Uno degli endpoint primari di questo studio è quello di individuare, a fronte di una diagnosi TC di EP di partenza, un’associazione tra la positività o la negatività del risultato scintigrafico e l’intervallo tra l’esecuzione di entrambe le metodiche, la presenza o l’assenza di sintomi, la localizzazione TC più prossimale dell’embolo e con altre caratteristiche prese in esame nella popolazione studiata.
76 Come mostrato in Tabella 13, non c’è alcuna associazione significativa tra il risultato della SPP, positivo o negativo, e l’intervallo di esecuzione tra le due metodiche, 24 o 48 ore.
24 H 48 H Tot. Chi value: 1,13 p= 0,28 SPP Negativa 9 12 21 SPP Positiva 13 9 22 Tot. 22 21 43
Tabella 13 – Distribuzione delle SPP positive e negative per intervallo di esecuzione dalla TC
I pazienti sono stati divisi in base alla presenza o assenza di sintomi e in base al risultato della SPP. Come mostrato in Tabella 14, i pazienti asintomatici hanno una probabilità più elevata di avere uno scan perfusionale negativo rispetto ai pazienti sintomatici.
Asintomatico Sintomatico Tot.
Chi value: 4,25 p < 0,05 SPP Negativa 16 5 21 SPP Positiva 10 12 22 Tot. 26 17 43
Tabella 14 – Distribuzione per sintomaticità dei pazienti della popolazione
Quando i pazienti sono stati suddivisi in base alla presenza di difetti di riempimento di tipo segmentario, lobare o principale, la probabilità di avere una scintigrafia negativa è risultata maggiore nei pazienti con difetto segmentario (Chi value: 7,25; p= 0,02)
Segmentario Lobare Principale Tot.
Chi value: 7,25 p= 0,02 SPP Negativa 14 5 2 21 SPP Positiva 12 1 9 22 Tot. 26 6 11 43
Tabella 15 – Distribuzione dei pazienti con SPP negative/positive per positività TC più prossimale
Tuttavia, poiché in questa tabella una cella contiene valori attesi inferiori a 5, i pazienti sono stati raggruppati in pazienti con difetto segmentario/lobare o difetto principale. La Tabella 16 mostra che la probabilità di avere una SPP positiva è significativamente maggiore nei pazienti con difetto esteso ad un ramo principale.
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Segmentario/Lobare Principale Tot.
Chi value: 5,55 p= 0,01 SPP Negativa 19 2 21 SPP Positiva 13 9 22 Tot. 32 11 43
Tabella 16 – Distribuzione dei pazienti con SPP negative/positive per positività TC segmentale/lobare o principale
Quando i pazienti sono stati suddivisi in base alla presenza di almeno un embolo a carattere occludente nel loro albero polmonare o alla presenza di tutti emboli a carattere non occludente, la probabilità di avere una SPP positiva è risultata significativamente maggiore nei pazienti con almeno un embolo a carattere occludente (Chi quadro: 5,53; p= 0,01).
Almeno un embolo occludente
Tutti gli emboli non occludenti Tot. Chi value: 5,53 p= 0,01 SPP Negativa 10 11 21 SPP Positiva 18 4 22 Tot. 28 15 43
Tabella 17 – Distribuzione per presenza o meno di almeno un embolo a carattere occludente
Un altro endpoint primario dello studio è quello di comparare le immagini TC e scintigrafiche perfusionali attraverso un’analisi mirata segmento polmonare per segmento polmonare attraverso una legenda da noi costituita. Questo permette di stabilire la corrispondenza tra le due metodiche in ognuno dei segmenti. In totale sono stati analizzati 700 segmenti polmonari. Seguendo la legenda, 407 segmenti (58% del totale) mostrano concordanza: tra questi abbiamo messo in evidenza il sottogruppo C2 (embolo non occludente alla TC/ipoperfusione alla SPP), presente in 100 segmenti (14% del totale). 253 segmenti mostrano una parziale concordanza: tra questi abbiamo messo in evidenza il sottogruppo dei PC21 (embolo non occludente alla TC/normoperfusione alla SPP) che conta 104 segmenti (14% del totale), il sottogruppo PC32 (embolo occludente alla TC/ipoperfusione alla SPP) che conta 22 segmenti (3% del totale) e i sottogruppi PC12 (n°=93) e PC23 (n°=34) che insieme costituiscono il 20% del totale. 40 segmenti (5% del totale) mostrano discordanza. La Tabella 18 mostra la frequenza e la percentuale del totale dei dati sopracitati.
