2. GESTIONE DELLA MALATTIA EPATICA
2.4 Malattia tecnicamente non resecabile e chemioterapia di conversione
Nei pazienti con malattia non resecabile l’unica opzione di trattamento è costituita dalla chemioterapia al fine di garantire al paziente la possibilità di ridurre le dimensioni delle metastasi per poter poi, eventualmente, dopo una nuova rivalutazione, ricorrere alla chirurgia. La strategia, nata dall’evidenza che pazienti con metastasi non resecabili in un momento iniziale possano poi diventare suscettibili di intervento chirurgico a seguito di un trattamento chemioterapico, prende il nome di chemioterapia di conversione.242-246
Uno dei primi studi condotti in questo ambito è rappresentato dal CELIM.247 In questo
studio venivano presi in considerazione pazienti tecnicamente non resecabili e/o che presentavano più di 5 metastasi epatiche trattati con FOLFOX + cetuximab (gruppo A) o FOLFIRI + cetuximab (gruppo B) e valutati ogni due mesi per stabilirne la resecabilità. Il tasso di risposta globale registrato era del 62% e, in particolare, tale valore ha raggiunto il 70% nei pazienti con malattia KRAS wild type vs il 41% dei soggetti KRAS mutati (OR 3.42, IC 95% 1.35-8.66; p=0.0080). Inoltre, il 38% dei pazienti del gruppo A e il 30% dei pazienti del gruppo B ha avuto una resezione R0 confermando il ruolo di conversione di questi trattamenti nella gestione della malattia limitata al fegato.
Un ulteriore studio randomizzato su 138 pazienti con malattia limitata al fegato e KRAS wild type ha dimostrato un miglioramento dei tassi di risposta dopo trattamento con doppietta chemioterapica (FOLFIRI/mFOLFOX6) + cetuximab rispetto al trattamento con sola chemioterapia. In particolare, 20 pazienti (29%) del braccio in cui veniva somministrato il cetuximab in associazione alla chemioterapia e 9 (13%) di quelli sottoposti al trattamento con sola chemioterapia erano diventati candidabili ad intervento chirurgico, dei quali, 18 (26%) del primo braccio e 5 (7%) del secondo braccio sono stati sottoposti ad una resezione di tipo R0. 248
Dati emersi dallo studio di fase II OLIVIA in cui pazienti con metastasi epatiche non resecabili erano randomizzati a ricevere bevacizumab in associazione a FOLFOX o FOLFOXIRI hanno evidenziato come i tassi di resezione nei due gruppi erano del 61% (IC 95% 45-76) e del 49% (IC 95% 32-65) e i tassi di resezioni R0 del 49% (IC 95% 33-65) e 23% (IC 95% 11-39) rispettivamente con tassi di risposta corrispondenti dell’ 81% (IC 95% 65- 91) e 62%(IC 95% 45-77).249
79
Un recente studio osservazionale retrospettivo,250 pubblicato nel 2016, ha analizzato il
ruolo della terapia con FOLFOXIRI + bevacizumab in pazienti con metastasi epatiche non resecabili al fine di valutare se questo regime può influenzare la prognosi infausta dei pazienti ad alto rischio per fattori clinici e molecolari. Dai risultati è emerso che sia avere meno di sei segmenti epatici coinvolti (OR 8.29, IC 95% 2.62-26.3; p<0.001), sia raggiungere una risposta ai Reponse Evaluation Criteria In Solid Tumors – RECIST (OR 2.74, IC 95% 1.18-6.39; p=0.019) erano associati ad alte possibilità di andare in contro a resezione. Inoltre, i pazienti sottoposti a resezione R0/R1 hanno una sia una PFS, sia una OS significativamente più lunga rispetto agli altri (18.1 vs 10.7 mesi HR 0.48, IC 95% 0.35- 0.66; p<0.001 e 44.3 vs 24.4 mesi HR 0.32, IC 95% 0.22-0.48; p<0.001). Altro dato interessante è stato che tale regime si è dimostrato efficace in termini di conversione di malattia anche in maniera indipendente dai fattori prognostici clinici e molecolari.
