GRUPPO 1 GRUPPO 2 Significatività

Età 66,36 ± 15,43 69,10 ± 13,20 67,33 ± 9,58 N.S.

Pack/years 24,61 ± 16,49 25,07 ± 22,40 26,25 ± 16,65 N.S.

BMI 25,00 ± 4,09 23,58 ± 4,03 27,52 ± 7,36 0,023

Tabella 33 Caratteristiche demografiche tra i tre gruppi: valori medi e significatività statistica

Sono stati inoltre messe a confronto le caratteristiche funzionali; in questo caso la significatività statistica è emersa per il FEV1 in valore assoluto (p=0,017) e per il FEV1%postBD (p=0,003). Secondo l‟analisi post-hoc effettuata la differenza significativa relativamente al FEV1 è presente tra il gruppo 1 e il gruppo 0 mentre per quanto riguarda il FEV1%postBD tra il gruppo 2 e il gruppo 0. Si riportano di seguite le medie delle variabili nei singoli gruppi e i valori delle significatività. (tabella 34)

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GRUPPO 0 GRUPPO 1 GRUPPO 2 Significatività

FEV1 2,20 ± 0,84 1,80 ± 0,64 2,00 ± 0,49 0,017 FEV1%t 86,39 ± 22,17 78,38 ± 22,16 77,00 ± 16,50 0,100 FEV1%postBD 4,58 ± 5,60 7,08 ± 8,23 11,67 ± 6,47 0,003 FEV1/VC 68,86 ± 11.22 65,79 ± 11,78 64,17 ± 7,20 N.S. FEV1/VC%t 85,50 ± 13.25 82,57 ± 15,88 80,00 ± 7,90 N.S. VR%t 122,44 ± 28,77 121,20 ± 39,24 131,18 ± 35,57 N.S. TLC%t 104,37 ± 13,41 100,98 ± 17,59 103,09 ± 11,03 N.S. DLCO SB%t 87,59 ± 18,08 81,31 ± 16,98 91,91 ± 22,20 N.S.

Tabella 34 Parametri di funzionalità respiratoria (medie e DS) e significatività nei tre gruppi 0,1,2

L‟ultimo confronti circa i dati parametrici nei tre gruppi è stato effettuato per quanto riguarda gli score di gravità (FACED e BSI), il numero di riacutizzazioni per anno e il tempo trascorso tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi (espresso in mesi). Non sono emerse differenze significative tra i tre gruppi circa i parametri suddetti (tabella 35).

I tre gruppi sono stati messi a confronto anche per quanto riguarda i parametri biologici.

Per il confronto statistico è stato utilizzato il test di Kruskal-Wallis per dati non parametrici e sono emerse differenze significative sia per quanto riguarda la

Percentuali di Neutrofili nello sputum che per quanto riguarda i livelli di eosinofilia ematici, con valori di significatività rispettivamente di p=0,022 e p=0,015. Nella

GRUPPO 0 GRUPPO 1 GRUPPO 2 Significatività

Tempo per la diagnosi (mesi) 106,25 ± 144,39 74,13 ± 93,08 85,40 ± 103,39 N.S. N° Riacutizzazioni/aa 2,38 ± 1,75 2,28 ± 1,50 2,00 ± 2,05 N.S. FACED 2,03 ± 1,27 1,96 ± 1,73 1,67 ± 2,08 N.S. BSI 6,97 ± 3,13 6,72 ± 3,59 4,67 ± 2,52 N.S.

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tabella seguente si riportano le frequenze relative ai dati biologici (mediana, valore min e max) nei tre gruppi e i relativi valori di significatività. (tabelle 36)

GRUPPO 0 GRUPPO 1 GRUPPO 2 Significatività

AAT 136,00 [108- 298] 155,00 [119- 255] 158,00 [142- 192] 0,058 IgE 40,00 [5-427] 41,50 [5-1130] 114,00 [10-210 ] N.S. Gamma- Glob% 14,85 [8,2-20,7] 16,00 [8,6-21,1] 14,95 [12,8- 20,1] N.S. N% nel sangue 56,00 [3,3-79,5] 63,65 [5,2-79,8] 55,80 [49,8- 72,8] 0,015 PCR 0,32 [0,00-2,59] 0,36 [0,00-9,18] 0,32 [0,00-1,14] N.S. Sputum N% 83,02 [1,5-98,1] 73,60 [8,6-98,0] 43,70 [0,0-91,4] 0,022