78
C
407 (58%)
C2 100
PC
253 (37%)
PC12 93
PC21 104
PC32 22
PC23 34
D
40
(5%)
D13 15
D31 25
totale
700
Tabella 18 – Frequenza e percentuale delle 8 codifiche della legenda TC/SPP
Tra le 8 codifiche della concordanza TC/SPP della nostra legenda, abbiamo isolato inoltre le tre categorie che corrispondono alla presenza di uno o più emboli non occludenti o di almeno un embolo occludente all’immagine TC, per ogni segmento, e parallelamente ad una normoperfusione o ipoperfusione dello stesso segmento all’immagine SPP. La Tabella 19 mostra come queste tre codifiche si ritrovino, in modo statisticamente significativo, maggiormente in una SPP positiva, rispetto ad una SPP negativa.
C2 PC21 PC32 Tot. Chi value: 10,26 p= <0,01 SPP Negativa 29 53 7 89 SPP Positiva 69 51 15 135 Tot. 98 104 22 224
Legenda C2: embolo non occludente alla TC/ipoperfusione alla SPP PC21: embolo non occludente alla TC/normoperfusione alla SPP PC32: embolo occludente alla TC/ipoperfusione alla SPP
Tabella 19 – Distribuzione di 3 codifiche della legenda TC/SPP per SPP positiva/negativa
L’endpoint secondario di questo studio è quello di calcolare la sensibilità della SPP più Rx torace nella diagnosi di TEP, utilizzando come standard diagnostico di riferimento la positività dell’esame TC che accomuna tutti e 43 i pazienti della nostra casistica. La Tabella 20 mostra i dati sopracitati.
79 0-24 ORE SPP POSITIVE SPP NEGATIVE Sensibilità= 59% TC POSITIVE= 22 13 9 0-48 ORE Sensibilità= 51% TC POSITIVE= 43 22 21
Tabella 20 – Distribuzione entro 24 e 48 ore delle SPP positive e negative, a fronte di TC positive per EP
La sensibilità della SPP più Rx torace è del 51% nella nostra casistica. Sale al 59% se si considerano solo le SPP eseguite a distanza di 24 ore dalla TC e al 70% se si considerano solamente i soggetti sintomatici.
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6 DISCUSSIONE
Nell’ambito della diagnostica dell’EP per immagini, c’è stata una progressiva evoluzione delle tecniche impiegate. Inizialmente la diagnosi era affidata alla Scintigrafia da Ventilazione/Perfusione, introdotta dallo studio PIOPED I nel 1990; studi successivi, anche recenti, hanno rivisitato i criteri di lettura di questa metodica e concluso per una sensibilità moderata ed un’elevata specificità. Tuttavia, a causa dell’elevato tasso di scintigrafie “non diagnostiche”, che richiedevano il ricorso a ulteriori metodiche di indagine, ha preso progressivamente piede l’utilizzo della sola Scintigrafia da Perfusione (unitamente alla Radiografia del torace), introdotta nel 1996 dallo studio PISA-PED, sia nella diagnosi di TEP in presenza di sospetto clinico, sia per il follow-up di pazienti con diagnosi di TEP: questa metodica mostrava una sensibilità e una specificità rispettivamente del 92% e del 87% e un NPV e un PPV rispettivamente del 92% e 88%, dati confermati anche in studi successivi. Allo stesso tempo, è divenuta sempre più evidente la necessità di incorporare nell’iter diagnostico la probabilità clinica pre-test, al fine di interpretare correttamente il risultato della diagnostica strumentale. Nel 2006, lo studio PIOPED II ha validato l’utilizzo della MDCT per la diagnosi di TEP, dimostrando una sensibilità e specificità rispettivamente del 83% e del 96%, con un NPV del 96% per probabilità clinica bassa, del 89% per probabilità clinica intermedia e del 60% per probabilità clinica alta e un PPV del 96% e del 92% rispettivamente per probabilità clinica alta e intermedia e solo del 58% in caso di probabilità clinica bassa. Negli ultimi anni si sono susseguiti numerosi studi di confronto tra TC e SPP nell’ambito della diagnosi di TEP acuta, ottenendo risultati diversi, e spesso discordanti, riguardo all’accuratezza diagnostica di queste due metodiche. La TC con mdc si affermava come metodica di riferimento, grazie alla facilità e rapidità di esecuzione, l’elevata accuratezza diagnostica e la possibilità di effettuare anche diagnosi differenziali all’interno della patologia toracica, a fronte di un elevato carico di radiazioni (soprattutto per l’irraggiamento del tessuto mammario) e una percentuale non trascurabile (22% nel trial PIOPED II del 2006) di pazienti con controindicazioni alla somministrazione del mdc, facendo sì che la SPP rimanesse la metodica di scelta in queste condizioni particolari.
