BRONCHIECTASIE ED ASMA: RELAZIONE CASUALE O CAUSALE? ANALISI DI UNA CASISTICA CLINICA

Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove

Tecnologie in

Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

Tesi di Laurea

BRONCHIECTASIE ED ASMA: RELAZIONE

CASUALE O CAUSALE? ANALISI DI UNA

CASISTICA CLINICA

Relatore

Prof. Pierluigi Paggiaro

Candidato

Roberta Del Cesta

INDICE

6.3 Test di funzionalità respiratoria 22

7.Gestione e trattamento 23

7.1 Gestione generale 24

7.2 Trattamento a lungo termine delle componenti

fisiopatologiche 24

7.2.1.Compromissione della clearance muco ciliare:

fisioterapia respiratoria e agenti mucolitici 24 7.2.2.Colonizzazione batterica: macrolidi e

antibiotici per via inalatoria 25

7.2.3. Infiammazione a livello delle vie aeree e ostruzione bronchiale: broncodilatatori e

corticosteroidi per via inalatoria 27

7.3 Trattamento a breve termine: eradicazione e

7.3.1.Trattamento delle riacutizzazioni 28

7.3.2.Eradicazione di P.Aeruginosa 29

Bronchiectasie ed asma 30

1. Presentazione 30

2. Bronchiectasie nel soggetto asmatico 31

3. Asma nel soggetto con bronchiectasie 36

Progetto EMBARC 42

1. Descrizione generale progetto EMBARC 42

2. Asma e bronchiectasie nel progetto EMBARC 43

3.Descrizione studio Polverino E. et. Al.:

Self-reported Asthma as a Comorbidity of Bronchiectasis

in the EMBARC registry 44

Obiettivi della tesi 46

Materiali e Metodi 47

1. Metodi 48

1.1.Test di reversibilità con broncodilatatore 49

1.2.Test di provocazione bronchiale con metacolina 49

1.3.Determinazione della frazione esalata di ossido nitrico 50

1.4.Analisi dell‟espettorato spontaneo o indotto 50

2. Analisi statistica 51

Presentazione dei risultati 52

1. Dati descrittivi 52

2. Correlazioni 69

Discussione 74

Conclusioni 82

1

RIASSUNTO

Le bronchiectasie sono una condizione cronica caratterizzata da dilatazione

bronchiale anormale e permanente, associata a compromissione del meccanismo di clearance-mucociliare, a cui consegue l‟instaurazione di un circolo vizioso di colonizzazione batterica, accumulo di muco ed eccessiva infiammazione.

La prevalenza e l‟incidenza sono variabili; la patologia colpisce prevalentemente le donne e la sua incidenza aumenta con l„età.

Le bronchiectasie hanno origine prevalentemente idiopatica (39%) seguita da forme di origine post-infettiva (27%) e da cause minori.

Sono due i fattori necessari allo sviluppo delle bronchiectasie: l‟infezione persistente e la presenza di difetti nei sistemi di difesa dell‟ospite. Tali condizioni comportano lo sviluppo di un processo infiammatorio, a pattern neutrofilico, responsabile della distruzione delle pareti bronchiali e della loro conseguente dilatazione.

Le bronchiectasie possono essere classificate dal punto di vista morfologico (valutato tramite HRCT) in cilindriche, cistiche e varicose.

I pazienti affetti mostrano come sintomatologia prevalente la tosse cronica di lunga durata accompagnata dall‟emissione quotidiana di espettorato muco-purulento. Il sospetto diagnostico di bronchiectasie viene posto su base clinica e la diagnosi di certezza necessita di conferma radiologica con TC torace ad alta risoluzione. L‟inquadramento diagnostico viene poi completato dall‟esecuzione delle prove di funzionalità respiratoria, dalla valutazione microbiologica (analisi dell‟espettorato) e dagli esami ematochimici.

Le bronchiectasie si definiscono localizzate, quando coinvolgono un solo lobo, oppure diffuse, quando coinvolgono due o più lobi. La distribuzione delle

bronchiectasie è correlata all‟eziologia delle stesse. Sono stati validati due score di gravità per la patologica bronchiectasica: il FACED e il BSI.

Gli obiettivi del trattamento delle bronchiectasie sono la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni e la conservazione della funzione polmonare.

Le riacutizzazioni vengono trattate con cicli di terapia antibiotica per via orale della durata di 14 giorni; nei casi gravi la terapia deve essere effettuata per via endovenosa ed è richiesta l‟ospedalizzazione. Nei soggetti con più di tre riacutizzazioni per anno e nei soggetti con positività per colonizzazione da Pseudomonas Aeruginosa è

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indicata la terapia antibiotica con macrolidi a lungo termine, mentre, sono sempre poche le evidenze a favore dell‟utilizzo di antibiotici per via inalatoria. La

sintomatologia del paziente viene alleviata anche grazie al ricorso a tecniche di fisioterapia respiratoria e all‟impiego di sostanze mucolitiche. L‟utilizzo di sostanze ad azione broncodilatante e l‟impiego di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) è invece indicato solo nei soggetti con comorbilità respiratorie (asma e BPCO).

Sia le bronchiectasie che l‟asma possono essere considerate patologie ostruttive delle vie aeree ad andamento cronico. Esse presentano una clinica eterogenea e

differiscono per pattern infiammatorio prevalente, fisiopatologia e target terapeutico. In alcuni casi è possibile trovare un‟associazione tra bronchiectasie ed asma; il riscontro di bronchiectasie nel soggetto asmatico è ,tuttavia, molto più frequente del riscontro di asma nel soggetto con bronchiectasie.

L‟importanza del riconoscimento dell‟overlap tra le due condizioni risiede nelle implicazioni che esso stesso potrebbe avere sulle scelte terapeutiche.

L‟individuazione di una componente “asmatica” di malattia (caratterizzata da infiammazione a pattern tipicamente eosinofilico), infatti, giustificherebbe l‟utilizzo di corticosteroidi per via inalatoria nel soggetto bronchiectasico. La terapia con ICS è difatti normalmente controindicata nel soggetto con bronchiectasie (in cui il pattern infiammatorio è tipicamente neutrofilico) in quanto è associata ad un aumento dello sviluppo di infezioni a livello delle basse vie respiratorie.

I pazienti con asma severo presentano frequentemente alterazioni anatomiche evidenziabili alla TC e dovute al rimodellamento delle vie aeree; la prevalenza di bronchiectasie nei soggetti asmatici, in particolare, varia dal 3% all‟80% nei vai studi.

La distruzione delle vie aeree e la dilatazione bronchiale nei pazienti con asma severo sono probabilmente riconducibili allo squilibrio esistente tra le metallo-proteasi della matrice e gli inibitori delle stesse. La presenza di bronchiectasie nei soggetti con asma grave è stata associata a un maggior tasso di colonizzazione batterica e ad un più frequente ricorso alla terapia antibiotica. Alcuni studi hanno dimostrato come la sensibilizzazione per Aspergillus Fumigatus e la dipendenza da steroidi costituiscano fattori di rischio per lo sviluppo di bronchiectasie come complicanza di malattia nei pazienti con asma non controllato.

Come già affermato in precedenza è invece più raro il riscontro di una componente ”asmatica” nel paziente bronchiectasico.

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I pochi studi presenti a riguardo riportano una prevalenza variabile dal 2,7% al 42% di asma nei soggetti con diagnosi primitiva di bronchiectasie.

Secondo quanto riportato in letteratura la presenza di asma quale comorbilità nel soggetto bronchiectasico si assocerebbe ad un aumento della frequenza di riacutizzazioni di malattia e ad una, paradossale, riduzione della sintomatologia presentata dal paziente durante le fasi di stabilità della patologia.

La caratterizzazione e l‟individuazione di un tratto asmatico nei pazienti

bronchiectasici sono molto complesse: le due patologie presentano infatti una clinica estremamente aspecifica.

