occlusa. Il peduncolo anteriore destro non è necessariamente esposto sulla superficie di taglio del fegato. Nel terzo caso, l'estensione della resezione all'interno del settore anteriore destro è su misura per preservare la maggior parte del parenchima del segmento 8, il tratto della RHV alla confluenza epatocavale, e la parte sinistra del segmento 5 senza divisione del peduncolo anteriore destro, che è esposto sulla superficie di taglio.

Es.

Scenario Non-PSH PSH

Figure 14 Alvarez FA et al. Parenchymal-sparing liver surgery

Figure 15 “Intraoperative Evaluation of Resectability.” Guido Torzilli et al. E. de Santibañes et al. (eds.), Extreme Hepatic Surgery and Other Strategies

115 • Mini-mesohepatectomy176 _{(MMH, 2010)}

Questa procedura rappresenta un'alternativa alla mesoepatectomia tradizionale in pazienti con tumore che invade la MHV alla confluenza epatocavale.

E’ raccomandato mobilizzare il fegato per ottenere l’accerchiamento della vena epatica alla confluenza epatocavale. Per pianificare una MMH, almeno uno di questi tre segni deve essere visibile alla IOUS:

1- Presenza delle CV tra la MHV e la RHV e/o LHV e/o IVC senza, e se negativo con,