Alla luce di questi dati, le linee guida internazionali raccomandano:158
• Nei pazienti potenzialmente resecabili (se la conversione della malattia è lo scopo), è raccomandato un regime chemioterapico che determini un elevato tasso di risposta o una riduzione delle dimensioni del tumore.
• C’è ancora incertezza su quale combinazione usare dal momento che solo pochi studi hanno avuto come target questo argomento ma:
o Nei pazienti RAS wild type si raccomanda di usare una doppietta di farmaci citotossici in associazione ad un anti-EGFR sebbene la combinazione FOLFOXIRI + bevacizumab deve essere comunque considerata e, con più bassa evidenza, una doppietta + bevacizumab.
o Nei pazienti con RAS mutato si raccomanda di usare una doppietta di farmaci citotossici in associazione a bevacizumab o FOLFOXIRI + bevacizumab.
• I pazienti sottoposti a terapia di conversione devono essere rivalutati regolarmente per prevenire l’overtreatment dei pazienti resecabili. Ci si aspetta una risposta massimale dopo 12-16 settimane di terapia nella maggior parte dei pazienti.
80
2.5 Trattamenti locoregionali
In presenza di una malattia epatica che non possa essere trattata chirurgicamente è possibile tenere in considerazione diverse alternative terapeutiche con la possibilità di avere un rilevante intervallo di tempo libero da ricaduta o un effetto citoreduttivo o antalgico.42,158
• Ablazione con radiofrequenze, microonde e crioablazione. Per ablazione con radiofrequenze (RFA - Radiofrequency Ablation) si intende una metodica che prevede l’inserimento all’interno del tumore di un elettrodo attraverso il quale viene erogata una corrente. Questa è responsabile, nei tessuti colpiti, di un’agitazione molecolare che, convertita in calore, va a distruggere proteine e membrane cellulari. Il suo uso deve essere riservato a lesioni che non superano i 4-5cm. L’ablazione ottenuta con le microonde sfrutta invece queste ultime al fine di garantire lo stesso effetto della precedente tecnica con la differenza di agire primariamente sulla componente acquosa del tessuto ed essere efficace per lesioni <3cm. La crioablazione, infine, determina una distruzione dei tessuti mediante temperature sotto allo zero.251
Secondo uno studio di fase II pubblicato nel 2012, un trattamento combinato di RFA e chirurgia permette un aumento significativo della PFS (27.6% vs 10.6% HR 0.63, IC 95% 0.42-0.95; p=0.025), ma non della OS,252 mentre lo studio di fase II
CLOCC ha evidenziato come RFA associata a chemioterapia determini un miglioramento sia della PFS sia della OS.252,253 Nonostante questi risultati, secondo
una revisione condotta nel 2012 non ci possono essere ancora dati definitivi sul ruolo di queste metodiche, pertanto, è necessario attendere nuovi studi specifici.254 Mancando tuttavia dati scientifici definitivi in relazione alla sua
efficacia, la procedura deve essere limitata a quei casi in cui i pazienti non siano suscettibili di chirurgia e vi siano le indicazioni per ottenere un’adeguata area ablativa che possa estendersi anche oltre i margini della lesione.
