Epatocarcinoma e altre malattie neoplastiche

Tra le lesioni benigne, la forma più comune è l’emangioma cavernoso, un tumore dei vasi sanguigni identico a quelli che si manifestano in altre sedi. Si presenta sotto forma di un nodulo ben demarcato, di colore rosso bluastro, molle, di solito di diametro <2 cm, spesso localizzato immediatamente sotto la capsula. Il suo principale significato clinico deriva dal fatto che non deve essere confuso con un tumore metastatico e che su di esso non devono essere eseguite biopsie percutanee alla cieca in quanto la diagnosi è oggi facilmente raggiungibile con l’ecografia e altre metodiche di imaging (59). Le neoplasie benigne che originano dagli epatociti sono chiamate adenomi cellulari del fegato, che tendono a manifestarsi in donne giovani che hanno utilizzato contraccettivi orali e regrediscono dopo la loro sospensione. Quando si presentano come una massa intraepatica possono essere confusi con il più aggressivo carcinoma epatocellulare. Gli adenomi sottocapsulari tendono a rompersi, soprattutto durante la gravidanza, provocando gravi emorragie intraperitoneali. Raramente possono nascondere un carcinoma epatocellulare (59).

Sono localizzabili ovunque nel fegato, ma spesso al di sotto della capsula e possono raggiungere un diametro di 30 cm. Sebbene siano di solito ben demarcati, la capsula può mancare. All’esame

37 microscopico sono composti da lamine e cordoni di cellule che assomigliano ai normali epatociti o che mostrano variazioni di dimensioni cellulari o nucleari. L’abbondante contenuto in glicogeno può rendere chiaro il citoplasma. Gli spazi portali sono assenti (59).

Per quanto riguarda le lesioni maligne, la più comune origina dagli epatociti e costituisce il carcinoma epatocellulare. Meno frequenti sono i carcinomi che originano dal dotto biliare, i colangiocarcinomi. Due rare forme di cancro epatico primitivo sono l’epatoblastoma e l’angiosarcoma (59).

L’epatoblastoma è il tumore epatico più comune dell’età infantile ed è spesso fatale se non asportato. Se ne conoscono due varianti anatomiche. Il tipo epiteliale è composto di piccole cellule fetali poligonali o di cellule embrionali più piccole che formano acini, tubuli o strutture papillari che riassumono vagamente lo sviluppo del fegato. Il tipo epiteliale misto e mesenchimale, invece, contiene foci di differenziazione mesenchimale che possono consistere in mesenchima primitivo, osteoide, cartilagine o muscolo striato (59).

L’angiosarcoma è simile a quelli che compaiono in altre sedi. La forma epatica si associa all’esposizione al cloruro di vinile, all’arsenico o al Thorotrast. Il periodo di latenza dopo esposizione ai possibili cancerogeni può essere di molti decenni. Questa neoplasia, altamente aggressiva, metastatizza diffusamente ed è in genere fatale entro un anno (59).

Globalmente, la forma più frequente di carcinoma primitivo del fegato è l’epatocarcinoma (HCC). Molti fattori interagiscono nello sviluppo di HCC. Sono state stabilite alcune associazioni eziologiche principali con l’infezione virale (HBV, HCV), l’alcolismo cronico, l’emocromatosi ereditaria e i contaminanti alimentari (soprattutto le aflatossine). Hanno un ruolo in questa complessa interazione anche l’età, il sesso, gli ormoni e l’alimentazione. Lo sviluppo di cirrosi sembra essere un fattore importante, ma non essenziale per la comparsa di HCC (59).

Tradizionalmente la diagnosi di HCC è stata stabilita sulla base della prova istologica o citologica. Le limitazioni alla biopsia sono state ben documentate per tumori piccoli e grandi. Nei tumori precoci e piccoli la percentuale di falsi negativi può essere alta (40%) e alcuni di essi sono difficili da raggiungere sotto guida ecografica o TC a causa della loro posizione (63).

Nei tumori più grandi il rischio di complicanze, sia l’emorragia intraperitoneale o intraepatica che la semina lungo il passaggio dell’ago, è chiaramente documentato e può complicare il 3% circa dei casi. Questi valori elevati potrebbero certamente essere minimizzati utilizzando aghi sottili e pungendo il

38 tumore attraverso il parenchima non tumorale ma, anche in mani esperte, rimane una piccola percentuale di complicanze gravi (63).

Una diagnosi certa di carcinoma epatico ben differenziato con un piccolo campione istologico può essere difficile e può richiedere ulteriori campioni o strisci citologici. Ciascuna di queste procedure ha un rischio potenziale. Queste limitazioni hanno portato all'uso di esami non invasivi, che essenzialmente si basano su tecniche di imaging (63).