Le indagini strumentali (test di reversbilità con salbutamolo e test di provocazione bronchiale con metacolina) sono dotate di sensibilità e specificità insufficienti per poter diagnosticare con certezza la componente “asmatica”.

E‟ quindi necessario ricorrere anche ad indagini che valutino la presenza della componente infiammatoria. A tale scopo vengono effettuati il dosaggio dei livelli di eosinofilia nell‟espettorato, spontaneo o indotto, e la misurazione dei livelli di ossido nitrico esalato.

In assenza di un gold standard diagnostico si rende perciò inevitabile ricorrere alla combinazione di diverse indagini per caratterizzare al meglio la presenza di una componente “asmatica”.

E‟ infatti importante evitare il ritardo diagnostico in modo da poter impostare fin da subito una terapia adeguata al controllo di ambedue le patologie respiratorie. Le implicazioni circa la presenza di asma nel soggetto con bronchiectasie, tuttavia, devono essere ancora caratterizzate al meglio dal momento che sono ancora pochi gli studi su questo argomento.

Gli obiettivi primari della presente tesi sono la valutazione e l‟applicazione dei criteri necessari per la definizione della componente “asmatica” nella popolazione di soggetti bronchiectasici presa in esame; il confronto tra i gruppi di soggetti risultati positivi per i vari criteri (e quindi con sospetto tratto asmatico) ed i soggetti

bronchiectasici negativi, per quanto riguarda caratteristiche demografiche, cliniche, laboratoristiche e prove di funzionalità respiratoria; il confronto dei risultati ottenuti con i dati presenti in letteratura.

Secondariamente la tesi si propone di descrivere la popolazione dei pazienti affetti da bronchiectasie non da fibrosi cistica circa le caratteristiche demografiche, cliniche e

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laboratoristiche, di individuare la presenza di eventuali correlazioni tra i parametri valutati e di confrontare i risultati ottenuti con quanto riportato in letteratura.

E‟ stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo su 135 pazienti con diagnosi di bronchiectasie non correlate a fibrosi cistica confermata con HRCT del torace.

Tutti i soggetti sono stati sottoposti alle seguenti valutazioni primarie: PFR complete e volumetria statica; DLCO; esame dell‟espettorato per germi comuni e micobatteri; conta cellulare dell‟espettorato; FeNO; esami ematochimici; TC torace.

Per la definizione della componente “asmatica” sono state valutate componenti funzionali e biologiche che, quando positive, possono individuare la presenza di tale tratto di malattia: test di reversbilità con salbutamolo ( incremento FEV1 post broncodilatatore > 12% o >200ml); test di provocazione bronchiale con metacolina (PD20 FEV1 < 1mg); misurazione dei livelli di ossido nitrico esalato (>25 ppb); misurazione dei livelli di eosinofilia nell‟espettorato spontaneo o indotto (≥ 3%).

Dei 135 pazienti presi in considerazione 81 (60%) sono donne e 54 (40%) uomini. L‟età media è di 67,8 anni e la gran parte dei soggetti (61,4%) sono non fumatori. Per fumatori ed ex-fumatori, invece, la media dei pack-years è circa 24. Il BMI medio è ai limiti della norma ( circa 25).

Alla TC l‟83,7% dei soggetti presenta bronchiectasie diffuse, mentre, il 10,4% presenta forme localizzate. Le bronchiectasie sono di tipo cilindrico nella maggior parte dei casi.

Dal punto di vista della funzionalità respiratoria, i soggetti sono in prevalenza ostruiti di grado lieve-moderato (56,3%); il FEV1% t medio è di 83,00. Tre soggetti

presentano sindrome restrittiva e i restanti hanno invece funzionalità respiratoria normale. I pazienti non sono insufflati e i valori di DLCO sono nella norma. Le infezioni ricorrenti sono il sintomo riferito più frequentemente (52,59%) seguite da tosse persistente (23,71%) e dispnea da sforzo (11,11%).

Nella popolazione studiata l‟eziologia più frequente è quella idiopatica (51,85%) seguita dalle forme post infettive (27,42%).

Il calcolo degli score di gravità, FACED e BSI, ha messo in evidenza come per lo score FACED i pazienti presentino in media una patologia di grado lieve, mentre, per quanto riguarda il BSI la patologia sia mediamente di grado moderato.

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Dall‟analisi dell‟espettorato è emerso come lo Pseudomonas Aeruginosa sia il germe isolato in prevalenza, nel 28,7% dei casi.

Sono state inoltre valutate le caratteristiche citologiche dell‟espettorato: la maggioranza dei soggetti presenta aumentati livelli di neutrofilia e, inoltre, 23 soggetti mostrano livelli di eosinofilia superiori al 3%. Il livelli di FeNO sono superiori a 25 ppb nel 29,67% dei soggetti.

In ultimo, i soggetti sono stati sottoposti anche ad esami ematochimici: la mediana in percentuale dei livelli di neutrofilia ematica è del 59,05 % mentre per l‟eosinofilia è del 2,3%.

Per la definizione della componente asmatica dal punto di vista funzionale i soggetti sono stati dapprima suddivisi in due gruppi in base alla risposta, positiva o negativa, al test di reversibilità con salbutamolo.

I pazienti risultati reversibili sono 21; 18 di essi presentano sindrome ostruttiva. Il confronto tra soggetti reversibili e non reversibili ha evidenziato differenze

statisticamente significative per quanto riguarda gli indici di funzionalità respiratoria (FEV1%t e FEV1/VC%t), maggiormente compromessi nei soggetti reversibili, e per lo score di gravità FACED, il cui punteggio medio è più elevato nei soggetti

reversibili.

Non sono invece state osservate differenze tra i due gruppi per quanto riguarda altre caratteristiche demografiche o cliniche (in particolare, i due gruppi non differiscono per il tasso di riacutizzazioni nell‟ultimo anno) o per i dati relativi ai biomarcatori misurati nell‟espettorato, nell‟aria esalata o a livello ematico.

Sono stati poi selezionati i pazienti che presentavano risposta positiva ad almeno una delle indagini necessarie per soddisfare il criterio funzionale di diagnosi di

componente “asmatica”: test di reversibilità e test di provocazione bronchiale con metacolina.

Il gruppo di soggetti ottenuto ( pari al 23,7%) è stato confrontato con gli altri e dal confronto non sono emerse differenze statisticamente significative per nessuno dei parametri presi in considerazione (caratteristiche demografiche, cliniche e

biologiche).

Infine, è stata effettuata un‟ulteriore suddivisione della popolazione nella quale, per la caratterizzazione del tratto “asmatico”, sono stati presi in considerazione sia il

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criterio funzionale che il criterio relativo alla valutazione della componente infiammatoria.

A tale scopo sono stati quindi selezionati i soggetti che presentavano positività per almeno una delle indagini necessarie a soddisfare il criterio funzionale (test

reversibilità e test con metacolina) e per almeno una delle indagini necessarie per definire la componente infiammatoria caratteristica dell‟asma ( elevati livelli di FeNO ed elevati livelli di eosinofilia nell‟espettorato).

Solo 12 pazienti (il 9,2 %) hanno presentato positività per entrambi i criteri; questo ristretto gruppo di soggetti è stato poi messo a confronto sia con i pazienti che non avevano presentato positività per nessuno dei criteri considerati sia con i pazienti che, invece, avevano presentato positività per uno solo tra i due criteri valutati per la definizione della componente “asmatica”.

I risultati hanno mostrato come nel gruppo di soggetti ottenuto i livelli di neutrofilia, misurati sia nell‟espettorato che a livello ematico, fossero significativamente più ridotti rispetto ai pazienti senza questo “tratto asmatico”, con livelli di significatività rispettivamente di p=0,022 e p=0,015.

Prendendo in considerazione l‟intera popolazione di soggetti bronchiectasici analizzata, è stata individuata una correlazione negativa tra il valore di FEV1% e la percentuale di neutrofili nell‟espettorato.

I livelli di neutrofilia nell‟espettorato, inoltre, correlano negativamente con i valori di FEV1/FVC%t e con i valori di DLCO; tra neutrofilia nell‟espettorato e VR%t è invece presente una correlazione positiva.