Tabella 36 Frequenze valori biologici e significatività nei tre gruppi 0,1 e 2

2. CORRELAZIONI

Sono state valutate anche eventuali correlazioni tra variabili. Nella popolazione in esame, di 135 pazienti, il FEV1%t è stato messo in correlazione con diverse variabili, parametriche e non. E‟ stata trovata una correlazione negativa significativa tra il valore di FEV1%t e la percentuale di neutrofili nell‟espettorato: p<0,0001(figura 9)

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Il FEV1% è stato inoltre correlato con i valori di BMI e ne è risultata una correlazione positiva statisticamente significativa (p=0,032)(figura 10).

Figura 10 Andamento del FEV1%t in relazione al BMI

Il FEV1%t correla positivamente anche con il numero di lobi coinvolti dalla patologia, p=0,05.

Non è stata trovata alcuna correlazione significativa tra FEV1 e mesi necessari per la diagnosi. Il tempo intercorso tra comparsa dei sintomi e diagnosi correla invece significativamente con la neutrofilia nell‟espettorato (p=0,031)(figura 11).

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La percentuale di neutrofili nell‟espettorato è stata poi messa in correlazione con tutti gli altri parametri funzionali oltre al FEV1%t.

Numerose sono le correlazioni statisticamente significative che sono state trovate. E‟ presente una correlazione significativa inversa tra la neutrofilia nell‟espettorato e il rapporto FEV1/VC%t, p<0,001 (figura 12).

Figura 12 Correlazione tra FEV1/VC%t e Sp.N%

La neutrofilia nell‟espettorato risulta inoltre correlare in maniere statisticamente significativa anche con la DLCO SB%t e il VR%t. Tra il parametro Sp. N% e la DLCO SB%t è stata trovata una correlazione negativa (p=0,026) (figura 13).

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Tra neutrofilia nell‟espettorato e VR%t è stata invece trovata una correlazione positiva (p=0,01)(figura 14).

Figura 14 Correlazione tra Sp.N% e VR%t

Nessuna correlazione è stata invece individuata tra la percentuale di neutrofili nello sputum e la TLC%t (p=0,692). Stesso risultato è stato ottenuto per quanto riguarda la correlazione tra neutrofilia nell‟espettorato e numero di lobi coinvolti (p=0,548).

La neutrofilia nello espettorato espressa in valore percentuale è stata poi messa in correlazione con entrambi gli score di gravità, FACED e BSI. Nessuna correlazione significativa è stata trovata con il primo dei due (p=0,081) mentre una correlazione positiva statisticamente significativa è stata trovata con il BSI (p=0,008)(figura 15).

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Infine è stato preso in considerazione il parametro FeNO. I livelli di ossido nitrico esalto sono stati confrontati con altri indicatori di infiammazione: la neutrofilia e l‟eosinofilia nell‟espettorato. Dalla correlazione tra i livelli di eNO e la percentuale di neutrofili nello sputum è emersa una correlazione ai limiti della significatività statistica, p=0,07.

Per quanto riguarda invece il confronto tra livelli di ossido nitrico ed eosinofilia nell‟espettorato il risultato prodotto non ha dimostrato alcuna correlazione statisticamente significativa (p=0,187).

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DISCUSSIONE

I dati ottenuti dall‟analisi dei soggetti considerati da questo studio circa le

caratteristiche della popolazione (distribuzione per sesso e per età, BMI, percentuale di fumatori, non fumatori ed ex-fumatori e pack-years) riflettono quanto riportato in letteratura e, nello specifico, rispecchiano i valori descritti da Paul T. King nella sua review.

La maggior parte dei pazienti presenta un‟ostruzione bronchiale di grado lieve (il 56,3%).

L‟ostruzione bronchiale, tendenzialmente, non è associata ad insufflazione e i valori medi di DLCO SB % sono nella norma.

E‟ stato valutato anche l‟andamento del FEV1%; i livelli medi ottenuti dal nostro studio per questo parametro risultano essere leggermente maggiori rispetto a quanto descritto da King e colleghi nella loro casistica.