• Radioterapia: viene erogata mediante metodiche di radioterapia conformazionale 3D (3D CRT; 3D Conformal Radio Therapy), radioterapia stereotassica (SRBT; Stereotactic Body Radiation Therapy) e radioterapia a intensità modulata (IMRT; Intensity Modulated Radiation Therapy) che permettono di risparmiare il fegato
81
sano dalla tossicità erogata sulle lesioni.255 In particolare, la tecnica SBRT ha
permesso di raggiungere degli alti tassi di controllo locale della malattia.256,257 È
stato visto come SBRT e brachiterapia HDR (High Dose Rate) ricevano risultati simili alla RFA con un controllo locale di malattia superiore all’80% a 12 mesi in relazione alle dimensioni della lesione.258-262
• Radioembolizzazione con microsfere di resina caricate con 90Yttrio attraverso un catetere direttamente all’interno del lume dell’arteria epatica (SIRT: Selective Internal Radiation Therapy): tale tecnica è usata quando la malattia non risulta trattabile (in genere per l’estensione) con le metodiche di ablazione e radioterapia. Uno studio di fase III263 ha evidenziato come combinare una
chemioterapia sistemica a base di FOLFOX +/- bevacizumab con una radioembolizzazione con le microsfere di resina caricate con 90Yttrio consenta un miglioramento della PFS epatica anche se non riesca a dimostrare un incremento della PFS globale. Per quel che concerne l’impatto di tale metodica sulla sopravvivenza, ad oggi, non si hanno ancora a disposizione dati.264
• Chemioterapia intrarteriosa: essa ha rappresentato per anni un trattamento alternativo alla terapia sistemica per i pazienti con malattia epatica non resecabile. Essa consiste nell’impianto di cateteri e pompe arteriose che vanno ad erogare il chemioterapico direttamente a livello intraepatico. Vari studi hanno dimostrato la superiorità di tale procedura rispetto alla terapia sistemica in termini di tasso di risposta e tempo alla progressione epatica, ma si deve sottolineare come i bracci di controllo fossero rappresentati da regimi obsoleti e caratterizzati da una bassa efficacia se paragonati con i trattamenti attualmente in uso.67
• DEBIRI si tratta di un trattamento intrarterioso epatico derivante da un’evoluzione delle tecniche di Trans Arterial Chemo Embolisation (TACE), che si avvale di drug- eluting beads (particelle che trasportano il farmaco) caricate con irinotecano. Secondo uno studio del 2012 che confrontava DEBIRI vs terapia sistemica con FOLFIRI in pazienti con CRLM non resecabili è stato visto come il primo prolunghi l’OS di 7 mesi, la PFS di 3 mesi e la qualità della vita di 5 mesi rispetto al trattamento sistemico.265
82
2.6 Metodi
In questo studio di coorte sono stati individuati pazienti affetti da mCRC con malattia limitata al fegato giudicata inizialmente non resecabile e trattati in prima linea con un regime chemioterapico costituito da una doppietta o una tripletta associata o meno ad un farmaco biologico presso l’Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana (AOUP) e la Fondazione IRCCS (Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico) dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT). Sono stati raccolti dati relativi alle caratteristiche cliniche (età, ECOG PS, genere, localizzazione del tumore primitivo, tempo di insorgenza della malattia metastatica, resezione del tumore primitivo, trattamenti chemioterapici e radioterapici adiuvanti precedenti, numero e dimensioni delle metastasi epatiche, distribuzione della malattia extraepatica, coinvolgimento delle vene epatiche, livelli di CEA), patologiche (stadiazione TNM) e molecolari (KRAS, NRAS, BRAF, MSI) basali. Inoltre, informazioni in merito ai trattamenti ricevuti, alle risposte ottenute in accordo alla versione 1.1 dei criteri RECIST incluso l’Early Tumor Shrinkage (ETS) e la Deepness of Response (DoR), e ai siti di localizzazione delle metastasi sono state raccolte dal momento della diagnosi e per tutta la storia della malattia dei pazienti fino alla morte o all’ultimo controllo. Sono state inoltre raccolte informazioni aggiuntive in merito alle resezioni epatiche secondarie riguardanti le tecniche applicate, i risultati chirurgici ottenuti in termini di malattia residua e l’esecuzione di ulteriori procedure a livello epatico come successive resezioni o altri trattamenti locoregionali.
Le caratteristiche al basale dei pazienti che sono stati sottoposti almeno ad una resezione epatica sono state confrontate con quelle dei soggetti mai resecati mediante il test esatto di Fisher e poi incluse dapprima in modelli uni- e multivariati di regressione logistica e poi di analisi del rischio competitivo per stimare l’associazione di tali caratteristiche con il rischio di progressione extraepatica. La sopravvivenza libera da progressione extraepatica (extrahepatic progression free survival – ePFS) è stata calcolata dal giorno della diagnosi di mCRC fino alla prima osservazione di malattia extraepatica. Le curve di sopravvivenza sono state stimate mediante il metodo di Kaplan Meier e poi comparate mediante il test dei ranghi logaritmici.
83
L’impatto delle informazioni raccolte riguardo la ePFS è stato dapprima valutato in analisi univariata. Successivamente, le variabili prognostiche con p<0.10 sono state incluse nel modello di rischio proporzionale multivariato di Cox.
