Diversi agenti che possono avere un ruolo nel trattamento della NAFLD sono in fase di sperimentazione clinica e comprendono: farmaci che hanno completato la fase II e stanno iniziando la fase III di sviluppo (acido obeticolico, elafibranor, cenicriviroc, selonsertib) e agenti farmacologici promettenti negli studi di fase IIA e IIB (figura 14).
Figura 14 L’immagine riassume i principali farmaci che potrebbero agire sull’infiammazione, la
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3.3.1 Farmaci che hanno completato la fase II e stanno iniziando la fase III di sviluppo
Acido obeticolico
L'acido obeticolico (OCA) è un derivato dall'acido chenodeossicolico, che è un ligando naturale per il recettore farnesoide X (FXR). L’acido obeticolico regola la sintesi ed il trasporto degli acidi biliari, aumenta la secrezione di insulina stimolata dal glucosio e l'assorbimento periferico del glucosio, inibisce la sintesi lipidica epatica inibendo la citocromo P450 ossidasi CYP7A1 agendo così sul passaggio di regolazione della velocità di conversione del colesterolo negli acidi biliari e aumenta l'assorbimento dei lipidi da parte degli adipociti. Può anche ridurre la pressione portale e può possedere attività antinfiammatoria ed antifibrotica (Sarwar et al.2018). È interessante notare che i pazienti trattati con OCA nel trial FLINT (ligando OCA del recettore nucleare farnesoide X per il trattamento della steatoepatite non alcolica non cirrotica) (Neuschwander-Tetri et al. 2015), hanno mostrato un miglioramento della fibrosi (35% vs 19%), del rigonfiamento degli epatociti (46% vs 31%), della steatosi (61% vs 38%) e dell’ infiammazione lobulare (53% vs 35%) rispetto ai pazienti trattati con il placebo. Tali effetti benefici si associavano ad una significativa riduzione di ALT, di AST, di γ-GT e della bilirubina. Tuttavia, è stato anche riscontrato un modesto aumento del colesterolo totale (TC) e delle LDL con una corrispondente diminuzione di HDL che ha sollevato qualche preoccupazione, dato l'aumento del rischio CV che i pazienti con NASH già possiedono. Come effetto avverso è stato riportato il prurito nel 23% dei soggetti in trattamento con OCA, con prurito grave in un soggetto che ha indotto l’interruzione del trattamento (Sarwar et al.2018).
Elafibranor
Elafibranor (GFT-505) è un agonista dei recettori - attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-α/δ), che è attualmente nella fase III di sviluppo. Il recettore PPAR-α svolge un ruolo importante controllando il flusso lipidico mediante la modulazione del trasporto e dell'ossidazione degli acidi grassi, e provoca la diminuzione dei TG e l’aumento delle HDL. Inoltre inibisce i geni infiammatori e diminuisce l'espressione dei geni
56 coinvolti nella risposta della fase acuta. Il PPAR-δ migliora l'omeostasi del glucosio, il trasporto e l’ossidazione degli acidi grassi ed ha un effetto antinfiammatorio sulle cellule di Kupffer. È anche altamente espresso negli adipociti dove controlla la loro differenziazione, promuove l'assorbimento degli acidi grassi ed aumenta la sensibilità all'insulina. Lo studio GOLDEN-505 (Konerman et al. 2018; La Cour Poulsen et al. 2012, Risérus et al. 2008) è stato uno studio clinico internazionale di fase IIb in doppio cieco, controllato verso il placebo, randomizzato in 276 soggetti con NASH senza cirrosi sottoposti a biopsia. L'esito principale da raggiungere è stato considerato la risoluzione della NASH definita come scomparsa della steatosi, del rigonfiamento cellulare, o dell’infiammazione lobulare. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere elafibranor 80 mg vs 120 mg vs placebo per 52 settimane. L'esito primario non è stato raggiunto in quanto non è stata evidenziata alcuna differenza statisticamente significativa nei tre gruppi. Tuttavia, i soggetti con NASH e NAS ≥ 4 hanno mostrato una percentuale maggiore di risoluzione della NASH rispetto al placebo nel gruppo trattato con 120 mg di elafibranor (20% vs 11%, P = 0,018) insieme ad un significativo miglioramento istologico della fibrosi in correlazione con cambiamenti nel rigonfiamento cellulare e nell’infiammazione lobulare (Ratziu et al. 2016). Elafibranor ha anche prodotto effetti favorevoli sul profilo lipemico con diminuzione del TC, delle LDL e dei TG, mentre le HDL aumentavano. Elafibranor ha anche migliorato l'omeostasi del glucosio nei soggetti diabetici nel braccio da 120 mg. Non è stato rilevato alcun aumento di peso, ma è stato notato un leggero aumento reversibile della creatinina sierica.