Infine , la percentuale di neutrofili nell‟espettorato spontaneo o indotto dei pazienti correla positivamente sia con il punteggio BSI che con il numero di mesi intercorsi tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi di bronchiectasie.

Lo studio da noi condotto mette in evidenza come la percentuale di soggetti bronchiectasici con sospetta componente “asmatica” sia esigua e di difficile individuazione.

I risultati ottenuti sottolineano la scarsa sensibilità e specificità del test di reversibilità con broncodilatatore che risulta, quindi, insufficiente per la

caratterizzazione del tratto asmatico, dal momento che i soggetti in cui il test viene effettuato in fase di stabilità di malattia ottengono una risposta falsamente negativa.

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La combinazione dei due criteri, funzionale e relativo alla componente

infiammatoria, e delle indagini volte alla loro caratterizzazione si dimostra, invece, più affidabile.

I dati ottenuti mostrano come i soggetti che soddisfano entrambi i criteri suddetti presentino una riduzione dei valori di neutrofilia, sia a livello plasmatico che nell‟espettorato spontaneo o indotto.

La diminuzione dei livelli di neutrofilia nei soggetti con sospetta componente “asmatica” suggerisce un certo grado di influenza del tratto asmatico stesso nei confronti della patologia bronchiectasica.

Nei pazienti bronchiectasici con probabile comorbilità asmatica, infatti, la

componente infettiva, tipica della patologia di base di questi soggetti e associata alla presenza di neutrofilia, assumerebbe un ruolo meno rilevante rispetto ai pazienti affetti esclusivamente da bronchiectasie.

L‟analisi da noi effettuata, tuttavia, si discosta in parte da quanto riportato dalla letteratura: nei soggetti con sospetta componente asmatica difatti non si riscontra un aumento della frequenza di riacutizzazioni annue di malattia rispetto ai pazienti bronchiectasici.

Le indagini condotte su tutta la popolazione presa in esame e le correlazioni effettuate confermano l‟importanza del ruolo dell‟infiammazione neutrofilica nell‟ambito della patologia bronchiectasica.

I livelli di neutrofilia nell‟espettorato dei pazienti correlano infatti con gli indici di funzionalità respiratoria, che risultano maggiormente compromessi all‟aumentare del grado di infiammazione.

La neutrofilia correla inoltre con lo score BSI e si dimostra quindi, come già riportato in letteratura, un buon indice di gravità di malattia.

In conclusione, lo studio presentato mette in risalto la necessità di approfondire la relazione esistente tra bronchiectasie ed asma e l‟esigenza di individuare criteri dotati di sensibilità e specificità maggiore per la diagnosi del tratto asmatico nel soggetto bronchiectasico.

Per una miglior caratterizzazione dell‟overlap tra le due condizioni e delle

implicazioni che esso stesso potrebbe generare si rende quindi opportuno investire su più studi a riguardo e coinvolgere un maggior numero di pazienti; tale obiettivo rientra tra i progetti prefissati dall‟EMBARC.

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INTRODUZIONE

Le bronchiectasie sono una condizione cronica caratterizzata da un‟anormale, permanente ed irreversibile dilatazione delle vie aeree bronchiali associata ad un indebolimento del meccanismo di clearance-mucociliare, dovuto ad infezioni ripetute. Tale condizione comporta l‟instaurazione di un circolo vizioso di

colonizzazione batterica con accumulo di muco ed eccessiva infiammazione a livello dell‟albero bronchiale, altrimenti sterile. Le bronchiectasie sono responsabili di una significativa perdita della funzionalità polmonare che si accompagna a rilevante morbilità e mortalità precoce.(1)

1. EPIDEMIOLOGIA

La prevalenza delle bronchiectasie non è ad oggi precisamente conosciuta. Dati internazionali suggeriscono un aumento della prevalenza delle bronchiectasie negli ultimi anni (1) , probabilmente dovuto al miglioramento delle tecniche diagnostiche ed al maggior utilizzo della TC torace ad alta risoluzione (HRTC)(2;3).

Studi di popolazione condotti negli USA nel 2013 hanno stimato una prevalenza pari a 139 casi su 100.000 adulti (>18 aa); la prevalenza è maggiore nei soggetti di sesso femminile (180 su 100.000) rispetto ai soggetti di sesso maschile ( 92 su 100.000) e si riscontra inoltre un aumento della prevalenza con l‟età ( da 7 su 100.000 nei soggetti di età 18-34 anni fino a 812 su 100.000 nei soggetti over 75) con un valore di 562 casi su 100.000 per la popolazione USA di età >65 anni (4) .

L‟incidenza annuale è invece di 29 casi su 100.000 adulti (>18 aa) ed è maggiore nelle donne (34 su 100.000/anno) rispetto agli uomini (23 su 100.000/anno) ; anche per quanto riguarda l‟incidenza si ha un aumento della stessa con l‟età, da 2 su 100.000 per anno nei soggetti appartenenti alla fascia 18-34 anni fino a 154 su 100.000 per anno nei soggetti >75 aa. (4).

Studi Europei condotti in UK dal 2004 al 2013 hanno riscontrato un aumento

dell‟incidenza e della prevalenza trasversale in tutte le fasce di età della popolazione presa in considerazione dallo studio; l‟aumento risulta, anche in questo caso,

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Nella popolazione di età compresa tra 70-79 anni si è registrato un incremento dell‟incidenza annuale da 69,72 su 100.000 nel 2004 a 125,74 su 100.000 nel 2013; la prevalenza è invece salita a 1239,7 su 100.000 (5).

I casi gravi di bronchiectasie negli ultimi 50 anni sono invece andati incontro a riduzione, specialmente nei paesi più sviluppati, grazie soprattutto all‟introduzione della terapia antibiotica ad ampio spettro, al miglioramento delle condizioni igieniche e nutrizionali ed, infine, al supporto medico ed alle campagne di vaccinazione (6); la prevalenza dei casi gravi di bronchiectasie resta tuttavia elevata nei paesi in via di sviluppo dove la patologia insorge prevalentemente nella popolazione infantile a seguito di infezioni ripetute.

2. EZIOLOGIA

L‟identificazione dell‟eziologia sottostante le bronchiectasie costituisce un primo passo importante nella gestione delle stesse. Numerose sono le cause alla base dello sviluppo delle bronchiectasie e l‟origine specifica influenza sia le manifestazioni cliniche che la prognosi.

Il registro EMBARC ( European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration) è un‟iniziativa dell‟ERS (European Respiratory Society) il cui obiettivo è quello di raccogliere quanti più dati possibile di pazienti con bronchiectasie attraverso studi prospettici osservazionali pan-europei (7).

I dati più recenti provenienti dal registro EMBARC , presentati al congresso ERS 2016 , riguardano 2031 pazienti provenienti da 27 paesi Europei. L‟età media dei pazienti con bronchiectasie in Europa è di 63 anni, il 58% sono donne (8).

Nella maggior parte dei casi le bronchiectasie sono di origine idiopatica (39%) seguite da bronchiectasie di origine post-infettiva (27%).

Una consistente percentuale di soggetti presenta diagnosi che necessitano di terapie specifiche: si tratta di patologie quali sindromi da immunodeficienza, Aspergillosi broncopolmonare allergica, infezioni da micobatteri non tubercolari, deficit di alfa-1-antitripsina (8).

Studi internazionali facenti riferimento a dati riguardanti 8608 pazienti confermano i dati EMBARC e dimostrano come le bronchiectasie siano principalmente

10

difetti immunitari, BPCO, connettiviti, Aspergillosi broncopolmonare allergica, disfunzione ciliare primitiva, asma, malattie infiammatorie croniche intestinali, MRGE, deficit di alfa-1-antitripsina e malformazioni congenite delle vie aeree (9).

3. FISIOPATOLOGIA

Gli esatti meccanismi fisiopatologici che conducono allo sviluppo delle bronchiectasie non sono ancora del tutto conosciuti.

