I fattori di rischio per la NAFLD sono l’obesità, la MS ed il diabete mellito di tipo 2. Un fattore di rischio è una variabile (genetica, ambientale, comportamentale) associata ad un incremento di probabilità di comparsa di una malattia anche in assenza di un chiaro ruolo eziologico, costantemente (o almeno frequentemente) associata alla malattia stessa, ed è presente prima che la malattia insorga. L’esposizione ad un fattore di rischio non è condizione necessaria né sufficiente per l’insorgenza della malattia; aumenta solo la probabilità della sua comparsa.
2.4.1 Obesità
L’obesità ha effetti sulla sensibilità all’insulina dei tessuti e l’IR è presente nell’obesità anche senza iperglicemia. L’IR è presente oltre che in individui con diabete tipo 2 anche nella maggior parte degli obesi. Il grado di obesità è correlato con la gravità dell’IR e con il rischio di diabete di tipo 2. Lo sviluppo di obesità causa inoltre, non raramente, accumulo di adipe nella cavità addominale. L’IR e l’obesità sono note contribuire in modo significativo allo sviluppo e alla progressione della NAFLD. Una concomitante NAFLD viene ritrovata in circa il 70% dei pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2 (Cholankeril et al. 2018). L’obesità centrale, documentata da un aumento della circonferenza vita, sembra essere un fattore di rischio per la NAFLD, anche in soggetti con normale BMI (Marzocchi et al. 2004).
L’obesità è considerata un predittore indipendente di fibrosi epatica avanzata. Colicchio et al. (Di Vece et al. 2012) in uno studio condotto su 187 pazienti obesi non diabetici, hanno riscontrato un grado severo di steatosi in tutti i pazienti con obesità di grado III (BMI > 40 kg/m2). Il grado di adiposità centrale sembra correlare con la NAFLD indipendentemente dal grado di obesità espresso tramite BMI, sottolineando il ruolo secondario del tessuto adiposo periferico (sottocutaneo) rispetto a quello viscerale.
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2.4.2 Sindrome metabolica (MS)
La MS è caratterizzata da: obesità viscerale, IR, bassi livelli di HDL, ipertensione arteriosa sistemica, alti livelli di trigliceridi.
I fattori che contribuiscono all’insorgenza della MS sono lo stile di vita sedentario, fattori genetici, la dieta e l’ambiente.
L’associazione tra MS e NAFLD è per lo più di tipo epidemiologico, ma anche dal punto di vista patogenetico queste due condizioni sembrano condividere numerosi aspetti tra cui, più rilevante, l’IR. Inoltre, tanto la MS come la NAFLD mostrano come fattori condizionanti la loro evoluzione, la comparsa di iperinsulinemia e l’innescarsi di processi infiammatori, i quali, cronicizzando, possono aumentare negli individui malati il rischio di essere interessati da una parte da malattie cardiovascolari e diabete mellito, dall’altra da cirrosi epatica e epatocarcinoma (Di Vece et al. 2012).
2.4.3 Diabete mellito di tipo 2
Il diabete mellito di tipo 2 è la forma più comune di diabete ed è detto anche diabete non insulino dipendente o diabete senile. È una malattia progressiva (Moncharmont et al. 2012) caratterizzata da un grado variabile di IR e di disfunzione β cellulare che risultano in un deficit di secrezione insulinica relativo o, in alcuni individui, assoluto. Insorge in genere dopo i quaranta anni, ma può manifestarsi a qualsiasi età, anche in età pediatrica. Sebbene la malattia venga univocamente riconosciuta sulla base del metabolismo dei carboidrati, le alterazioni nel metabolismo delle proteine e dei grassi forniscono anche un contributo importante alle complicazioni associate al diabete mellito di tipo 2. Quasi sempre, lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2 è determinato da effetti ambientali inseriti su di un genotipo di suscettibilità (fattori di rischio). I criteri di diagnosi del diabete mellito sono i seguenti:
- sintomi del diabete + glicemia random 200 mg/dl, oppure - glicemia a digiuno 126 mg/dl (130-140 mg/dl), oppure
- glicemia dopo test tolleranza al glucosio (75 g orali) 200 mg/dl dopo 2 ore. Valori borderline:
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Parecchi studi (Atan et al. 2017) hanno segnalato che la prevalenza della NAFLD nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 varia ampiamente tra il 34% ed il 94%. L’associazione tra la NAFLD e il diabete di tipo 2 potrebbe essere spiegata dall’IR, dalla dislipidemia e dall’accumulo di TG negli epatociti nella NAFLD e dal difetto delle β cellule nel diabete mellito di tipo 2. Rispetto alle popolazioni sane, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia epatica nella forma avanzata tra cui la fibrosi, la cirrosi e il HCC.