Dal punto di vista clinico, la sintomatologia più frequentemente riferita dai pazienti, facenti parte della popolazione in questione, è l‟insorgenza di infezioni ricorrenti. Nella review di King non sono riportati i dati circa la frequenza di questo sintomo che, molto probabilmente, è stato compreso in altre categorie sintomatologiche. Sempre rispetto alla review di King, nella nostra casistica è minore la percentuale di soggetti che riferisce tosse ed espettorazione croniche e dispnea di grado elevato. Non vi sono, invece, differenze tra le due casistiche per quanto riguarda il numero medio di riacutizzazioni annue.

L‟indagine eziologica ha rivelato come, nella coorte di pazienti da noi presa in esame, le bronchiectasie siano prevalentemente di origine idiopatica seguite dalle forme di origine post infettiva; anche questo dato è concorde con quanto riportato dalla maggior parte degli studi pubblicati riguardo a questa patologia.

Sono stati poi valutati gli aspetti relativi alla presenza di colonizzazione batterica. I risultato hanno evidenziato come la maggior parte dei soggetti presenti positività per colonizzazione da parte di Pseudomonas Aeruginosa.

I dati circa la distribuzione di frequenza dei singoli germi non sono sovrapponibili a quanto descritto da King e colleghi: la loro analisi aveva infatti riscontrato come il germe più frequentemente isolato fosse l‟Haemophilus Influenzae; questa

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discrepanza potrebbe essere spiegata dalla maggior prevalenze del germe sul territorio analizzato dal loro studio.

Sono stati poi presi in considerazione gli score di gravità: l‟analisi effettuata ha evidenziato come il punteggio medio del FACED sia tendenzialmente più basso rispetto ai valori medi del punteggio BSI; queste differenze sono probabilmente attribuibili alla maggior complessità del calcolo del BSI nel quale, infatti, vengono compresi molti più parametri rispetto al FACED.

Per una percentuale consistente dei soggetti appartenenti alla nostra popolazione è stata effettuata anche l‟analisi dei dati biologici mediante esame dell‟espettorato, spontaneo o indotto.

I risultati di tali analisi hanno mostrato una netta prevalenza dell‟infiammazione neutrofilica, in accordo con quanto riportato dalla letteratura.

Il pattern infiammatorio neutrofilico, infatti, viene associato alla componente infettiva, tipica della patologia bronchiectasica, dalla maggior parte degli studi. In sintesi, l‟esame della nostra casistica mostra uno “spaccato” di questa patologia che è congruo con quanto riportato nella letteratura più recente, dove i pazienti sono diagnosticati in fase più precoce di patologia e dove si conferma la predominanza della patologia nei soggetti appartenenti alle fasce di età più avanzate.

I 135 pazienti inclusi nello studio da noi condotto sono stati valutati con l‟intento di individuare coloro che , tra essi, presentassero anche una componente “asmatica” della patologia bronchiectasica.

Lo scopo di tale ricerca era finalizzato a comprendere quanto la presenza della suddetta componente asmatica fosse collegata ad indicatori clinici e funzionali della malattia di base.

Occorre ricordare che dal campione erano stati esclusi a priori tutti i soggetti in cui l‟asma era la malattia iniziale (specie le forme più gravi e durature di asma) e in cui le bronchiectasie risultavano chiaramente come complicanze tardive.

Ai fini di individuare il tratto asmatico sono stati selezionati i soggetti risultati positivi al test di reversibilità con salbutamolo; come cut off di positività è stato accettato un incremento dei valori di FEV1% post somministrazione di

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La percentuale di soggetti positivi è risultata essere molto esigua: 21 pazienti su 135, pari al 18,58%.

Il riscontro di una percentuale così ridotta di soggetti con reversibilità dell‟ostruzione bronchiale riflette i dati presenti in letteratura: nello studio condotto da Venning et

al. la percentuale di soggetti reversibili era infatti del 17%; il dato ottenuto concorda

anche con quanto descritto nella review pubblicata da Paul T. King e colleghi nel 2006 in cui, tuttavia, era stato utilizzato un cut-off diverso (pari a un incremento di almeno il 15% dei valori del FEV1%) per stabilire la presenza di reversibilità dell‟ostruzione bronchiale.