Inoltre, per superare il possibile bias di selezione dei pazienti, dovuto alla natura retrospettiva dell’osservazione e della non prepianificazione delle resezioni secondarie epatiche, è stato applicato per la ePFS il modello di stima dei rischi secondo Kernel.
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2.7 Risultati
Sono stati arruolati nello studio 225 pazienti. Tra questi 38(15%) avevano più di 70 anni, 195(87%) avevano ECOG PS 0. Il tumore primitivo è stato resecato in 151(67%) pazienti, la sua sede di origine è stata in 159(71%) soggetti a sinistra, in 65(29%) a destra, mentre per un paziente i dati non erano a disposizione. Il coinvolgimento linfonodale era presente alla diagnosi in 114(51%) pazienti. L’insorgenza di metastasi si è verificata in maniera sincrona in 194(86%) pazienti e metacrona in 31(14%). Tali lesioni, inoltre, in 135(60%) pazienti erano presenti in numero maggiore di 4, con diametro della metastasi di dimensioni maggiori superiore a 30 mm in 134(60%) pazienti. L’interessamento di entrambi i lobi epatici era presente in 153(68%) pazienti, con interessamento di più di sei segmenti epatici in 49(22%) pazienti. Per quel che concerne lo stato mutazionale di RAS/BRAF, il dato era disponibile per 199 casi di cui 107(48%) presentavano mutazioni di RAS o BRAF e 92(41%) risultavano wild-type. Nel caso dell’analisi molecolare sullo stato dei microsatelliti, 3(1%) soggetti sono risultati MSI-High, 54(24%) MSS, mentre, per la maggior parte dei pazienti, 168(75%), i dati non erano disponibili. La chemioterapia di induzione è stata una tripletta per 126(56%) pazienti, una doppietta per i restanti 99(44%). In relazione alla terapia mediante farmaci biologici, invece, l’anti-EGFR è stato somministrato in 68(30%) pazienti, l’anti-VEGF in 143(64%) (Tabella 1).
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Caratteristiche Popolazione generale
N= 225 N (%)
Mai resecati N= 61 N (%)
Resecati almeno una volta N= 164 N (%) p Età: ≥ 70 anni < 70 anni 38(15) 187(75) 16(26) 45(74) 22(13) 142(87) 0.03 ECOG PS: 1 0 30 (13) 195(87) 49(80) 12(20) 18(11) 146(89) <0.001 Tempo di insorgenza delle metastasi:
Sincrone
Metacrone 194(86) 31(14) 54(89) 7(11) 140(85) 24(15) 0.67
Tumore primitivo resecato: Si
No 151(67) 74(33) 36(59) 25(41) 115(70) 49(30) 0.15 Sede tumore primitivo:
Sinistra Destra Non disponibile 159(71) 65(29) 1(0) 39(64) 22(36) 0(0) 120(73) 43(26) 1(1) 0.19 Coinvolgimento linfonodale: Si No Non disponibile 114(51) 53(24) 58(26) 32(53) 8(13) 21(34) 82(50) 45(27) 37(23) 0.08 Livelli basali di CEA:
> 200 ng/mL ≤ 200 ng/mL Non disponibile 49(22) 128(57) 48(21) 16(26) 34(56) 11(18) 33(20) 94(57) 37(23) 0.46 Numero di metastasi epatiche:
≥ 4 < 4 Non disponibile 135(60) 69(31) 21(9) 45(74) 8(13) 8(13) 90(55) 61(37) 13(8) <0.001 Diametro massimo delle metastasi epatiche:
> 30 mm ≤ 30 mm Non disponibile 134(60) 65(29) 26(11) 38(62) 16(26) 7(12) 96(58) 49(30) 19(12) 0.61 Coinvolgimento bilobare: Si No Non disponibile 153 (68) 63(28) 9(4) 43(71) 12(20) 6(9) 110 (67) 51(31) 3(2) 0.18 Coinvolgimento epatico > 6 segmenti ≤ 6 segmenti Non disponibile 49(22) 161(71) 15(7) 26(43) 26(43) 9(14) 23(14) 135(82) 6(4) <0.001 Stato di RAS/BRAF: Mutato Wild-type Non disponibile 107(48) 92(41) 26(11) 36(59) 21(34) 4(7) 71(43) 71(43) 22(14) 0.12 Stato dei microsatelliti:
MSI High MSI low/MSS Non disponibile 3(1) 54(24) 168(75) 0(0) 9(14) 52(86) 3(2) 45(27) 116(71) 1.00 Chemioterapia di induzione: Tripletta Doppietta 126(56) 99(44) 38(62) 23(38) 88(54) 76(46) 0.29 Terapia biologica: Anti-EGFR Anti-VEGF Nessuna 68(30) 143(64) 25(11) 45(73) 11(18) 21(34) 49(30) 99(60) 21(13) <0.001 Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti
Considerando la popolazione generale, è stato visto come in 52(23%) pazienti non vi è stata progressione extraepatica (extrahepatic disease progression – ePD), mentre in 173(77%) si è riscontrata ePD entro 1, 2 o 3 anni dalla diagnosi di mCRC rispettivamente nel 20%, 63% e 86% dei casi (Figura 1).