2.4.4 Il fegato steatosico nelle malattie sistemiche
Studi epidemiologici (Koch e Yeh 2018) hanno scoperto un’associazione tra la malattia infiammatoria intestinale e NAFLD. I dati che sono emersi rimangono tuttavia contraddittori.
La malattia celiaca è associata con una gamma di malattie del fegato, inclusa la NAFLD. La malattia di Wilson è una malattia genetica che altera il trasporto del rame. Il rame viene depositato in numerosi organi, incluso il fegato, dove alla fine può portare a cirrosi. Uno dei primi eventi istologici nella malattia di Wilson è spesso la steatosi, che può essere indistinguibile dalla NAFLD. Comunque, è stato segnalato che il fegato stetosico nella malattia di Wilson si correla positivamente con il contenuto di rame e indipendente dai fattori di rischio metabolici, suggerendo che l’accumulo di rame possa causare steatosi. In particolare, la malattia di Wilson si può anche presentare come patologia epatica che va dall’epatite alla cirrosi all’insufficienza epatica acuta. Se sospetta, soprattutto negli individui più giovani senza eziologia identificabile, l’analisi del quantitativo di rame eseguita su un pezzetto di tessuto incorporato in paraffina e formalina può aiutare ad escludere la malattia di Wilson.
Infine, mutazioni nel gene LIPA sono la causa di una carenza della lipasi acida lisosomiale, una patologia genetica autosomica recessiva caratterizzata da depositi lisosomiali con prominenti manifestazioni epatiche. I pazienti possono presentarla nell’infanzia o da adulti, ma di solito mostrano dislipidemia, epatomegalia, e transaminasi elevate. Alla biopsia, il fegato mostra una diffusa steatosi microvescicolare così come dei macrofagi schiumosi. È
47 stato proposto che la carenza di lipasi lisosomiale sia sotto-riconosciuta e sotto- diagnosticata e pertanto i patologi dovrebbero avere più spesso un elevato livello di sospetto di questa circostanza (Koch e Yeh 2018).
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3. TERAPIA
Non ci sono agenti terapeutici approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento farmacologico della NASH, mentre dieta ed esercizio fisico rappresentano la prima linea di trattamento del NAFLD. A causa della relativa complessa patofisiologia, diversi percorsi biomolecolari sono sotto attenta indagine per lo sviluppo di farmaci con particolare attenzione per le vie metaboliche, dell’infiammazione e di rallentamento od inversione della fibrosi. Ci sono parecchi agenti in stato di avanzati test clinici e risultati promettenti sono stati osservati con farmaci che influiscono sulla fibrosi, sull’infiammazione e sulla steatosi epatica (Sarwar et al. 2018). Mentre i risultati delle terapie tradizionali come la vitamina E e il pioglitazone sono stati significativi per la steatosi e l'infiammazione (Oseini et al. 2017), non hanno avuto alcun effetto sulla fibrosi, che è il più forte indicatore di mortalità di questa condizione. Tuttavia, la comprensione della patogenesi e della progressione della NASH si è evoluta e sono state, così, valutate diverse nuove promettenti terapie mirate che possano possibilmente invertire la fibrosi, rendendo le prospettive future della terapia della NASH più ottimistiche.