Il gruppo dei soggetti reversibili è stato poi confrontato col gruppo dei soggetti non reversibili; nel condurre l‟analisi statistica non è possibile tuttavia trascurare la discrepanza presente tra il numero dei soggetti inclusi in un gruppo e il numero dei soggetti appartenenti all‟altro (fattore che potrebbe aver influito sui risultati

dell‟analisi stessa).

Secondo i risultati ottenuti, i due gruppi sono sovrapponibili per la maggior parte delle caratteristiche (demografiche,cliniche,funzionali,biologiche) prese in considerazione.

Sono emerse differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda i punteggi ottenuti allo score FACED, sensibilmente più elevati nel gruppo dei soggetti reversibili.

La differenza dei punteggi medi tra i due gruppi è rilevante in quanto, sempre secondo i risultati ottenuti, i pazienti con positività al test con broncodilatatore presenterebbero una malattia bronchiectasica di grado moderato ( media punteggio 3,18) mentre, per i soggetti negativi, il grado della patologia risulterebbe essere lieve (1,90).

I valori medi dello score BSI, di contro, si sono dimostrati equiparabili nei due gruppi; tale dato ottenuto è in accordo sia con i dati presenti in letteratura che con i primi risultati presentati dall‟EMBARC.

Un‟ulteriore differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di soggetti è emersa circa la funzione polmonare, maggiormente compromessa nei soggetti positivi al test di reversibilità rispetto ai soggetti negativi.

Tale dato riflette quanto riportato dallo studio di Bei Mao e collaboratori secondo cui i livelli di FEV1/VC%t erano significativamente più ridotti nei pazienti con sospetta componente asmatica rispetto ai soggetti esclusivamente bronchiectasici.

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Il maggior grado di compromissione della funzione polmonare nei soggetti

reversibili trova giustificazione nel fatto che i pazienti appartenenti a questo gruppo partissero da un grado maggiore di ostruzione bronchiale e quindi da livelli più bassi di FEV1%t e del rapporto FEV1/VC%t.

Secondo i dati riportati circa la distribuzione dei soggetti reversibili nelle categorie PFR, infatti, la quasi totalità dei pazienti risultati positivi per tale indagine (18 su 21) presentava diagnosi di sindrome ostruttiva.

Una maggior riduzione dei valori di FEV1%t nei soggetti reversibili potrebbe inoltre spiegare il perché questi stessi soggetti abbiano ottenuto punteggi maggiori secondo lo score FACED.

Il valore di FEV1 espresso in percentuale del predetto rientra infatti tra i criteri necessari per il calcolo dello score e, tra i cinque criteri considerati, è quello che (insieme all‟età superiore a 70 aa) incide maggiormente sul calcolo del punteggio finale. Il riscontro di valori di FEV1 inferiori al 50% del predetto vale, infatti, l‟attribuzione di due punti sui sette totali dello score.

Secondo quanto riportato dagli studi presenti in letteratura, i soggetti con componente asmatica avrebbero dovuto presentare un maggior numero di

riacutizzazioni annue; tale dato è infatti riportato sia dallo studio di Bei Mao et al. che dal progetto di Polverino E. e colleghi, nel quale sono stati analizzati i pazienti facenti parte del registro EMBARC.

Nel nostro studio non sono invece emerse differenze significative circa la maggior incidenza di riacutizzazioni annue nel gruppo dei soggetti reversibili.

La letteratura riporta inoltre come risultato la presenza di livelli maggiori di ossido nitrico esalato nei soggetti con tratto asmatico; nella casistica da noi analizzata, al contrario, non sono state riscontrate differenze per nessuno dei parametri biologici tra i due gruppi considerati.

I livelli di NO esalato e le caratteristiche derivanti dall‟analisi dell‟espettorato sono infatti quasi del tutto sovrapponibili nei due gruppi, fatta eccezione per i livelli di eosinofilia che risultano leggermente più elevati nei soggetti reversibili: la

discrepanza tra i valori ottenuti, tuttavia, è sempre molto lontana dalla significatività statistica.

Se ne deduce come la risposta positiva al test di reversibilità con salbutamolo non sia associata alla presenza di una componente asmatica, individuabile da un diverso profilo di sintomi, storia, e biomarcatori tipi dell‟asma (come l‟eosinofilia nel sangue

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o nell‟espettorato, ed i livelli di ossido nitrico esalato)e come, di conseguenza, essa, quando presa singolarmente, non possa essere utilizzata come criterio sufficiente alla definizione della componente asmatica stessa.