86
Figura 1.
Dei 225 pazienti arruolati, 61(27%) non sono mai stati sottoposti ad intervento di resezione delle metastasi epatiche, mentre 164(73%) hanno ricevuto almeno un trattamento loco-regionale durante la loro storia di malattia; di questi, 98(44%) sono stati sottoposti ad un unico intervento di resezione secondaria, mentre 66(29%) sono stati ulteriormente sottoposti a più di un successivo trattamento locoregionale (Figura 2).
Figura 2.
Dei 164 pazienti sottoposti a resezione, 118(72%) hanno avuto ePD entro 1, 2, 3 anni dalla resezione rispettivamente nel 43%, 71% e 91% dei casi.
87
Dei 98 pazienti sottoposti ad un unico intervento di resezione epatica,75(77%) hanno sperimentato una ePD entro 1, 2, 3 anni dalla resezione rispettivamente nel 55%, 78% e 95% dei casi.
Dei 66 soggetti sottoposti a più di una procedura locoregionale a livello epatico, 43(65%) sono andati in contro a progressione entro 1, 2, 3 anni rispettivamente nel 23%, 60%, 86% dei casi (Figura 3).
Figura 3.
Il modello di regressione logistica ha evidenziato come, in analisi univariata, il numero di metastasi epatiche (OR 0.41, IC 95% 0.21-0.80; p=0.01), essere stati sottoposti a resezione delle lesioni epatiche (OR 2.99, IC 95% 1.33-6.77; p=0.008) e a trattamenti locoregionali
ripetuti (OR 12.34, IC 95% 3.99-38.09; p<0.0001) fossero associati con la ePD.
In analisi multivariata, il numero delle lesioni epatiche (OR 0.49, IC 95% 0.25-0.99; p=0.04) ed essere stati sottoposti a intervento di resezione epatica (OR 2.81, IC 95% 1.09-7.19; p=0.03) rimanevano ancora associati con la ePD. (Tabella 2)
88
Analisi univariata Analisi multivariata
Caratteristiche OR IC 95% p OR IC 95% p
Età < 70 vs ≥ 70 anni 0.45 0.17-1.22 0.12 - - -
ECOG PS 0 vs 1 0.47 0.16-1.42 0.18 - - -
Sesso F vs M 1.37 0.71-2.63 0.35 - - -
Metastasi metacrone vs sincrone 0.58 0.25-1.33 0.20 - - -
Tumore primitivo non resecato vs
resecato 1.44 0.72-2.87 0.30 - - -
Sede del tumore primitivo destra vs
sinistra 0.98 0.49-1.94 0.94 - - -
Coinvolgimento linfonodale no vs si 0.55 0.27-1.12 0.10 - - -
Livelli basali di CEA ≤ 200 vs > 200 ng/mL 1.01 0.48-2.11 0.99 - - -
Numero di metastasi epatiche < 4 vs ≥ 4 0.41 0.21-0.80 0.01 0.49 0.25-0.99 0.04
Diametro massimo delle metastasi
epatiche ≤ 30 vs > 30 mm 0.67 0.34-1.31 0.24 - - -
Coinvolgimento bilobare no vs si 0.95 0.48-1.9 0.88 - - -
Coinvolgimento ≤ 6 vs > 6 segmenti 0.94 0.44-2.01 0.87 - - -
RAS/RAF wild type vs RAS/RAF mutati 0.81 0.4-1.67 0.57 - - -
MSS vs MSI high -* -* -* -* -* -*
Resezione epatica secondaria no vs si 2.99 1.33-6.77 0.008 2.81 1.09-7.19 0.03
Ulteriori trattamenti locoregionali no vs
si 12.34 3.99-38.09 <0.0001 - - -
Tabella 2. Analisi uni e multivariata nel modello di regressione logistica *campione troppo piccolo