Con lo sviluppo tecnologico progressivo della metodica TC, oltre alla graduale risoluzione di alcune problematiche come la riduzione del carico radioattivo, si è assistito a due problematiche emergenti principali: l’eccesso di diagnosi che l’aumento di sensibilità di questa metodica comporta e la concomitante riduzione del tasso di letalità nello spettro di malattia rilevato. In particolare, due aspetti emergenti nella diagnosi e gestione della TEP acuta con la TC sono l’embolismo di carattere subsegmentale e la diagnosi di EP incidentale non clinicamente sospettata, la cui gestione rimane ancora aperta e controversa.
Ad oggi, la diagnosi e la gestione della TEP acuta, sono regolamentati dalle linee guida ESC del 2014. In accordo a queste ultime, la TC con mdc esclude, da sola, in modo accurato l’EP in presenza di una probabilità clinica non elevata, mentre rimane controverso se si debba ricorrere a metodi aggiuntivi per la diagnosi, in presenza di una probabilità clinica elevata di EP; la TC con mdc inoltre è in grado di confermare l’EP in modo accurato in presenza di una qualsiasi probabilità clinica pre-test, a patto che mostri un difetto
81 di riempimento, anche parziale, almeno di tipo segmentale. La SPP, unitamente alla Rx del torace, in accordo ai criteri PISA-PED, è in grado di escludere la diagnosi di EP in presenza di una probabilità clinica non elevata; uno scan di perfusione “normale” è in grado di escludere l’EP in presenza di qualsiasi probabilità clinica di EP pre-test.
Nella nostra analisi retrospettiva, dall’elenco iniziale di 130 pazienti con diagnosi TC di EP, ne sono stati esclusi 87. Le cause principali sono: non completa apnea inspiratoria (22% del totale), scarsa opacizzazione dell’arteria polmonare per fase di acquisizione venosa (21%), non completa scansione apici-basi (16%), spessore di acquisizione > 2mm/2mm (25%) ed embolismo subsegmentario (18%). Un’elevata percentuale delle TC escluse dallo studio sono state ritenute tecnicamente non adeguate alla diagnosi di EP; una parte delle TC è stata esclusa perché le immagini non erano adeguate all’analisi segmento per segmento che il nostro studio ha stabilito. Questi reperti sono in linea con le cause più frequenti di falsi positivi e di eccesso di diagnosi alla TC con mdc riportate in letteratura (2015 Hutchinson et al.; 2012 Sheh et al.; 2009 Reid et al.). Tutti i pazienti tra gli 87 esclusi (67% del totale dei 130), venivano comunque indirizzati al follow-up con SPP e visita ambulatoriale pneumologica e intraprendevano terapia anticoagulante. Si segnala inoltre, considerate le disposizioni delle attuali linee guida sul trattamento dell’EP di riscontro incidentale, che, sul totale di 26 pazienti asintomatici su 43 con diagnosi TC incidentale nella nostra casistica, 8 pazienti non presentavano né TVP né cancro. Di questi, 7 su 8 presentavano positività di tipo segmentale; nonostante questo intraprendevano terapia anticoagulante e venivano indirizzati a follow up clinico-scintigrafico.
Su 43 SPP eseguite entro 48 ore, 22 sono risultate positive per EP, mentre 21 sono risultate negative per EP alla rilettura e tra queste 21, 5 sono risultate normali. Inoltre, è stato osservato che è maggiore la probabilità di avere uno scan perfusorio “negativo per EP” nei pazienti asintomatici rispetto ai sintomatici e per positività TC segmentale o lobare rispetto ad un embolo a localizzazione principale. Non è risultata significativa l’associazione tra risultato della SPP e intervallo di esecuzione rispetto alla TC. In uno studio di Rubini et al. del 2009, veniva esaminata, con criteri di inclusione ed esclusione simili a quelli del nostro studio, la concordanza tra TC e SPP nella diagnosi di TEP acuta sintomatica e si concludeva che la concordanza aumenta al diminuire dell’intervallo di esecuzione tra le due metodiche e si ipotizzava come causa di discordanza la presenza di emboli parzialmente occludenti alla TC che determinavano riduzioni del flusso non significative e che pertanto non risultavano diagnostiche alla SPP, in accordo con i criteri PISA- PED. In uno studio di van Es et al. del 2015, è stata evidenziata una bassa accuratezza diagnostica della SPP rispetto alla MDCT nella diagnosi di TEP acuta sintomatica, in una popolazione di soggetti <50 anni di età.