Il modello teorico più noto ed accettato è quello del circolo vizioso di Cole (Figura1), risalente a metà anni 80 (10). Secondo questo modello alla base dello sviluppo delle bronchiectasie vi è un insulto ambientale, di carattere

tendenzialmente infettivo, il quale, agendo spesso su un background genetico di suscettibilità (caratterizzato da difetti della difesa dell‟ospite, compromissione del drenaggio, alterazioni della clearance-mucocicliare ed ostruzione a livello delle vie aeree), comporta la colonizzazione microbica dell‟albero bronchiale (11).

L‟infezione microbica scatena una risposta infiammatoria prevalentemente

neutrofilica che provoca danno tissutale e compromette la motilità muco ciliare; ne conseguono la cronicizzazione dell‟infezione e del processo infiammatorio con ulteriore peggioramento del danno.

I principali mediatori del danno infiammatorio sono, come già precedentemente accennato, i neutrofili (12;13) che rilasciano citochine, specie reattive dell‟ossigeno, metalloproteasi ed elastasi (14;15) : tali sostanze danneggiano la matrice bronchiale e provocano la distruzione della parete di bronchi e bronchioli che, di conseguenza, si dilatano in maniera anormale e permanente.

In conclusione, due sono i fattori necessari allo sviluppo delle bronchiectasie:

- L‟infezione persistente

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Figura 1 Schema raffigurante il Circolo Vizioso di Cole (The role of macrolides in childhood non-cystic fibrosis-related bronchiectasis.Masekela R, Green RJ Mediators Inflamm. (2012))

4. CLASSIFICAZIONE

La classificazione delle bronchiectasie non correlate a fibrosi cistica è di carattere morfologico; le diverse tipologie morfologiche di bronchiectasie sono state descritte per la prima volta nel 1950 dal Dott. Lynn Reid.

Attualmente i diversi tipi di bronchiectasie possono essere individuati grazie alla caratteristiche radiologiche (RX e TC) distintive delle vie aeree. Si distinguono tre tipologie principali di bronchiectasie (Figura 2) (16;18) :

 Bronchiectasie cilindriche: le vie aeree appaiono dilatate e di forma tubulare. Viene perso il normale restringimento del diametro delle vie aeree verso la periferia, dove le vie aeree terminano bruscamente a causa della presenza di tappi di muco. All‟RX e alla TC del torace si evidenziano immagini a binario (“tram track sign” ) e il segno dell‟anello con castone (“signet ring sign”) per cui il diametro del bronco è maggiore di quello della ramificazione dell‟arteria polmonare contigua.

 Bronchiectasie Varicose: il pattern broncografico ricorda l‟aspetto delle vene varicose. I bronchi sono irregolari con alternanza di aree di restringimento e dilatazione.

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 Bronchiectasie cistiche: i bronchi sono dilatati e formano cluster di cisti rotonde piene di aria e/o liquido. Le vie aeree si dilatano progressivamente e terminano in sacchi a fondo cieco. Sono le forme più gravi di bronchiectasie (17) .

Figura 2 I tre differenti tipi di bronchiectasie (17)

5. CARATTERISTICHE CLINICHE

La maggior parte degli studi presenti in letteratura descrive il paziente “tipo” con bronchiectasie come una donna di mezza età non fumatrice (19;20;21) ; la realtà nella pratica clinica si discosta molto da questo dato, riflettendo una consistente

eterogeneità sia per quanto riguarda le caratteristiche del soggetto affetto sia per quanto riguarda le sue manifestazioni cliniche.

La severità dei sintomi differisce infatti da paziente a paziente e il decorso della malattia si presenta estremamente variabile spaziando da periodi quasi del tutto privi di sintomi a fasi di riacutizzazione infettive della patologia (19;22) .

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La manifestazione clinica più frequentemente presentata dai pazienti è la tosse di lunga durata che si accompagna all‟emissione quotidiana di espettorato muco-purulento.

I pazienti possono riferire una storia clinica caratterizzata dal susseguirsi negli anni di numerose infezioni polmonari ripetute che hanno richiesto terapia antibiotica. Meno frequentemente la sintomatologia prevalente è caratterizzata da tosse ed emottisi. L‟emottisi, quando presente, è generalmente lieve e consiste nell‟emissione di un espettorato macchiato di sangue (23) .

Altri sintomi riferiti dal paziente possono essere la dispnea ingravescente, il respiro sibilante e il dolore toracico di carattere pleuritico (secondario alla tosse cronica) associati a fatigue e perdita di peso (1;24) .

Si riporta la Rewiew di Paul T. King e colleghi pubblicata nel 2006 su Respiratory Medicine riguardante le caratteristiche cliniche di 103 pazienti adulti (24) . Le caratteristiche della popolazione sono riportate nella tabella 1 (tabella1).

Tabella 1 dati demografici di pazienti con nuova diagnosi di bronchiectasie (24)

Nella tabella 2 sono riportati i principali sintomi e segni riferiti dai pazienti, i dati della rewiew riflettono quanto detto in precedenza.

Si nota come i rilievi semiologici siano aspecifici (tabella 2).

Numero di Pazienti 103

Età, anno (media± DS) 56± 14

Sesso Maschi, n (%) 38 (37) Femmine, n (%) 65 (63) Storia di Fumo Non fumatori, n (%) 79 (77) Fumatori/ Ex-fumatori, n (%) 24 (23)

Pack years (media ± DS) 24 ± 14

Pazienti con Broncheictasie

14

Sintomi, n (%) o media ±sd

Tosse produttiva 99 (96)

Sputum per la maggior parte dei giorni in una settimana

90 (87) giornaliero 78 (76)

Volume di sputum giornaliero, ml 38 ± 34

Dispnea 62 (60)

MRC punteggio dispnea 2.1 ± 1.2

Rinosinusite 73 (71)

Dolore toracico 20 (19

Esacerbazioni per anno 2.4 ± 1.6

Emoftoe 27 (26) Astenia 75 (73) Segni, n (%) Crepitii 75 (73) Sibili 22 (21) Clubbing 2 (3)

Tabella 2 Caratteristiche cliniche nei 103 pazienti al momento della diagnosi (24)

Vengono inoltre riportate le caratteristiche spirometriche e i rilievi radiologici dei pazienti (tabella 3). I pazienti sono prevalentemente ostruiti lievi e nella maggior parte dei casi il coinvolgimento radiologico è multi lobare e bilaterale.

Spirometria FEV 1 Litri (media e DS) 1.92 ± 0.74 % predetto ( media e DS) 76 ± 26 FVC Litri (media e DS) 2.82 ± 2.82 % predetto (media e DS) 89 ± 25 FEV1 / FVC 67.7

>15% reversibilità dopo BD 21 (pazienti)

Radiologia (TC/Broncogramma)

Pazienti con malattia multilobare

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15 6. DIAGNOSI

Il sospetto diagnostico di bronchiectasie viene posto sulla base della clinica presentata dal paziente. In particolare la diagnosi viene sospettata in presenza di infezioni delle basse vie respiratorie a carattere severo, persistente, inusuale o ricorrente (acronimo SPUR) (25;26).

I pazienti che presentano sintomi e segni suggestivi di bronchiectasie devono essere valutati dal punto di vista dell‟esame clinico,con la finalità di escludere altre possibili cause della sintomatologia, e un campione di espettorato deve essere prelevato ed inviato per l‟analisi microbiologica (25;26) .

La valutazione clinica non è sufficiente e necessita perciò di conferma strumentale, tramite HRCT e RX torace a 2 proiezioni (27) .

Alla diagnostica mediante tecniche di imaging si aggiunge la valutazione della funzionalità polmonare tramite test spirometrici, la valutazione microbiologica dell‟espettorato ed, infine, indagini laboratoristiche ed eventuali indagini di secondo livello.