Nel modello per l’analisi dei rischi competitivi per ePD è stato visto come avere una età maggiore di 70 anni (Smoothed Hazard ratio - SHR 1.50 IC 95% 1.04-2.18; p=0.03), la presenza di un coinvolgimento linfonodale (SHR 1.50, IC 95% 1.01-2.22; p=0.04), avere un numero di metastasi epatiche superiore a 4 (SHR 1.79, IC 95% 1.28-2.52; p= 0.001) ed essere stati sottoposti a resezione delle lesioni epatiche (SHR 0.38, IC 95% 0.26-0.56; p=0.001) fossero significativamente associati con il rischio di ePD.
89
Nel modello di analisi multivariata, avere un numero di metastasi >4 (SHR 1.63, IC 95% 1.12-2.36 p=0.001) ed essere stati sottoposti ad intervento di resezione epatica (SHR 0.43 IC 95% 0.29-0.63 p=0.001) rimangono significativi (Tabella 3).
Tabella 3. Rischi competitivi per ePD in analisi uni e multivariata.
Nel modello di analisi univariata per la valutazione dell’associazione tra le variabili in studio e la ePFS è stato visto come avere un’età superiore a 70 anni (HR 1.43, IC 95% 0.93- 2.18; p=0.07), un ECOG PS 1 (HR 1.45, IC 95% 0.89-2.33; p=0.08), la presenza di coinvolgimento linfonodale (HR 1.55, IC 95% 1.08-2.23; p=0.03), un numero di metastasi epatiche superiore a 4(HR 1.67, IC 95% 1.22-2.29; p=0.003), il diametro massimo delle metastasi superiore a 30mm(HR 1.35, IC 95% 0.96-1.86; p=0.09), il coinvolgimento di più di 6 segmenti epatici (HR 1.40, IC 95% 0.94-2.09; p=0.06), la presenza di instabilità dei microsatelliti (HR 2.41, IC 95% 0.42-13.88; p=0.03), l’essere stati sottoposti ad intervento di resezione epatica (HR 0.39, IC 95% 0.26-0.59; p<0.001) e a trattamenti locoregionali ripetuti (HR 0.27, IC 95% 0.19-0.39; p<0.001) siano significativamente connessi con la sopravvivenza libera da progressione extraepatica.
Analisi univariata Analisi multivariata
Caratteristiche SHR IC 95% p SHR IC 95% p
Età ≥ 70 anni vs < 70 anni 1.50 1.04-2.18 0.03 1.40 0.96-2.05 0.08
ECOG PS 1 vs 0 1.37 0.88-2.13 0.17 - - -
Metastasi sincrone vs
metacrone 1.41 0.92-2.16 0.11 - - -
Tumore primitivo resecato
vs non resecato 0.79 0.58-1.09 0.16 - - -
Sede del tumore primitivo a
sinistra vs destra 0.91 0.65-1.28 0.59 - - -
Coinvolgimento linfonodale
si vs no 1.50 1.01-2.22 0.04 1.29 0.85-1.96 0.24
Numero di metastasi
epatiche ≥ 4 vs < 4 1.79 1.28-2.52 0.001 1.63 1.12-2.36 0.001
Diametro massimo delle metastasi epatiche > 30 vs ≤ 30 mm 1.26 0.88-1.78 0.20 - - - Presenza di coinvolgimento bilobare si vs no 1.21 0.87-1.68 0.24 - - - Resezione epatica secondaria si vs no 0.38 0.26-0.56 0.001 0.43 0.29-0.63 0.001
90
Nel modello di analisi multivariata l’ECOG PS (HR 2.04, IC 95% 1.11-3.72; p=0.02), il numero di metastasi (HR 1.83, IC 95% 1.15-2.90; p=0.01), il diametro massimo delle metastasi epatiche (HR 1.98, IC 95% 1.23-3.20; p=0.005) e l’essere stati sottoposti ad intervento di resezione epatica (HR 0.37 IC 95% 0.21-0.65; p<0.001) rimanevano significativamente associati con la ePFS (Tabella 4).