Che noi sappiamo, nessuno prima di questo studio ha eseguito un’analisi mirata, per ogni paziente, sia dell’immagine TC, per apprezzare la localizzazione e il tipo di difetto di riempimento di ogni ramo (da questa analisi si ottiene un’informazione morfologica), sia dei segmenti polmonari visibili all’immagine scintigrafica (da quest’analisi si ottiene un’informazione funzionale), per ricercare una causa di questa discordanza. Attraverso una legenda TC per i rami arteriosi, una legenda SPP per valutare la perfusione dei segmenti e
82 una legenda di comparazione TC/SPP per ogni segmento in ciascun paziente, abbiamo cercato di raggiungere questo obiettivo.
Il primo risultato di quest’analisi è che risulta statisticamente significativa l’associazione tra la SPP “negativa per EP” e la presenza alla TC, in un dato paziente, solamente di emboli di tipo non occludente, ovvero l’assenza di emboli a carattere occludente. Questo dato potrebbe dimostrare l’ipotesi, già presente in letteratura, che questo tipo di difetto riduca, senza interrompere, il flusso sanguigno, determinando un’ipoperfusione e non un difetto chiaro di perfusione alla SPP, per cui la SPP non è diagnostica in questi casi.
Attraverso la legenda da noi costituita di concordanza TC/SPP segmento per segmento, su un totale di 700 segmenti analizzati per i 43 pazienti, si è registrato un tasso elevato di segmenti con parziale concordanza (PC), discordanza (D) o concordanza (qualora quest’ultima sia “embolo non occludente alla TC/ipoperfusione alla SPP”): essi rappresentano 393 segmenti su 700 totali (56%).
Inoltre, abbiamo selezionato, dalla legenda di comparazione TC/SPP segmento per segmento, tutte le categorie che sottointendessero un’immagine diagnostica alla TC contro un’immagine non diagnostica alla SPP per valutarne la frequenza e l’associazione con il risultato della SPP; le condizioni valutate sono: “rami afferenti con uno o più emboli non occludenti/ipoperfusione del segmento” (C2), “rami afferenti con uno o più emboli non occludenti/normoperfusione o perfusione forzata del segmento” (PC21) e “rami afferenti con almeno un embolo occludente/ipoperfusione del segmento” (PC32). La codifica “rami afferenti con almeno un embolo occludente/normoperfusione del segmento” (D31) è stata esclusa da questo calcolo in quanto rappresenta una minima quota sul totale dei segmenti studiati. Il risultato è un’associazione statisticamente significativa tra il numero di questi segmenti e le SPP a risultato positivo. La spiegazione di ciò potrebbe essere ricondotta al fatto che nelle SPP positive il carico embolico, evidenziato alla TC come numero di emboli per paziente, è maggiore e che quindi la SPP possa positivizzarsi solo in presenza di alterazioni emodinamiche più importanti.
La sensibilità della SPP più Rx torace è del 51% nella nostra casistica. Sale al 59% se si considerano solo le SPP eseguite a distanza di 24 ore dalla TC e al 70% se si considerano solamente i soggetti sintomatici. Il risultato potrebbe rispecchiare l’elevata presenza, in questa casistica, di soggetti asintomatici per EP. In confronto a studi precedenti di paragone tra TC e SPP, il nostro valore è sensibilmente inferiore. Rubini et al. nel 2007 registravano una sensibilità del 70% per SPP a distanza di 24 ore e del 75% per SPP entro 48 ore; van Es nel 2015 registrava una sensibilità del 64% per SPP eseguite entro 24 ore dalla TC. In entrambi i casi precedenti, tuttavia, l’analisi era eseguita in pazienti con sospetto clinico di EP.