L‟RX del torace in due proiezioni è solitamente l‟indagine di primo livello ma molti studi presenti in letteratura dimostrano come essa si riveli inadeguata per

l‟individuazione e la caratterizzazione delle bronchiectasie in quanto dotata di scarsa sensibilità (88%) e specificità (74%) (28;29;30) .

Il gold standard diagnostico è perciò rappresentato dall‟HRCT torace (31) : la diagnosi di bronchiectasie viene confermata tramite le seguenti caratteristiche:

- il riscontro di pareti bronchiali dilatate: il diametro della parete bronchiale deve essere 1-1,5 volte il diametro del ramo dell‟arteria polmonare contigua (segno dell‟anello con castone)

- l‟assenza del tipico progressivo restringimento dei bronchi verso la periferia (immagini a binario)

- l‟inspessimento e l‟infarcimento delle restanti piccole vie aeree che appaiono come opacità a V o ad Y

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- la presenza di plugs mucosi all‟interno delle vie aeree dilatate e il riscontro di vie aeree visibili in prossimità della pleura (<1 cm)(27;32)

La TC permette inoltre di classificare le bronchiectasie dal punto di vista morfologico (vedi prima). Altre indagini, successive a quelle di carattere radiologico, sono necessarie per una migliore caratterizzazione del paziente,

soprattutto per quanto riguarda l‟individuazione delle cause e delle comorbilità con il fine di ottimizzare la gestione della malattia; le principali valutazioni eseguite sono (33;34) :

 Test di funzionalità polmonare:

- Spirometria: la valutazione spirometrica dovrebbe essere ripetuta annualmente per valutare la progressione della malattia e l‟andamento delle comorbilità respiratorie sottostanti. Tendenzialmente la maggioranza dei soggetti presenta un‟ostruzione di grado lieve, i casi con ostruzione di grado moderato sono associati a positività per infezione da Pseudomonas Aeruginosa (22;24)

- Test di Reversibilità con Broncodilatatore: Solo una

percentuale ristretta di soggetti presenta positività per questa valutazione

- Volumi statici e DLCO

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 Valutazione microbiologica: Analisi dell’espettorato spontaneo o indotto:

- Microscopia, coltura e antibiogramma per germi comuni e germi alcol-acido resistenti. Al momento della diagnosi i germi individuati all‟indagine colturale sono Gram negativi:

Haemophilus influenzae (47%), P. aeruginosa (12%) e

Moraxella catarrhalis (8%); col passare degli anni aumenta la

percentuale di positività per Pseudomonas che correla, inoltre, con una maggior severità della patologia, un più rapido declino della funzionalità respiratoria e una maggior probabilità di sviluppo di riacutizzazioni (35) .

 Esami Ematochimici:

- Emocromo con formula

- VES e PCR

- Livelli totali di Immunoglobuline IgG, IgM, IgA ed IgE con elettroforesi

- Dosaggi anticorpi specifici per Tetano, Streptococco Pneumoniae ed Hemophilus Influenzae tipo b.

- Esclusione CF e analisi mutazioni gene CFTR

- Ricerca IgE e precipitato (IgG) per Aspergillus

- Fattore reumatoide

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La diagnosi di bronchiectasie richiede quindi un approccio multistep che si avvale di numerose indagini; un possibile algoritmo diagnostico con cui procedere è riportato nella Figura 3.

Figura 3 Algoritmo diagnostico per la determinazione della cause di bronchiectasie in soggetti adulti sintomatici. (34).

6.1 Distribuzione

Le bronchiectasie possono essere:

- Localizzate, quando coinvolgono un solo lobo - Diffuse, nel caso in cui coinvolgano due o più lobi.

La distribuzione delle bronchiectasie viene valutata alla TC e può orientare verso una diagnosi di carattere eziologico in quanto è stata dimostrata una correlazione tra la distribuzione lobare delle lesioni e la patologia di base (36) .

Le bronchiectasie localizzate possono essere causate da qualsiasi patologia congenita o acquisita, in grado di determinare ostruzione a livello polmonare; ne sono un esempio l‟atresia bronchiale congenita, la compressione ab estrinseco, l‟ostruzione endoluminale da neoplasia, la bronco litiasi e le forme di stenosi bronchiale.

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La valutazione delle bronchiectasie localizzate richiede spesso l‟ausilio della broncografia in associazione alla TC.

Per quanto riguarda la distribuzione delle bronchiectasie diffuse e la sua correlazione con la specifica eziologia delle stesse, si ha che le bronchiectasie con prevalente coinvolgimento dei lobi superiori sono caratteristiche della fibrosi cistica; l‟interessamento del lobo medio e della lingula è prevalentemente correlato alle infezioni da Micobatteri non tubercolari e, più raramente, alla discinesia ciliare primitiva. La distribuzione centrale è invece tipica dell‟Aspergillosi polmonare allergica mentre l‟interessamento dei lobi inferiori è più spesso correlato alle forme idiopatiche. (36;37)

6.2 Gravità

Sono state proposte diverse variabili singole (declino della funzione respiratoria, parametri clinici, estensione radiologica alla TC, grado di infiammazione sistemica etc.) per valutare le bronchiectasie in termini di gravità e outcome prognostico(38). In particolare l‟infiammazione sistemica, definita dal riscontro di elevati livelli di neutrofilia ematica e citochine (TNF-alfa), è stata messa in relazione con la severità della patologia e il grado di colonizzazione batterica. La relazione tra i livelli di markers infiammatori, misurati attraverso l‟analisi dell‟espettorato, e le

caratteristiche cliniche e funzionali di malattia è stata tuttavia dimostrata solo da un esiguo numero di studi. Nello studio condotto dal dott. Dente F. e collaboratori è stato dimostrato come i livelli di neutrofilia nell‟espettorato indotto dei soggetti con bronchiectasie costituiscano un buon marker di gravità delle stesse. L‟elevata percentuale di neutrofili nell‟espettorato correla infatti con diversi parametri

funzionali (FEV1%t, FEV1/VC%t e VR%t), con l‟intensità della sintomatologia, col tempo intercorso tra la comparsa dei sintomi e la diagnosi e, infine, con gli indici di severità di malattia (BSI) (12).

L‟analisi di singoli parametri e caratteristiche di malattia si rivela però spesso inadeguata per la valutazione del grado di severità delle bronchiectasie rendendo perciò necessario il ricorso all‟utilizzo di score multiparametrici.

I due score validati ed attualmente utilizzati nella pratica clinica sono il FACED e il BSI.

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Score FACED

Lo score FACED è stato proposto e validato da uno studio osservazionale

multicentrico condotto su 819 pazienti con diagnosi di bronchiectasie non correlate a fibrosi cistica ottenuta attraverso HRCT torace.

Esso è uno score a punteggio che prende in considerazione cinque variabili

dicotomiche: FEV1 in percentuale del predetto (F, cut-off 50%) , età (A, cut-off 70 aa), colonizzazione cronica da Pseudomonas Aeruginosa (C), estensione radiologica (E, cut-off 2 lobi) e dispnea (D cut-off grado 2 scala MRC)(tabella 4). L‟outcome valutato dallo studio riportato era la mortalità a 5 anni dalla diagnosi radiologica. I parametri devono essere calcolati entro un massimo di 6 mesi dalla diagnosi in modo tale da evitare ogni tipo di interferenza.

Dei cinque parametri il FEV1 e l‟età sono quelli che hanno dimostrato di avere il maggior valore predittivo di mortalità (39) .

VARIABILI VALORI PUNTEGGIO

FEV1 >50% <50% 0 2 AGE <70aa >70aa 0 2 Chronic Colonization by PA No Si 0 1 Extension (number of lobes) 1-2 lobi >2 lobi 0 1 Dyspnea (mMRC) 0-II III-IV 0 1

Tabella 4 Score FACED

Score BSI

Oltre al FACED è stato validato un altro score di gravità, il BSI ( Bronchiectasis Severity Index): i dati utilizzati per la validazione di questo indice di severità di malattia provengono da un database di 608 pazienti su cui è stato condotto uno studio prospettico di coorte con la finalità di identificare, nell‟ambito della popolazione studiata, i soggetti a maggior rischio di esacerbazioni, ricoveri ospedalieri e mortalità nei 4 anni di follow-up; degli stessi pazienti è stata inoltre valutata la qualità di vita attraverso il St. George‟s Respiratory Questionnaire.