La definizione del tratto “asmatico” risulta complessa e difficile.

Nello studio in questione, inoltre, l‟individuazione del tratto asmatico è stata resa ancora più complessa dal momento che sono stati esclusi dalla casistica tutti i soggetti con storia clinica di asma e tutti i pazienti che partivano da una precedente diagnosi per questa patologia.

Si è perso quindi il dato anamnestico, importante elemento per la caratterizzazione dell‟asma come comorbilità nel soggetto con bronchiectasie.

L‟analisi della clinica presentata dai pazienti, inoltre, non può risultare dirimente. I sintomi tipici dell‟asma sono infatti difficilmente distinguibili dai sintomi presentati dai soggetti con bronchiectasie.

La maggior parte dei soggetti presi in considerazione riportava l‟insorgenza di infezioni respiratorie ricorrenti come sintomo prevalente; è tuttavia impossibile attribuire questi episodi bronchitici a fenomeni infettivi (legati alla presenza delle bronchiectasie) oppure alla presenza di episodi di broncospasmo, che potrebbero invece suggerire l‟esistenza di un tratto asmatico.

Il test di reversibilità con salbutamolo, come già riportato precedentemente, è quindi dotato di scarsa sensibilità e specificità.

Difatti i pazienti vengono spesso sottoposti all‟esame in fase di stabilità di malattia quando, quindi, non presentano ostruzione bronchiale e, conseguentemente,

nemmeno la possibilità di dilatare le proprie vie aeree a seguito della somministrazione del farmaco.

Il test con salbutamolo, tuttavia, non è l‟unico ad essere utilizzato per la definizione della componente funzionale necessaria alla caratterizzazione dell‟asma; ad esso si affianca, infatti, il test di provocazione bronchiale con metacolina che presenta, rispetto al precedente, sensibilità e specificità maggiori.

Nella nostra casistica, sfortunatamente, solo il 40% dei pazienti (53) è stato sottoposto a questa indagine e in 17 hanno risposto positivamente.

La percentuale di soggetti positivi al test di provocazione bronchiale con metacolina, il 32,1%, è quindi, in proporzione, maggiore rispetto alla percentuale di soggetti che hanno risposto positivamente al test di reversibilità: questo dato conferma la

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superiorità, in termini di sensibilità e specificità, del test di provocazione bronchiale rispetto al test con broncodilatatore.

Nonostante il numero più esiguo di dati a disposizione, sono stati selezionati, nell‟ambito della popolazione considerata, i soggetti che presentavano positività ad almeno una delle due indagini suddette (test di reversibilità e test di provocazione bronchiale) necessarie per la definizione del criterio funzionale finalizzato alla diagnosi del tratto asmatico.

Il gruppo di pazienti ottenuto, comprendente un totale di 32 pazienti (23,7% del totale), è stato poi confrontato con la restante parte della popolazione considerata. L‟utilizzo di criteri distintivi, teoricamente più sensibili, nel separare i soggetti con componente asmatica dal gruppi dei bronchiectasici senza tale comorbilità non ha comunque condotto ad alcun risultato.

Non sono infatti emerse differenze significative tra il gruppo dei soggetti positivi per almeno una delle indagini funzionali e il gruppo di soggetti negativi per le stesse. Questo nuovo confronto, inoltre, non ha evidenziato la discrepanza riscontrata precedentemente circa il punteggio medio dello score FACED, che risulta in questo caso sovrapponibile tra i due gruppi considerati.

Ancora una volta, quindi, i risultati ottenuti si discostano dai dati presenti in letteratura.

Di conseguenza, nel tentativo di individuare e definire al meglio i soggetti con componente asmatica, i parametri funzionali (gli unici ad essere utilizzati come criterio distintivo fino a questo momento) sono stati combinati con i parametri biologici.

Nello specifico sono stati individuati i soggetti con aumentati livelli di ossido nitrico esalato (>25 ppb) e/o con elevati livelli di eosinofilia nell‟espettorato spontaneo o indotto (sp.E% > 3%).