RESOLVE-IT è uno studio di fase III randomizzato, controllato con placebo, che esamina questi risultati in 2.000 soggetti con NASH comprovata dalla biopsia (NAS ≥ 4) e stadio di fibrosi 1-3. I soggetti saranno randomizzati ad elafibranor 120 mg o placebo. L'esito finale primario rappresentato dalla risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi sarà analizzato a 72 settimane. E’ stato stimato che lo studio durerà 4 anni fino al raggiungimento del numero prespecificato di eventi di interesse, mortalità per tutte le cause e risultati clinici correlabili al fegato (Sarwar et al. 2018).
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CCR2 e CCR5 sono diventati bersagli attraenti per la terapia antifibrotica, poiché le interazioni con i loro ligandi, tra cui CCL2 e CCL5, mediano il reclutamento di cellule infiammatorie al sito di danno epatico e contribuiscono alla fibrosi (Lefebvre et al. 2016). Cenicriviroc (CVC) è un antagonista del recettore delle chemochine CCR2 / CCR5, che inibisce il reclutamento e la migrazione dei macrofagi nel fegato con conseguente riduzione dell'infiammazione e un effetto antifibrotico (Sarwar et al. 2018). I dati preclinici completi e coerenti che dimostrano gli effetti antinfiammatori e antifibrotici del CVC, i dati esistenti sulla sicurezza umana, la disponibilità orale e gli obiettivi terapeutici fortemente implicati nelle malattie epatiche sperimentali e umane forniscono una solida motivazione per valutare ulteriormente il CVC come trattamento per NASH con fibrosi epatica (Lefebvre et al. 2016).
Selonsertib
Selonsertib (SEL) è un inibitore di ASK-1. La chinasi 1 di regolazione del segnale dell'apoptosi (ASK-1) è una via importante che può portare all'apoptosi e alla fibrosi. L'ASK-1 è attivato dallo stress ossidativo e dai marcatori infiammatori, cosa che si traduce nella produzione di citochine infiammatorie, nell'espressione di geni di rimodellamento della matrice e nella promozione della morte cellulare apoptotica (Sarwar et al. 2018). Nei pazienti con NASH, il possibile effetto antifibrotico di selonsertib può essere clinicamente significativo (Loomba et al. 2017).
3.3.2 Agenti farmacologici promettenti negli studi di fase IIA e IIB
Alcuni farmaci sono ancora in una fase precoce della sperimentazione clinica. Aramchol è una nuova molecola lipidica sintetica, che si ottiene coniugando acido colico (acido biliare) e acido arachidico (acido grasso) attraverso un legame ammidico. L'Aramchol inibisce l'attività dello stearoil-coenzima A desaturasi 1, che diminuisce la lipogenesi e aumenta la β-ossidazione degli acidi grassi.
BMS-986036 è un agonista ricombinante FGF21, che agisce principalmente attraverso il percorso FGFR1c ma agisce anche attraverso FGFR2 e FGFR3. Migliora il controllo
58 glicemico diminuendo la gluconeogenesi epatica, migliora la sensibilità all'insulina, diminuisce la lipogenesi e ha un possibile effetto di perdita di peso.
Emricasan è un inibitore della caspasi, che blocca l'attivazione della caspasi apoptotica e infiammatoria coinvolta nella morte degli epatociti e ha dimostrato di provocare una diminuzione della pressione portale.
Gli analoghi del GLP-1 Liraglutide (studio LEADER) e semaglutide (studio SUSTAIN-6) hanno dimostrato di ridurre il rischio CV nei pazienti diabetici di tipo 2 con aumentato rischio cardiovascolare.
NGM282 è un agonista del fattore di crescita fibroblastico umano ricombinante FGF19 che si lega a FGFR4 e FGFR1c. Non solo inibisce la formazione di acido biliare dal colesterolo bloccando l'enzima CYP7a1 ma migliora anche la sensibilizzazione all'insulina e si ritiene che abbia effetti metabolici favorevoli.
Saroglitazar è un doppio agonista PPAR-α / γ che ha dimostrato di ridurre i TG, aumentare l'HDL e migliorare il controllo glicemico senza l'aumento di peso associato agli agonisti PPAR-γ.
Volixibat è un inibitore apicale del trasportatore di acidi biliari sodio-dipendente, che blocca il riassorbimento degli acidi biliari, con conseguente aumento della produzione di acido biliare epatico, diminuzione del colesterolo e miglioramento della sensibilità all'insulina (Sarwar et al. 2018).