Un limite di questo studio è la mancanza di correlazione tra il risultato TC e SPP con la probabilità clinica pre-test, che comunque non è calcolabile nella pratica clinica, per definizione, nei riscontri occasionali di TEP (nella nostra casistica nel 60% dei pazienti). In 5 casi su 43 comunque, sarebbe stato possibile escludere una TEP a fronte di uno scan perfettamente normale. L’intervallo tra l’esecuzione delle due metodiche non
83 influisce, a nostro avviso, sul risultato della SPP in quanto la terapia con LMWH o fondaparinux intrapresa in tutti i pazienti ha la funzione di impedire l’accrescimento trombotico degli emboli già presenti e impedire una recidiva precoce, non avendo tuttavia una funzione trombolitica propria.
84
7 CONCLUSIONI
Questa analisi retrospettiva di pazienti con diagnosi TC di TEP che si sono sottoposti a SPP entro 48 ore ha ottenuto i risultati seguenti.
Un numero elevato di esami TC, tra gli 87 esclusi per la nostra analisi, sono stati ritenuti non tecnicamente appropriati per la diagnosi di TEP, sia per caratteristiche legate all’esame stesso (come mancanza di apnea completa, mancanza di completa scansione o per non adeguata opacizzazione dell’albero polmonare), sia per la positività subsegmentaria (per la mancanza di univocità sulla sua gestione); come descritto in letteratura, queste condizioni si associano a un numero elevato di falsi positivi alla TC e necessiterebbero di ulteriori approfondimenti diagnostici. Nonostante ciò, tutti questi pazienti sono stati indirizzati alla terapia con anticoagulante. Tra i 43 pazienti selezionati per lo studio, i pazienti asintomatici senza TVP o cancro (che sarebbero di per sé indicazioni al trattamento anticoagulante) e positività TC segmentale (e non almeno lobare come prevedono le linee guida ESC del 2014), sono stati avviati al follow-up clinico- scintigrafico e trattati con anticoagulante. Questi numeri ci evidenziano come spesso il ricorso alla terapia anticoagulante, gravata da un rischio di sanguinamenti clinicamente rilevanti del 1-2% annuo, sia somministrata sulla base di esami non appropriati per la diagnosi e senza considerare la clinica del paziente o ulteriori approfondimenti.
In merito al risultato della SPP, 21 SPP su 43 sono risultate negative a fronte di un esame TC diagnostico per EP e tra queste 5 sono state classificate come “normali” secondo i criteri PISA-PED. Non abbiamo evidenziato un’associazione statisticamente significativa tra il risultato della SPP e l’esecuzione a 24 o 48 ore, mentre è risultata significativamente maggiore la probabilità di avere una SPP negativa in pazienti asintomatici rispetto a quelli sintomatici e in caso di localizzazione più prossimale dell’embolo alla TC di tipo segmentale o lobare rispetto a quella principale. Dall’analisi approfondita dei rami arteriosi alla TC (localizzazione dell’embolo e tipologia di difetto di riempimento) e dei segmenti polmonari alla SPP (stato di perfusione) è stata evidenziata una probabilità significativamente maggiore di avere una SPP negativa in assenza di emboli a carattere occludente (ovvero in presenza solamente di emboli a carattere non occludente). Dall’analisi mirata della concordanza TC/SPP segmento per segmento secondo una legenda da noi costituita è stata evidenziata un’elevata percentuale di mancata concordanza (più della metà su 700 segmenti analizzati) e la presenza di un “carico embolico” maggiore nelle SPP positive.
Come endpoint secondario abbiamo calcolato la sensibilità della SPP considerando la MDCT come standard di riferimento diagnostico e risulta del 51%, del 59% se consideriamo solo le SPP a 24 ore dalla TC e del 70% se consideriamo solo i pazienti sintomatici.
I reperti di questo studio ci pongono davanti ad un bivio: l’aumento di sensibilità della TC ha effettivamente portato ad un beneficio per il paziente a cui si diagnostica, spesso in modo incidentale, l’embolia polmonare o esiste il rischio di intraprendere terapie con rischio elevato di sanguinamenti maggiori per EP che potrebbero non recidivare mai o mai associarsi a mortalità EP-correlata? La SPP evidenzia effettivamente
85 solo i difetti di perfusione clinicamente rilevanti e che si potrebbero associare a elevato rischio di TEV ricorrente o, come testimoniato dalla discordanza TC/SPP del nostro studio, non è un metodo sufficientemente accurato per evidenziare la TEP, specie nel follow-up del paziente o in caso di sintomatologia sfumata?
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