La nuova tecnologia nell’imaging, sia con TC che con RMN di ultima generazione, consente lo studio dei tumori con iniezione di mezzo di contrasto in una fase arteriosa precoce, nonché in fase parenchimale e portale. L’HCC è caratterizzato da iperdensità arteriosa seguita da un rapido wash- out, che appare ipodenso in fase portale. Altri segni sono l'esistenza di una capsula o una pseudocapsula e la presenza di grasso o emorragia all'interno del tumore. In genere, questi tumori sono ipointensi in immagini T1 e iperintensi in immagini T2 pesate alla RMN ma questi risultati sono meno sensibili e meno affidabili dell’ipervascolarizzazione arteriosa (63).

Macroscopicamente, il carcinoma epatocellulare può assumere l’aspetto di una grande massa unifocale, noduli multifocali di dimensioni variabili ampiamente distribuiti o un cancro diffusamente infiltrante che può interessare l’intero fegato. I carcinomi epatocellulari sono di solito più chiari del fegato circostante. Tutti i tipi di epatocarcinoma hanno una forte propensione a invadere i canali vascolari. Ne conseguono estese metastasi intraepatiche; talvolta lunghe masse neoplastiche invadono le vene portali o la vena cava inferiore estendendosi anche nelle cavità destre del cuore (59).

Nei tumori moderatamente o ben differenziati, le cellule riconoscibili come di origine epatocitaria sono disposte sia secondo un pattern trabecolare sia in pattern acinari o pseudoghiandolari. Nelle forme scarsamente differenziate, le cellule tumorali possono assumere aspetti pleomorfi con numerose cellule giganti anaplastiche, diventare cellule piccole completamente indifferenziate o addirittura assomigliare al sarcoma fusocellulare (59).

Una variante distintiva di HCC è il carcinoma fibrolamellare. Questo tumore compare nei giovani adulti (20-40 anni di età), con la medesima frequenza nei due sessi, non associato a epatite virale o cirrosi. Spesso ha una prognosi migliore. Istologicamente è composto di cellule poligonali ben differenziate che si dispongono in nidi o cordoni separati da lamelle parallele di densi fasci di collagene (59).

39 Il carcinoma epatocellulare diffonde ampiamente all’interno del fegato per contiguità e con lo sviluppo di noduli satelliti che risultano derivati dal tumore principale. Se un carcinoma epatocellulare con invasione venosa viene identificato durante un espianto nel corso di un trapianto di fegato, la recidiva del tumore nel fegato trapiantato è frequente. L’evoluzione naturale dell’HCC consta nel progressivo allargamento della massa primitiva fino a quando non altera la funzione epatica o metastatizza, in genere prima ai polmoni e poi ad altre sedi (59).

Il colangiocarcinoma è una neoplasia maligna dell’albero biliare che origina dai dotti biliari interni ed esterni al fegato. Le condizioni di rischio per lo sviluppo di un colangiocarcinoma comprendono la colangite sclerosante primitiva, la malattia congenita fibropolicistica del sistema biliare e la precedente esposizione al Thorotrast. In occidente, la maggior parte dei colangiocarcinomi insorge, tuttavia, in assenza di precedenti condizioni di rischio (59).

I colangiocarcinomi intraepatici originano nel fegato non cirrotico e possono seguire gli spazi portali intraepatici creando una massa tumorale arboriforme all’interno di una parte del fegato. In alternativa, si possono sviluppare masse tumorali nodulari. In ogni caso, la caratteristica principale è l’invasione linfatica e vascolare, che dà luogo a estesa metastatizzazione intraepatica (59).

Istologicamente, la maggior parte è rappresentata da adenocarcinomi sclerosanti moderatamente o ben differenziati con strutture ghiandolari e tubulari ben definite, rivestite da cellule epiteliali cuboidali o piatte. Queste neoplasie sono in genere marcatamente desmoplastiche, con stroma di collagene denso che separa gli elementi ghiandolari. I colangiocarcinomi sono raramente screziati di bile perché’ l’epitelio differenziato dei dotti biliari non è in grado di sintetizzare la bile. Si possono osservare varianti miste, in cui sono presenti elementi sia del carcinoma epatocellulare sia del colangiocarcinoma (59). Il colangiocarcinoma intraepatico di solito non viene diagnosticato fino a quando non giunge alla sua fase terminale in cui hai provocato ostruzione al deflusso biliare all’ilo epatico o ha dato luogo a una massa epatica sintomatica. L’esito è infausto (59).

L’interessamento metastatico del fegato è molto più frequente rispetto a una neoplasia primitiva. I carcinomi che metastatizzano al fegato con maggior frequenza sono in carcinomi primitivi di mammella, polmone e colon, anche se può diffondere al fegato qualsiasi cancro in ogni altra sede. Tipicamente, si osservano noduli metastatici multipli spesso causa di epatomegalia e che possono sostituire anche l’80% del parenchima epatico. I noduli metastatici hanno la tendenza a crescere

40 superando la capacità del proprio apporto ematico, dando quindi luogo a necrosi centrale e ombelicazione quando osservati dalla superficie epatica (59).

Spesso, il solo indice di sospetto clinico è l’epatomegalia, talvolta con nodosità del margine libero. Tuttavia, a causa della massiva distruzione del parenchima epatico o della diretta ostruzione dei dotti biliari principali, possono comparire ittero e incrementi anomali degli enzimi epatici (59).