Tabella 4. Analisi uni- e multivariate per la ePFS
* Campione troppo piccolo per il modello multivariato (N=35)
Analisi univariata Analisi multivariata
Caratteristiche HR IC 95% p HR IC 95% p
Età ≥ 70 vs < 70 anni 1.43 0.93-2.18 0.07 1.02 0.99-1.04 0.12
ECOG PS 1 vs 0 1.45 0.89-2.33 0.08 2.04 1.11-3.72 0.02
Metastasi sincrone vs
metacrone 1.31 0.87-1.98 0.24 - - -
Tumore primitivo resecato vs
non resecato 0.84 0.61-1.15 0.26 - - -
Sede del tumore primitivo
sinistra vs destra 0.89 0.64-1.26 0.52 - - -
Coinvolgimento linfonodale si
vs no 1.55 1.08-2.23 0.03 1.48 0.91-2.40 0.12
Livelli basali di CEA > 200 vs ≤
200 ng/mL 1.19 0.80-1.77 0.37 - - -
Numero di metastasi epatiche
≥ 4 vs < 4 1.67 1.22-2.29 0.003 1.83 1.15-2.90 0.01
Diametro massimo delle metastasi epatiche > 30 vs ≤ 30 mm 1.35 0.96-1.86 0.09 1.98 1.23-3.20 0.005 Coinvolgimento bilobare si vs no 1.14 0.82-1.58 0.44 - - - Coinvolgimento > 6 vs ≤ 6 segmenti 1.40 0.94-2.09 0.06 0.69 0.36-1.33 0.27
RAS/RAF mutati vs RAS/RAF
wild type 1.11 0.82 0.67 - - -
MSI high vs MSS 2.41 0.42-13.88 0.03 -* -* -*
Chemioterapia di induzione
con tripletta vs doppietta 1.20 0.89-1.62 0.22 - - -
Anti EGFR vs Anti VEGF 1.04 0.73-1.47 0.37 - - -
Resezione epatica secondaria
si vs no 0.39 0.26-0.59 < 0.001 0.37 0.21-0.65 < 0.001
Ulteriori trattamenti
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Nel sottogruppo dei pazienti non sottoposti a resezione delle metastasi non è stato possibile applicare il modello di analisi per rischi competitivi in quanto il 100% dei casi ha sperimentato una ePD durante il corso della loro malattia. In questo specifico sottogruppo l’ECOG PS 1 (HR 2.19, IC 95% 0.95-5.06; p=0.01), livelli basali di CEA > 200ng/ml (HR 1.82, IC 95% 0.91-3.64; p=0.04), la presenza di più di 4 metastasi (HR 2.61, IC 95% 1.34-5.09; p=0.03) e il diametro delle lesioni epatiche superiore a 30mm (HR 2.62, IC 95% 1.48-4.63; p=0.002) erano associate a peggior outcome con una ePFS più breve (Tabella 5).