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I parametri presi in considerazione dal BSI sono i seguenti: età, BMI, FEV1 in % del predetto, precedenti ricoveri ospedalieri (con severe riacutizzazioni nei 2 anni

precedenti), numero di riacutizzazioni nell‟anno precedente, dispnea (secondo scala MRC), colonizzazione da Pseudomonas Aeruginosa, colonizzazione da altri

microorganismi (definita dall‟isolamento del germe in 2 o più espettorati, in almeno 3 mesi nell‟ultimo anno) e severità radiologica (numero di lobi coinvolti o presenza di bronchiectasie cistiche)(40) .

Ad ogni parametro è stato assegnato un punteggio e i pazienti sono stati suddivisi in tre classi di severità sulla base del punteggio ottenuto: lieve (0-4), moderato (5-8), severo (> o uguale a 9). La correlazione tra classe di severità di appartenenza e morbilità e mortalità è illustrata nella figura 4.

Figura 4 Figura 4 Capacità del BSI nel predire mortalità,ospedalizzazioni,esacerbazioni e qualità della vita (40)

Dei parametri considerati la presenza di precedenti ospedalizzazioni sembra correlare maggiormente col rischio futuro di ulteriori ospedalizzazioni; altri predittori

indipendenti per ospedalizzazione futura sono i livelli FEV1 inferiori al 30% del predetto, la colonizzazione con Pseudomonas Aeruginosa, la colonizzazione con altri microorganismi e la dispnea di grado severo.

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I maggiori predittori di mortalità, invece, risultano essere l‟età, il BMI inferiore a 18,5, il FEV1 inferiore al 30% del predetto e la presenza di più di tre riacutizzazioni l‟anno (40) . Il BSI è stato inoltre confrontato con altri parametri legati alla gravità della patologia: elevati livelli del punteggio BSI sembrano correlare positivamente con un maggior grado di neutrofilia nell‟espettorato indotto dei soggetti

bronchiectasici (12) .

6.3 Test di funzionalità respiratoria

I test di funzionalità respiratoria sono importanti per la diagnosi e per la gestione delle bronchiectasie, essi forniscono dati oggettivi riguardo alla tipologia e al grado di compromissione della funzione polmonare dovuta alla presenza delle

bronchiectasie stesse.

La presenza di una funzione polmonare compromessa, in associazione ad alterazioni radiologiche e alla positività per Pseudomonas Aeruginosa all‟esame

dell‟espettorato, aumenta fortemente il grado di allerta.(41;42)

La compromissione della funzione polmonare nei soggetti con bronchiectasie è causata dall‟infiammazione persistente e dall‟ipersecrezione di muco che conducono alla formazione di plugs mucosi e all‟inspessimento e alla distruzione delle pareti bronchiali (43) .

L‟alterazione più frequentemente riscontrata è l‟ostruzione bronchiale ma vi sono anche pazienti con pattern misto ostruttivo/restrittivo, restrittivo o normale (42) . L‟ostruzione bronchiale e l‟intrappolamento aereo possono essere responsabili della riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) , che è stata messa in correlazione con il grado di intrappolamento aereo e con la riduzione del FEV1 e, quindi, con un grado di malattia più severo (44) .Se ne deduce come le valutazioni da effettuare siano sia quella spirometrica che la misurazione della capacità di diffusione del CO (41) .

Si può osservare una riduzione della capacità vitale forzata (FVC) spesso associata ad un aumento del rapporto tra volume residuo e capacità polmonare totale

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Sono state dimostrate variazioni della funzionalità polmonare in corso di

riacutizzazioni: è stata riscontrata una marcata ed ulteriore riduzione dei parametri FCV e FEV1 mentre gli altri parametri spirometrici non presentano variazioni significative (41) .

7. GESTIONE E TRATTAMENTO

Gli obiettivi della gestione e del trattamento delle bronchiectasie sono la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni e la conservazione della funzione polmonare con l‟intento di ottenere un maggior controllo della sintomatologia da cui deriva, conseguentemente, un miglioramento della qualità di vita dei pazienti (42;45) .

Le strategie di trattamento utilizzate attualmente prendono spunto dalla fisiopatologia delle bronchiectasie, secondo la teoria più accettata del circolo vizioso di Cole, e mirano a contrastare i meccanismi fisiopatologici che sono alla base della

progressione del danno polmonare: il fallimento del meccanismo di clearance-mucociliare, la colonizzazione batterica delle vie aeree, l‟infiammazione e il danno strutturale della parete bronchiale (45) .

Vi sono diverse opzioni di trattamento per ogni componente fisiopatologica (Figura 5 )(45).

Figura 5 Terapie attuali per il trattamento delle bronchiectasie messe in relazione con l’ipotesi del circolo vizioso di Cole (45)

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7.1 Gestione generale

L‟approccio generale ai soggetti con bronchiectasie prevede la gestione e la prevenzione dei fattori di rischio che potrebbero essere causa di un peggioramento della patologia (46) : a tal proposito sono consigliate la vaccinazione anti influenzale e anti-pneumococcica per tutti i soggetti, nonostante le evidenze riguardo all‟efficacia di tale misura preventiva siano scarse e deboli (47) , mentre, per i soggetti fumatori (7-18% circa) si raccomanda la sospensione dell‟abitudine al fumo.

Un passo importante nel pianificare la strategia di trattamento è l‟identificazione dell‟eziologia alla base dello sviluppo della patologia col fine, laddove possibile, di poter intraprendere un trattamento specifico (42) .

Riguardo a ciò le linee guida BTS raccomandano l‟esecuzione di numerosi test quali: dosaggio delle immunoglobuline, test per l‟esclusione dell‟ABPA (IgG ed IgE specifiche e dosaggio eosinofili) , dosaggio degli anticorpi specifici contro

Pneumococco ed Hemophilus, esame dell‟espettorato per l‟esclusione dell‟infezione da NTM, test per la diagnosi di fibrosi cistica, broncoscopia, dosaggio dell‟ alfa 1 antitripsina (42) .

E‟ inoltre necessario diagnosticare eventuali comorbilità respiratorie (Asma e BPCO) (42;45;48) .

7.2 Trattamento a lungo termine delle componenti fisiopatologiche

7.2.1. Compromissione della clearance muco ciliare: Fisioterapia respiratoria e Agenti mucolitici

Molti clinici sostengono che il drenaggio delle secrezioni a livello bronchiale, con conseguente ripristino del meccanismo di clearance, sia il pilastro del trattamento delle bronchiectasie (49) .

Le strategie terapeutiche adottate sono di tipo non farmacologico e consistono in esercizi di fisioterapia respiratoria che dovrebbero essere personalizzati per ogni paziente.

La tecnica più comunemente utilizzata in Europa è l‟ACBT (Active Cycle of Breathing Techinque), essa ha dimostrato, a seguito di metanalisi e revisioni

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sistematiche, di essere maggiormente in grado di ridurre il volume di espettorato rispetto alle altre tecniche.

L‟ACBT si basa sul controllo del respiro (respirazione a volume corrente e frequenza respiratoria normale), esercizi di espansione toracica ( con respirazione profonda), 1 o 2 espirazioni forzate consecutive che servono ad eliminare le secrezioni dalle alte vie aeree.

Oltre a questa tecnica sono disponibili molti dispositivi a pressione espiratoria positiva che utilizzano l‟aria esalata per creare pressione oscillatoria positiva in espirazione in modo tale da aiutare l‟espulsione di muco; la maggior parte dei pazienti, tuttavia, è in grado di gestire la fisioterapia respiratoria senza l‟aiuto di questi strumenti.

