Stadiazione e prognosi

Nel corso degli anni diversi sono stati i sistemi di stadiazione proposti per il CRC. Il primo è stato quello di Dukes del 1932, modificato poi in un primo momento da Astler-Coller nel 1954 e Turnball nel 1967. L’attuale sistema di classificazione, adottato attualmente sia in Europa che negli Stati Uniti, è costituito dal TNM. Gli elementi cardine che vengono presi in considerazione per la sua determinazione sono rappresentati da:

• estensione locale del tumore, parametro T • numero dei linfonodi coinvolti, parametro N

• presenza di eventuali metastasi a distanza, parametro M

La classificazione inoltre può assumere diverso significato a seconda che sia una cTNM, ovvero definita sulla base della clinica, una pTNM che tiene in considerazione l’anatomia patologica e quindi post-chirurgica e yTNM ad indicare una stadiazione dopo trattamento neoadiuvante.

Il sistema TNM per essere di agevole consultazione nella definizione della strategia terapeutica viene ulteriormente semplificato in stadi clinici che rappresentano uno dei principali fattori prognostici.

1.6.1

Classificazione di Dukes modificata

STADIO B1 Tumore non esteso oltre la muscolare propria, senza coinvolgimento

linfonodale

STADIO B2 Tumore esteso oltre la muscolare propria, senza coinvolgimento

linfonodale

STADIO C1 Stadio B1 con metastasi ai linfonodi regionali

STADIO C2 Stadio B2 con metastasi ai linfonodi regionali

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1.6.2

Stadiazione TNM nel cancro del colon, edizione VIII

TX Tumore primitivo non definibile

T0 Tumore primitivo non evidenziabile

Tis Carcinoma in situ: carcinoma intramucoso (coinvolgimento della lamina propria senza estensione attraverso la muscolaris mucosae)

T1 Tumore che invade la sottomucosa (attraverso la muscolaris mucosa ma non attraverso la muscolare propria)

T2 Tumore che invade la muscolaris propria

T3 Tumore che attraversa la muscolaris propria, invade i tessuti pericolorettali

T4 Tumore che invade il peritoneo viscerale o invade e aderisce ad organi o strutture adiacenti

T4 A Tumore che invade il peritoneo viscerale (inclusi i tumori con grossolana

perforazione dell’intestino a carico del tumore con invasione in continuità, da parte del tumore, di aree di infiammazione sulla superficie del peritoneo).

T4 B Tumore che invade direttamente o è aderente ad adiacenti organi e strutture

Linfonodi regionali N

NX Linfonodi regionali non valutabili

N0 Non metastasi nei linfonodi regionali

N1 Da 1 a 3 linfonodi regionali positivi (il tumore nei linfonodi misura ≥ 0.2mm) o qualsiasi numero di depositi tumorali è presente e tutti i linfonodi identificabili sono negativi

N1 A Un linfonodo regionale è positivo

N1 B Due o tre linfonodi regionali sono positivi

N1 C Nessuno dei linfonodi regionali è positivo, ma vi sono dei depositi tumorali nella

sottosierosa, mesentere, tessuti pericolici non ricoperti da peritoneo o tessuti perirettali/mesorettali

N2 Quattro o più linfonodi regionali positivi

N2 A Da 4 a 6 linfonodi regionali positivi N2 B 7 o più linfonodi regionali positivi

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Metastasi a distanza M

MO No metastasi da imaging etc.. non evidenza di tumore in siti distanti o organi

M1 Metastasi da 1 a più siti distanti o organi o peritoneo

M1 A Metastasi in un sito o un organo senza metastasi peritoneali M1 B Metastasi in due o più siti o organi senza metastasi peritoneali

M1 C Metastasi sulla superficie peritoneale da sole o con altri siti o metastasi ad

altri organi

Stadiazione anatomica/ Gruppi prognostici

STADIO T N M 0 Tis N0 M0 I T1-T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1-T2 N1/N1c M0 T1 N2a IIIB T3-T4a N1/N1c M0 T2-T3 N2a T1-T2 N2b

IIIC T4a N2a M0

T3-T4a N2b

T4b N1-N2

IVA Ogni T Ogni N M1a

IVB Ogni T Ogni N M1b

IVC Ogni T Ogni N M1c

Nel definire la prognosi della malattia un ruolo fondamentale, come sottolineato sopra, è svolto dallo stadio. È stato visto infatti come la sopravvivenza risulta essere all’incirca del 90% nel caso dello stadio I, dell’80-70% nello stadio II, dell’89-40% nello stadio III e intorno al 10% per lo stadio IV.70