Analisi univariata Analisi multivariata
Caratteristiche HR IC 95% p HR IC 95% p
Età ≥ 70 anni vs < 70 anni 1.13 0.62-2.06 0.067 - - -
ECOG PS 1 vs 0 2.19 0.95-5.06 0.01 2.68 1.14-6.30 0.02
Metastasi sincrone vs metacrone 1.36 0.67-2.77 0.44 - - -
Tumore primitive resecato vs non
resecato 0.60 0.34-1.05 0.05 0.87 0.43-1.75 0.70
Tumore primitivo sinistro vs destro 0.56 0.30-1.01 0.03 0.49 0.22-1.09 0.08
Coinvolgimento linfonodale si vs no 1.08 0.48-2.43 0.86 - - -
Livelli basali di CEA > 200 vs ≤ 200
ng/mL 1.82 0.91-3.64 0.04 1.40 0.72-2.71 0.32
Numero di metastasi epatiche ≥ 4 vs <
4 2.61 1.34-5.09 0.03 1.59 0.57-4.48 0.38
Diametro massimo delle metastasi
epatiche > 30 vs ≤ 30 mm 2.62 1.48-4.63 0.002 3.03 1.29-7.12 0.01
Coinvolgimento bilobare si vs no 1.69 0.90-3.16 0.14 - - -
Coinvolgimento epatico > 6 vs ≤ 6
segmenti 1.32 0.74-2.36 0.33 - - -
RAS/RAF mutati vs RAS/RAF wild
type 1.25 0.72-2.17 0.43 - - -
MSI high vs MSS -* -* -* -* -* -*
Chemioterapia di induzione con
tripletta vs doppietta 0.85 0.49-1.47 0.55 - - -
Anti EGFR vs Anti VEGF 1.15 0.59-2.23 0.76 - - -
Tabella 5. Analisi uni- e multivariate per la ePFS nei pazienti mai resecati. *no MSI-H
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Infine, una stima più accurata riguardo l’impatto delle caratteristiche dei pazienti in relazione alla ePFS è stata ottenuta tramite il modello di stima dei rischi secondo Kernel. I risultati di tale test, corretti per le altre variabili analizzate (età, ECOG PS, diametro delle lesioni epatiche, numero dei segmenti coinvolti) hanno confermato che essere sottoposti a resezione epatica, non avere coinvolgimento linfonodale alla diagnosi e avere meno di 4 metastasi epatiche erano indipendentemente associati con una aumentata ePFS (Figura 4)
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2.8 Discussione
Il netto miglioramento della prognosi dei pazienti affetti da mCRC offerto dalla disponibilità di trattamenti sistemici attivi, dallo sviluppo di tecniche chirurgiche e di approcci locoregionali ha permesso ad una quota limitata, ma non trascurabile del sottogruppo dei pazienti con malattia limitata al fegato e giudicata inizialmente non resecabile, di poter andare in contro a guarigione. Un ruolo fondamentale è ricoperto dalla chemioterapia sistemica, la quale, offrendo la possibilità di una citoriduzione delle lesioni epatiche, permette l’utilizzo di trattamenti locali, oggi proponibili anche a più riprese e in successive tappe della storia terapeutica dei pazienti affetti. A tal proposito, una coorte di 1439 pazienti affetti da CRLM è stata identificata in uno studio pubblicato nel 2004266 con lo scopo di valutare la sopravvivenza a lungo termine e identificare i
fattori prognostici di outcome per la creazione di un modello predittivo di sopravvivenza in setting preoperatorio. I pazienti sono stati suddivisi in due categorie: resecabili (N=335), sottoposti a chirurgia e non resecabili (N=1404), sottoposti a trattamento chemioterapico sistemico. Focalizzando l’attenzione sul gruppo dei pazienti giudicati non resecabili alla diagnosi, 138(9,8%) pazienti sono stati successivamente sottoposti ad intervento di resezione epatica di cui, alla resezione epatica, in 42(3%) sono seguiti ulteriori trattamenti locoregionali e in 41(3%) ulteriori trattamenti loco-regionali extraepatici. Inoltre, sono stati individuati 4 fattori (la localizzazione del tumore primitivo nel retto, la presenza di >3 metastasi, il diametro massimo delle lesioni > 10cm e i livelli di CA19.9 >100 UI) associati ad una ridotta sopravvivenza globale. In analogia, una seconda coorte267 di pazienti con CRLM (sincrone o metacrone) sottoposti a differenti tipi di
trattamento sistemico o locoregionale (chirurgia esclusiva, chemioterapia esclusiva, chemioterapia intrarteriosa epatica esclusiva, chemioterapia sistemica combinata con chemioterapia intrarteriosa, trattamenti locoregionali esclusivi e altre procedure) è stata