Fattori prognostici nella malattia epatica limitata

Uno dei primi modelli prognostici proposto per la valutazione del rischio di recidiva dopo chirurgia delle metastasi epatiche nei pazienti con mCRC è stato quello di Nordlinger225

nel 1996. Nello studio, che ha raccolto i dati di 1568 pazienti con metastasi epatiche (CRLM Colorectal Liver Metastasis – metastasi epatiche da cancro del colon retto) resecate, è emerso come la sopravvivenza sia associata ad alcune caratteristiche cliniche e patologiche di malattia. In particolare, l’età dei soggetti superiore ai 60 anni, l’invasione della sierosa da parte del tumore primitivo (>pT3), la positività linfonodale del tumore primitivo, l’intervallo libero da malattia (< 24 mesi), il numero di metastasi epatiche (>3), le dimensioni della metastasi epatica più grande (>5cm), e la presenza di malattia microscopica a meno di un centimetro dal margine erano associate ad un aumentato rischio di recidiva post chirurgica. Associando ad ognuno di questi parametri un punteggio di 1, è stato possibile costruire uno scopre prognostico che permette di suddividere i soggetti secondo tre gruppi a basso, intermedio e alto rischio.

Nel 1999, analogamente, Fong et al.226 _{hanno individuato sette fattori predittivi}

indipendenti di outcome dopo resezione delle metastasi epatiche da CRC: • Magini di resezione

• Presenza di malattia extraepatica • Numero di metastasi

• Livelli CEA preoperatori

• Dimensioni della metastasi più grande • Stato linfonodale del tumore primitivo • Sopravvivenza libera da metastasi

Tra questi, avere margini di resezione positivi e presenza di malattia extraepatica rappresentano i fattori più influenti in quanto responsabili di un incremento della probabilità di morte di 1.7 volte nel caso di una positività di ciascuno, tale da controindicare una eventuale procedura chirurgica. Ai restanti 5 criteri è stato assegnato un punteggio di 1 con lo scopo di verificare l’associazione tra lo score prognostico così ottenuto e l’outcome.

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Un ulteriore score prognostico, pubblicato nel 2004, è quello di Nagashima227 _che

individua variabili che indipendentemente vanno ad influenzare la sopravvivenza dopo resezione epatica ovvero:

• Invasione della sierosa da parte del tumore primitivo (>pT3) • Stato linfonodale del tumore primitivo

• Numero di metastasi epatiche (>2)

• Dimensioni della metastasi maggiore (>5cm) • Presenza di metastasi extra epatiche resecabili

Infine, altro importante score prognostico è quello di Konopke228 _{nel quale vengono}

tenuti in considerazione:

• Numero di metastasi linfonodali (>4) • CEA >200 ng/ml

• Presenza di metastasi epatiche sincrone

Nuovi studi hanno successivamente evidenziato l’importanza di altri fattori nello stabilire la prognosi dei soggetti affetti da malattia epatica resecata al fine di identificare coloro che possono beneficare o meno dell’intervento chirurgico.

Uno di questi è rappresentato da RAS. Uno studio che ha coinvolto 193 pazienti sottoposti a un singolo regime chemioterapico preoperatorio a base di oxaliplatino o irinotecano con o senza bevacizumab prima della resezione di metastasi epatiche ha indagato la relazione presente tra lo stato mutazionale di RAS, la sopravvivenza e i pattern di ricaduta. Dai risultati ottenuti si ha che RAS rappresenta un predittore di indipendente di peggiore OS (HR 2.3, IC 95% 1.1–4.5; p=0.002), un predittore indipendente peggiore sopravvivenza libera da ricaduta (RFS – Relapse Free Survival HR 1.9, IC 95% 1.2–3.0; p=0.005) e predittore indipendente di RFS polmonare (HR 2.0, IC 95% 1.1–3.4; p= 0.01) dopo resezione di CRLM. Da questo, si ricava come il profilo genetico delle metastasi epatiche possa essere usato sia nella selezione dei pazienti con CRLM destinati a trattamento chirurgico, sia come predittore di outcome tra gli stessi.229

La mutazione di RAS è stata presa in considerazione anche in un altro studio che ha analizzato dati di 720 soggetti sottoposti a resezione di metastasi epatiche, polmonari o

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peritoneali potenzialmente curative tra il 2014 e il 2015. Dai risultati è emerso come la mutazione di RAS sia associata con una peggiore OS dopo la resezione di metastasi epatiche (p < 0.001) a differenza di quello che avviene nei soggetti con resezione di metastasi polmonari (p=0.41) o peritoneali (p=0.65).230

Un ulteriore studio pubblicato nel 2017 ha indagato l’impatto delle mutazioni di RAS e TP53 sull’outcome dei pazienti sottoposti a resezione di CRLM. In particolare, è stato visto come soggetti RAS mutati avevano una peggiore OS mediana a 5 anni rispetto ai soggetti wild type (48 mesi vs 71 mesi p <0.001), mentre analizzando la sola mutazione di TP53, questa non si è dimostrata essere associata con l’OS. Considerando tuttavia i soggetti con mutazioni concomitanti di TP53 e RAS, è stato visto come l’OS dei soggetti con mutazione di TP53 scenda a 41 mesi vs i 62 mesi dei soggetti wild type (p=0.003). Ciò sembra suggerire come l’effetto prognostico negativo della co-mutazione possa essere legato ad un meccanismo di cooperazione alla cancerogenesi tra le due alterazioni per ora confermato solo in vitro e in modelli animali.231

Altra mutazione ad essere stata oggetto di studio nella valutazione dei pazienti sottoposti a resezione di CRLM è stata quella di BRAF. In uno studio pubblicato nel 2012 è stato visto come il genotipo di BRAF sia un marker prognostico indipendente nei pazienti con malattia epatica (HR 5.181, IC 95% 1.86-14.43; p=0.002.).232 _{Successivamente, un nuovo}

studio pubblicato nel 2015 ha evidenziato come essa sia correlata sia con una peggiore RFS mediana dopo resezione epatica se comparata con i pazienti senza nessuna mutazione (HR 2.13, IC 95% 1.20–7.31; p=0.019) sia con una maggiore probabilità di ricaduta e morte.233

Altro fattore molecolare implicato nella prognosi dei soggetti affetti da malattia epatica dopo una resezione potenzialmente curativa è rappresentato da VEGF. Secondo uno studio volto a valutare l’impatto dei livelli di citochine pro-angiogeniche circolanti nello sviluppo di mCRC, è stato visto come la chemochina CXCL1 (C-X-C motif ligand 1) e il VEGF abbiano un ruolo nel favorire la colonizzazione da parte di cellule metastatiche in siti specifici come polmone e fegato rispettivamente. Inoltre, la presenza di alti livelli di VEGF rappresenta un fattore prognostico negativo per i pazienti affetti da metastasi epatiche, con una prognosi peggiore rispetto ai soggetti con sole metastasi polmonari.234

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Tra le nuove prospettive di studio che sono state dirette negli ultimi anni al fine di indentificare altri fattori che potessero influenzare la prognosi dei soggetti affetti da CRLM, una ha permesso di evidenziare un profilo di 11 geni in grado di categorizzare i pazienti in base al rischio di ricaduta. Nello studio in questione sono stati presi in considerazione pazienti precedentemente sottoposti a resezione epatica con intento curativo senza uso di chemioterapia neoadiuvante suddivisi in due gruppi sulla base del tempo di ricaduta (prima o dopo 12 mesi dalla chirurgia). Le analisi condotte con estrazione di mRNA dal tessuto tumorale disponibile hanno permesso di identificare il profilo di 11 geni sopra citato.235

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