Oltre allo stadio, tuttavia, esistono una serie di altri fattori che concorrono in modo importante alla determinazione della prognosi. Quelli che di fatto vengono usati nella pratica clinica sono:

• il grading della lesione tumorale • la profondità dell’invasione (T)

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• il numero dei linfonodi valutati e di quelli tra questi con interessamento secondario (N)

• lo stato dei margini di resezione • l’invasione linfovascolare • l’invasione perineurale • i depositi tumorali

Lo stato linfonodale è considerato il più importante fattore predittivo di outcome a lungo termine di pazienti con CRC che non hanno malattia metastatica. Infatti, tra i pazienti con interessamento linfonodale locoregionale confermato istologicamente, la positività di oltre 4 linfonodi è associata ad una Overall Survival (OS) a 5 anni peggiore rispetto ad un interessamento di meno di 4 linfonodi (50% vs 70%, rispettivamente).71 _{Inoltre, una}

inadeguata stadiazione chirurgica dei linfonodi è accompagnata ad un outcome peggiore in termini sia di recidiva di malattia, sia di sopravvivenza probabilmente a seguito del fatto che non permette una adeguata scelta della terapia.72 _{Affinché sia considerata}

valida, una corretta valutazione linfonodale deve prevedere l’analisi di almeno 12 linfonodi.73

L’invasione linfovascolare sia di piccoli vasi, sia di grandi vasi da parte del tumore primitivo rappresenta un fattore di prognosi infausta anche per l’aumentato rischio di localizzazioni secondarie linfonodali associato.74

In analogia, anche l’invasione perineurale, sembra essere associata significativamente ad una prognosi peggiore; essa, infatti, è associata ad una minore OS e Disease-Free Survival (DFS – sopravvivenza libera da malattia). Ad esempio, se si tengono in considerazione i pazienti in stadio II, l’invasione perineurale determina una DFS a 5 anni peggiore se comparata con soggetti che non la presentano (29% vs 82% p= 0.005).75-77

Per depositi tumorali extranodali, depositi peritumorali o noduli satelliti si fa riferimento a irregolari depositi di cellule tumorali localizzati nel grasso pericolico o perirettale che rientrano all’interno del drenaggio linfatico del tumore. Si pensa che la loro origine sia legata alla invasione linfovascolare o occasionalmente da quella perineurale. Se presenti sono associati a una riduzione sia della DFS che della OS.69

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La prognosi è inoltre influenzata dalla presenza di residui tumorali dopo la resezione chirurgica del tumore primitivo ed è classificata come:

• RX non è possibile identificare residui di malattia • R0 non vi sono residui di malattia

• R1 è presente un residuo di malattia microscopica • R2 è presente un residuo di malattia macroscopica

Tenendo conto di questa classificazione è stato visto come R1 e R2 siano dei fattori prognostici sfavorevoli rispetto a R0 indipendentemente dallo stadio della malattia.62

Il margine di resezione circonferenziale (Circumferential Resection Margin - CRM) rappresenta il margine di tessuto molle più vicino alla parte più profonda della neoplasia; esso, secondo le attuali linee guida internazionali, deve essere valutato in tutti i segmenti del colon che non abbiano superfici ricoperte del peritoneo. Nel carcinoma del retto è stato dimostrato avere un ruolo nel predire il rischio di una recidiva locale, in particolare sebbene AJCC (American Joint Commitee on Cancer) definisca come positivo un CRM che sia vicino al tessuto tumorale 1mm o meno, una diminuzione del rischio di recidive si ha quando questa misura risulta essere ≥ 2mm.62,69

Altro dato da tenere in considerazione nella valutazione prognostica del CRC è l’analisi dell’instabilità dei microsatelliti.

È stato visto che avere delle alterazioni della sequenza dei microsatelliti conferisce al tumore delle caratteristiche diverse a seconda dello stadio di malattia. In particolare, andando a considerare lo stadio II, le neoplasie MSI-H presentano, se non trattate, una prognosi nettamente migliore di quelle sottoposte a trattamento con sole fluoropirimidine. Nello stadio III, invece, il ruolo dell’instabilità microsatellitare sulla risposta al trattamento è minore.78,79

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