La sicurezza e l‟utilità delle tecniche di clearance delle vie aeree (ACTs) nel

migliorare la qualità di vita dei soggetti, la sintomatologia e la funzione polmonare è stata dimostrata recentemente grazie alla rewiew effettuata da Cochrane nel 2015 che include sette studi su adulti e bambini per un totale di 105 pazienti (50) .

In associazione alla fisioterapia respiratoria è stato proposto anche l‟impiego di sostanze mucolitiche ed iperosmolari per via inalatoria.

La soluzione salina ipertonica può migliorare il FEV1 se effettuata in concomitanza alla fisioterapia; i mucolitici come la carbicisteina e l‟N-acetilcisteina sono

ampiamente utilizzati nella pratica clinica ma non ci sono trials che ne dimostrano l‟effettiva efficacia (51) .

7.2.2.Colonizzazione Batterica: Macrolidi e Antibiotici per via inalatoria

Tre grandi studi condotti nel 2012-2013 in Australia, Nuova Zelanda e Olanda hanno validato l‟utilizzo della terapia antibiotica a lungo termine con macrolidi nei soggetti con bronchiectasie comparando tre diverse modalità di somministrazione

dell‟azitromicina: somministrazione quotidiana, somministrazione tre volte alla settimana, somministrazione a basso dosaggio (52;53;54) .

I tre studi hanno fornito, come risultato principale, la dimostrazione dell‟efficacia della terapia antibiotica con macrolidi nel ridurre la frequenza delle esacerbazioni; i dati ottenuti hanno dimostrato anche un certo beneficio in termini di miglioramento della qualità della vita dei pazienti, stimata attraverso il Saint George Respiratory Questionnaire, mentre non sono stati dimostrati miglioramenti significativi nella

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funzionalità polmonare dal momento che vi sono state poche variazioni nei valori del FEV1 (53;53;54) .

Il meccanismo attraverso il quale i macrolidi sono capaci di indurre tali effetti benefici non è ancora del tutto stato chiarito: accanto al loro effetto antimicrobico, infatti, essi possiedono effetti anti-infiammatori, tra cui l‟inibizione della migrazione cellulare, della secrezione delle citochine e la riduzione della produzione di specie reattive dell‟ossigeno (55;56) .

Oltre ai suddetti sono stati proposti altri meccanismi quali l‟inibizione della produzione di biofilm da parte dei batteri Gram negativi (ad es. Pseudomonas

Aeruginosa) e l‟accelerazione del tempo di svuotamento gastrico che ostacolerebbe il reflusso gastro-esofageo (57) .

Dagli studi sono emersi diversi effetti collaterali (resistenza ai NTM, perdita dell‟udito, epatotossicità e cardiotossicità) che raccomandano di eseguire, prima dell‟inizio della terapia, un ECG e un esame colturale dello espettorato per NTM; si raccomanda inoltre di controllare l‟udito periodicamente durante il corso del

trattamento e di evitare il trattamento nei soggetti con allungamento del tratto QT all‟ECG (58;59;60) .

Tuttavia, nonostante la terapia sia stata validata,non tutti i soggetti con bronchiectasie presentano l‟indicazione per il trattamento con macrolidi a lungo termine.

Nella pratica clinica tale trattamento è indicato nei soggetti che presentano tre o più riacutizzazioni l‟anno, nei soggetti con positività per Pseudomonas Aeruginosa e nei soggetti che, nonostante un minor numero di riacutizzazioni, continuano ad avere un‟importante compromissione della qualità della vita con le terapie standard(42;57). Con il crescente fenomeno delle resistenze antimicrobiche sono state ipotizzate vie di somministrazione alternative: gli antibiotici per via inalatoria o sottoforma di aerosol. Il loro vantaggio consisterebbe nel determinare un‟elevata concentrazione di prodotto a livello polmonare con una drastica riduzione degli effetti sistemici (61) .

Le basi per il loro utilizzo nelle bronchiectasie non sono ancora state del tutto stabilite nei trials clinici ma vi sono molti studi all‟attivo che mirano a dimostrarne l‟efficacia.

Nello studio doppio cieco randomizzato di Barker et al. sono stati valutati gli effetti dell‟Aztreonam per via inalatoria nei pazienti con bronchiectasie ma non è stato dimostrato nessun miglioramento statisticamente significativo nella qualità della vita dei soggetti (62) .

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Lo studio condotto da Haworth et al. ha invece valutato l‟efficacia della Colestina per via inalatoria entro 21 giorni dallo sviluppo di una riacutizzazione per una durata di 6 mesi; anche in questo caso non sono stati ottenuti risultati statisticamente

significativi (63) .

Attualmente sono stati completati , ottenendo i risultati sperati, due studi di Terza fase, RESPIRE-1 e -2, che mettono a confronto due schemi terapeutici per la somministrazione di Ciprofloxacina per via inalatoria: 28 giorni di terapia con stop per 1 anno e 14 giorni di trattamento con stop per 1 anno (64;65) .

Anche altri studi di seconda fase sono volti alla valutazione degli effetti della Ciprofloxacina per via inalatoria e della Ciprofloxacina nebulizzata, essi hanno mostrato finora risultati importanti in termini di riduzione del numero di

riacutizzazioni e miglioramento della qualità di vita; sono attesi perciò gli studi di terza fase (66) .

7.2.3.Infiammazione a livello delle vie aeree e ostruzione bronchiale: broncodilatatori e corticosteroidi per via inalatoria.

Il ruolo dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) nelle bronchiectasie non è chiaro; essi sono utilizzati nel trattamento di asma e BPCO e vengono di conseguenza utilizzati nei soggetti in cui queste due patologie sono complicate dalla presenza di bronchiectasie.

Alcuni studi hanno dimostrato come il loro uso regolare ad alto dosaggio riduca il volume di espettorato nelle 24 ore e il valore dei markers infiammatori al suo interno, con miglioramento della qualità della vita dei pazienti; tuttavia non è stato dimostrato alcun miglioramento della funzionalità polmonare e nessuna riduzione nella

frequenza delle riacutizzazioni.

In un piccolo studio condotto su pazienti con una cronica limitazione al flusso aereo, senza diagnosi di asma o BPCO, l‟utilizzo della combinazione di formoterolo e budesonide per via inalatoria è stato messo a confronto con l‟utilizzo della sola budesonide: il gruppo di pazienti trattati con la combinazione dei farmaci ha mostrato un significativo miglioramento nella sintomatologia (riduzione di tosse e dispnea) senza modificazioni del volume di espettorato e senza effetti collaterali.

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Data l‟assenza di chiare evidenze circa l‟impiego di queste terapie, come chiarito dalla review di Cochrane, la decisone di intraprenderne l‟utilizzo nei soggetti con bronchiectasie deve necessariamente prendere in considerazione la presenza o

l‟assenza di una concomitante iperreattività bronchiale e degli effetti avversi di questi trattamenti (aumento dell‟insorgenza di polmoniti nei soggetti con BPCO). Non ci sono invece evidenze per l‟utilizzo di corticosteroidi per via orale, eccetto che per il trattamento dei soggetti con ABPA e per i soggetti asmatici con riacutizzazioni di bronchiectasie (67;68) .

7.3 Trattamenti a breve termine: Eradicazione e trattamento delle riacutizzazioni

7.3.1.Trattamento Delle Riacutizzazioni

Si definisce riacutizzazione una condizione caratterizzata da un significativo peggioramento della sintomatologia per la durata di molti giorni che può consistere in un aumento della tosse e del respiro corto associato a modificazioni

dell‟espettorato, che aumenta in volume viscosità e/o purulenza.

Nell‟approccio al paziente riacutizzato è necessario raccogliere la storia clinica, effettuare un esame obiettivo e un esame colturale dell‟espettorato prima di intraprende una terapia antibiotica.

Per le riacutizzazioni di grado lieve-moderato è consigliato l‟uso di antibiotici per via orale (si raccomanda l‟assunzione per un ciclo di 14 giorni)(69;42) .