Il 29,7% dei soggetti presentava elevati livelli NO esalato mentre l‟eosinofilia

nell‟espettorato risultava superiore al 3% nel 23,5% dei soggetti sottoposti all‟esame. La positività ad almeno una delle suddette indagini soddisfa infatti il criterio relativo al pattern infiammatorio necessario per la definizione della componente asmatica, patologia nella quale il pattern infiammatorio ha, infatti, carattere tipicamente eosinofilico.

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I soggetti che avevano soddisfatto entrambi i criteri (funzionale e infiammatorio) suggestivi per la presenza di un tratto asmatico della propria patologia sono stati poi messi a confronto con tutti gli altri.

Non è emersa alcuna differenza significativa per quanto riguarda le caratteristiche funzionali e cliniche: le bronchiectasie presentano infatti lo stesso andamento e le stesse manifestazioni cliniche nei due gruppi che non differiscono nemmeno per il numero di riacutizzazioni annue; secondo quanto riportato in letteratura, invece, la componente asmatica si assocerebbe a una riduzione della sintomatologia nelle fasi di stabilità della malattia bronchiectasica e ad un paradossale aumento della

frequenza di esacerbazioni.

Nel gruppo dei pazienti con sospetta componente asmatica si riscontra però una riduzione del grado di neutrofilia plasmatica e della percentuale di neutrofili isolati nell‟espettorato.

Questo dato potrebbe indicare che il ruolo della componente infettiva, correlato alla presenza di neutrofilia, abbia un carattere meno rilevante nei pazienti con

componente “asmatica” in cui invece prevale, appunto, l‟infiammazione eosinofilica.

La seconda parte dello studio ha invece avuto l‟obiettivo di valutare la presenza di correlazioni tra gli indici di infiammazione e gli indici di funzionalità respiratoria in modo tale da confrontarli, e confermare, quanto già descritto dallo studio pubblicato da Dente F. e colleghi nel 2015.

Nel preporsi tale obiettivo è stata inoltre tenuta in considerazione la parziale

sovrapposizione tra le due popolazioni oggetto di studio, rispettivamente nel 2015 e nello studio da noi condotto (2017).

E‟ stata trovata una correlazione inversa tra i livelli di FEV1%t e il grado di neutrofilia nell‟espettorato (p<0,001).

L‟aumento dei neutrofili si associa alla riduzione dei valori di FEV1% ; l‟aumento dell‟infiammazione comporta quindi una maggior compromissione della funzione polmonare.

I livelli di neutrofilia nell‟espettorato risultano correlare anche con i livelli di FEV1/VC%t e di VR%t, rispettivamente in maniera inversa e diretta.

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La diminuzione del rapporto FEV1/VC% in associazione all‟aumento del grado di infiammazione neutrofilica conferma il dato precedente secondo cui un maggior livello di infiammazione si associa ad una peggior funzionalità respiratoria.

All‟aumentare dei livelli di neutrofilia si associa invece un aumento significativo dei valori di VR%t (p=0,01); questa correlazione suggerisce un coinvolgimento delle piccole vie aeree nel processo infiammatorio tale da comportare intrappolamento aereo e conseguente ridistribuzione dei volumi polmonari.

I dati finora descritti confermano quanto riportato dalla letteratura e quanto descritto dallo studio di Dente e collaboratori.

I risultati ottenuti, inoltre dimostrato ancora una volta come l‟infiammazione neutrofilica ricopra un ruolo prioritario e costituisca quindi una componente fondamentale della patologia bronchiectasica.

Elevati livelli di neutrofilia nell‟espettorato, secondo numerosi studi, si associano infatti al tipo e alla severità della colonizzazione batterica e ad una riduzione dei livelli di FEV1%t, specialmente nei soggetti che presentano colonizzazione da Pseudomonas Aeruginosa.

In questo studio è stata inoltre dimostrata la presenza di una correlazione inversa tra i valori di neutrofilia nell‟espettorato dei pazienti espressi in percentuale e i livelli di DLCO SB%t (p=0,026); tale risultato riflette e conferma il trend già dimostrato nello studio condotto a Pisa nel 2015.

Secondo quanto dimostrato dall‟esistenza di tale correlazione, il maggior grado di infiammazione neutrofilica a livello delle vie aeree in associazione alla presenza di tappi mucosi all‟interno delle stesse (accompagnato dalla compromissione del meccanismo di clearance muco-ciliare) avrebbe, quindi, ripercussioni sull‟efficacia