Insulino-resistenza

Il ruolo dell’IR (Gastaldelli et al. 2008) rimane fondamentale nella patogenesi delle alterazioni metaboliche. L’IR è l’incapacità dei tessuti di rispondere normalmente all’insulina. La resistenza insulinica può essere una condizione genetica, indipendente dall’indice di massa corporea (BMI), ma più spesso si tratta di una condizione acquisita legata all’aumento del grasso viscerale, generata da stili di vita sedentari e da eccessivo apporto calorico. È verosimile che le due componenti (congenita e acquisita) abbiano nei vari casi un peso diverso; lo stile di vita condurrebbe così alla manifestazione fenotipica nei genotipi a rischio. Nella NAFLD l’IR è dimostrabile a livello di: a) fegato, con diminuita soppressione della produzione epatica di glucosio durante stimolo insulinico, b) muscolo, come ridotto utilizzo del glucosio e c) tessuto adiposo, come aumentata lipolisi ed elevate concentrazioni di FFA nonostante alti livelli di insulina.

NAFLD ed insulino-resistenza epatica

Mentre in condizioni basali la produzione epatica di glucosio appare largamente associata ai livelli glicemici circolanti - ed è normale in soggetti NAFLD normoglicemici - viene a mancare nella NAFLD la soppressione della produzione epatica di glucosio. Il difetto appare proporzionale all’accumulo di grasso viscerale, alla concentrazione di FFA circolanti e a quella di insulina che aumenta in risposta al grado di insulino-resistenza. Non è ancora chiaro se la steatosi sia la causa o la conseguenza dell’insulino-resistenza che si osserva in questi pazienti. Infatti, se il flusso di FFA (elevato anche in conseguenza dell’IR) genera steatosi epatica, è anche vero che la steatosi promuove la produzione epatica di citochine che a loro volta aumentano l’IR. Si genera così un circolo vizioso che contribuisce a mantenere e ad aggravare la patologia epatica e sistemica.

NAFLD ed insulino-resistenza muscolare

È questa la caratteristica più largamente studiata nella NAFLD. Gli studi hanno confermato una significativa riduzione della sensibilità periferica e sistemica all’insulina per quanto riguarda il metabolismo del glucosio. Il difetto appare simile qualitativamente e quantitativamente a quanto osservabile in presenza di diabete mellito di tipo 2, ma è

30 presente anche in soggetti con normale glicemia a digiuno, così come in soggetti normopeso con NAFLD. L’IR periferica e muscolare appare progressivamente più severa passando dalla condizione di normopeso a quella di sovrappeso e si aggrava ulteriormente in presenza di diabete. Esiste anche un rapporto tra IR e severità della malattia epatica.

NAFLD ed insulino-resistenza del tessuto adiposo

Consensualmente all’IR nel metabolismo del glucosio, si assiste ad una ridotta attività dell’insulina nel tessuto adiposo (figura 8). Paragonati ai soggetti di controllo, i pazienti con NASH hanno livelli plasmatici aumentati di FFA a digiuno ed anche durante l’oral glucose tolerance test (OGTT), per una mancata soppressione della lipolisi da parte dell’insulina, sia a bassi sia ad alti livelli di insulina circolante. Durante il carico orale di glucosio l’azione regolatoria dell’insulina sulla lipolisi viene a mancare anche in soggetti non diabetici e non obesi, a conferma che il difetto risulta essere primariamente legato alla presenza di steatosi. L’aumentata lipolisi si associa a un incremento dell’ossidazione lipidica, espresso anche dagli elevati livelli di -idrossibutirrato, ed a un'aumentata sintesi di VLDL-TG ed Apo-B, in stretta correlazione con l’entità dei livelli dei TG epatici. L’insulino-resistenza nei pazienti con NAFLD è una caratteristica primaria indipendente dalla presenza di obesità e/o di diabete. L’accumulo di grasso ectopico non è presente solo a livello addominale (fegato e tessuto adiposo viscerale), ma anche a livello intramiocellulare, nell’epicardio, nel miocardio e nel mediastino. Tutto questo si traduce probabilmente in un ulteriore aumento del rischio cardiovascolare, già elevato per la presenza di dislipidemia aterogena. Nei pazienti obesi con NAFLD, la steatosi miocardica si associa anche ad un aumento del rischio cardiovascolare, dipendente dalla concomitante presenza di una disfunzione endoteliale. Recentemente, diversi studi hanno evidenziato un’associazione tra NAFLD e aumento dello spessore dell’intima e della media dei vasi (intima media thickness, IMT), un marker di aterosclerosi generalizzata. L’IMT della carotide è maggiore nei soggetti con NASH rispetto a quelli con steatosi semplice e la severità dell’istopatologia epatica nei pazienti con NAFLD è fortemente associata a forme precoci di aterosclerosi carotidea, indipendentemente dai fattori di rischio classici, dall’IR e alla MS. Possibili meccanismi aterogeni che legano la NAFLD all’IMT possono essere

31 rappresentati da: a) aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione subclinica, fattori coinvolti nella progressione da NAFLD a NASH e nello sviluppo di disfunzioni endoteliali; b) ridotti livelli plasmatici di adiponectina, citochina secreta dal tessuto adiposo avente proprietà antiaterogene; c) presenza di un alterato metabolismo delle lipoproteine, con conseguente alterazione nella formazione di VLDL e nell’esportazione dei lipidi epatici e secondario aumento plasmatico di LDL residue ricche di TG e colesterolo aterogeni (Gastaldelli et al. 2008).

Figura 8 La NAFLD è caratterizzata da IR, che può portare, oltre che ad alterazione del

metabolismo con aumento di insulina e glucagone, a disfunzione endoteliale ed aterosclerosi. Diversi ormoni secreti dal tratto gastrointestinale regolano il metabolismo glucidico/lipidico, così come l'assunzione di cibo e, quindi, potrebbero essere implicati nello sviluppo di NAFLD. I livelli di GLP-1r diminuiscono, i livelli di adiponectina diminuiscono ed è presente resistenza alla leptina. La grelina (Petta et al. 2016) modula l'appetito e la secrezione di insulina, ed un aumento del rapporto grelina acilata/deacilata esercita proprietà anti-infiammatorie. Il fegato secerne SeP (selenoproteina P), che aumenta ulteriormente la resistenza all'insulina; aumenta la produzione di piccole particelle di LDL che inducono l'aterosclerosi e favoriscono lo stress ossidativo. Le

miochine inoltre influenzano il metabolismo del glucosio e dei lipidi, ad esempio l'irisina, che aumenta, può indurre la conversione delle cellule adipose bianche in cellule adipose brune e la sua secrezione è stimolata dall'esercizio fisico ed induce la termogenesi, sebbene il suo ruolo non sia stato ancora del tutto chiarito. Da Petta et al., 2016.

32 Meccanismi di insulino-resistenza nella NAFLD in modelli animali

La NAFLD può derivare principalmente dall'aumento della DNL (PRIM) o secondariamente dalla lipolisi del tessuto adiposo (SEC). Jelenik et al. (2017) hanno studiato topi con sovraespressione SREBP-1c6 specifica degli epatociti o degli adipociti come modelli di PRIM e SEC. I topi PRIM presentavano un aumento dell'espressione genica lipogenica nel fegato e nel tessuto adiposo. La loro insulino-resistenza selettiva e specifica per il fegato era associata ad un aumento del contenuto di diacilgliceroli (DAG) e dello sviluppo di NAFLD. I topi SEC sono caratterizzati dalla perdita di tessuto adiposo e lipidico ectopico (DAG, TAG) nel fegato e nei muscoli scheletrici. Inoltre, l'accumulo di lipidi extraepatici in SEC, ma non i lipidi intraepatici in PRIM è associato con l'infiammazione portale e lobulare del fegato. In SEC, il flusso di ossigeno epatico è aumentato in condizioni di alimentazione e stress ossidativo sistemico.

La respirazione mitocondriale epatica è transitoriamente aumentata e diminuita con l'invecchiamento insieme alla maggiore produzione di specie reattive dell'ossigeno muscolare. In conclusione, l'insulino-resistenza epatica ha origine dalla lipotossicità, ma non dalla minore capacità mitocondriale, che può anche adattarsi transitoriamente a una aumentata lipolisi periferica. La resistenza insulinica periferica viene prevenuta durante l'aumento della lipogenesi epatica solo se viene preservata la capacità di stoccaggio dei lipidi del tessuto adiposo (Jelenik et al. 2017).