Nei pazienti con riacutizzazioni gravi, nei soggetti che richiedono l‟ospedalizzazione, nei pazienti resistenti alla terapia per via orale e in coloro che non mostrano un miglioramento della sintomatologia dopo 14 giorni si raccomanda, invece, l‟utilizzo di antibiotici per via endovenosa.

L‟ospedalizzazione è indicata nei soggetti con insufficienza respiratoria, confusione mentale, instabilità emodinamica ed emottisi di volume elevato.

L‟emottisi di scarso volume è abbastanza frequente e richiede la sola terapia per via orale; i soggetti che sviluppano emottisi per la prima volta devono essere valutati da uno specialista e, in caso di complicanze quali ipossiemia o instabilità emodinamica, devono essere indirizzati verso il ricovero in ospedale(70) .

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7.3.2.Eradicazione di Pesudomonas Aeruginosa

La colonizzazione con Pseudomonas Aeruginosa ha un forte impatto sulla prognosi. Molte linee guida raccomandano un tentativo di eradicazione della stessa nei soggetti in cui il germe viene isolato per la prima volta nell‟espettorato.

Il trattamento per l‟eradicazione prevede l‟utilizzo di Ciprofloxacina 750 mg per via orale due volte al giorno per 14 giorni; alla fine del ciclo deve essere ripetuto l‟esame colturale per verificare l‟efficacia del trattamento.

In caso di mancata efficacia possono essere valutate la terapia antibiotica per via endovenosa e per via inalatoria (42) .

La scelta terapeutica da effettuare deve essere presa in base alla severità del disturbo e del rischio di complicanze.

E‟ stato proposto uno approccio terapeutico a step successivi per la gestione delle bronchiectasie, simile a quello utilizzato per la BPCO.

I pazienti dovrebbero ricevere un trattamento appropriato alla gravità della loro patologia; la gravità del disturbo viene valutata tenendo conto del giudizio clinico, della frequenza delle riacutizzazioni e della positività per la colonizzazione da parte di Pseudomonas Aeruginosa: a tale scopo possono essere utilizzati gli score sovra menzionati, in particolar modo il BSI.

Nella figura seguente viene presentano un modello dello schema di trattamento a step (figura 6)(45) .

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BRONCHIECTASIE ED ASMA

1. PRESENTAZIONE

Sia le bronchiectasie che l‟asma possono essere considerate patologie ostruttive delle vie aeree ad andamento cronico, caratterizzate da una fisiopatologia complessa e da una clinica eterogenea.

Mettendo a confronto le due patologie si riscontrano chiaramente numerose

differenze: analizzando il substrato infiammatorio cronico a livello delle vie aeree si nota come nell‟asma esso sia prevalentemente a carattere eosinofilico, mentre nelle bronchiectasie l‟infiammazione è tipicamente neutrofilica.

Un'altra importante differenza riguarda lo stato delle vie aeree: l‟asma, per definizione, è una patologia caratterizzata da iperattività bronchiale che provoca ostruzione bronchiale prevalentemente reversibile; al contrario, nelle bronchiectasie, l‟ostruzione bronchiale, laddove presente, non presenta caratteri di reversibilità ed è necessario inoltre sottolineare come non tutti i pazienti con bronchiectasie presentino ostruzione bronchiale e come vi possano essere anche soggetti con pattern restrittivo, misto o normale.

Un‟ulteriore differenza consiste nei fattori di rischio per lo sviluppo di

riacutizzazioni ed esacerbazioni di malattia: nei soggetti affetti da bronchiectasie alla base dello sviluppo di riacutizzazioni vi sono prevalentemente fenomeni di carattere infettivo (che possono essere di origine batterica, virale o fungina) ; le riacutizzazioni dell‟asma, al contrario, di rado sono collegate a patologie infettive mentre

prevalgono fattori di origine non infettiva quali la scarsa aderenza alla terapia e l‟esposizione ad allergeni e ad elementi inquinanti.

Bronchiectasie ed asma differiscono anche per eziologia e terapia: nel primo caso il target terapeutico è l‟interruzione del circolo vizioso di infezione-infiammazione-malattia, attraverso l‟utilizzo di agenti ad azione antimicrobica/antiinfiammatoria; nel secondo caso l‟obiettivo primario è invece il controllo dell‟infiammazione a livello delle vie aeree, principale substrato della patologia.

In alcuni casi è possibile riscontrare un‟associazione tra bronchiectasie ed asma che, in una popolazione ristretta di pazienti, possono coesistere e sovrapporsi (71) .

31

Frequente è il riscontro di bronchiectasie in soggetti asmatici mentre vi sono meno evidenze per quanto riguarda la diagnosi di asma in soggetti con bronchiectasie(72) . La sovrapposizione tra bronchiectasie ed asma rappresenta una “sfida” importante dal momento che nei soggetti con bronchiectasie, in cui l‟infiammazione è

tipicamente neutrofilica, l‟utilizzo di corticosteroidi per via inalatoria, terapia di base nel soggetto asmatico, è controindicato nella maggior parte dei pazienti poiché la loro assunzione è stata messa in correlazione con un aumentato rischio di infezioni delle basse vie respiratorie (67) .

Si rende perciò necessario indagare a fondo l‟overlap tra le due condizioni, in quanto la predominanza dell‟uno (neutrofilico) o dell‟altro (eosinofilico/Th2) pattern

infiammatorio implica strategie terapeutiche differenti. Nei soggetti bronchiectasici con infiammazione eosinofilica, infatti, l‟utilizzo di corticosteroidi per via inalatoria potrebbe diventare prioritario e costituire una terapia di prima linea.

L‟obiettivo futuro consisterà quindi nello stimare, nella popolazione dei

bronchiectasici, la frequenza e la percentuale di soggetti con infiltrato infiammatorio a prevalenza eosinofilica, dato che rimane ad oggi ancora sconosciuto.

2. BRONCHIECTASIE NEL SOGGETTO ASMATICO

Il riscontro di caratteristiche diagnostiche per la presenza di bronchiectasie nei soggetti asmatici è un dato riportato in letteratura; la percentuale di soggetti con bronchiectasie, in particolare, aumenta nei pazienti con asma severo e non controllato.

L‟asma severo è definito come un tipo di asma che richiede, dal punto di vista terapeutico, l‟impiego di corticosteroidi per via inalatoria ad alto dosaggio associati ad un secondo farmaco sempre per via inalatoria e/o a corticosteroidi sistemici col fine di controllare la sintomatologia, oppure, si definisce asma severo un tipo di asma che resta non controllato nonostante la terapia massimale ottimale (73) .

I pazienti con asma severo presentano frequentemente alterazioni anatomiche secondarie al rimodellamento delle vie aeree che possono essere evidenziate tramite HRCT.

Nei soggetti asmatici, rispetto ai volontari sani, si riscontra un aumentato

32

a livello delle vie aeree correla con una maggior gravità della patologia e ne costituisce una stima della gravità stessa.

L‟inspessimento bronchiale, il restringimento del lume delle vie aeree e

l‟intrappolamento aereo visualizzati alla TC sono stati associati a limitazione al flusso aereo, infiammazione bronchiale di tipo neutrofilico, inspessimento

dell‟epitelio bronchiale alla biopsia e risposta al test con broncodilatatore nei soggetti con asma grave.

Altre caratteristiche radiologiche associate all‟asma severo includono l‟infarcimento di muco, la dilatazione bronchiale e le bronchiectasie; la prevalenza di bronchiectasie in soggetti asmatici varia dal 3% all‟80% nei vari studi(73;74) .

Nonostante quanto dimostrato da queste osservazioni la frequenza di anomalie radiologiche nella popolazione affetta da asma grave non è stata ancora ben definita, così come non sono state definite le implicazione cliniche che tali alterazioni

anatomiche comportano (73) .

La coesistenza di asma e bronchiectasie in molti pazienti ha generato implicazioni circa la possibilità di un ruolo causale dell‟asma bronchiale nel determinare lo sviluppo delle bronchiectasie: una chiara relazione eziologia, tuttavia, non è stata precisamente stabilita.

Vi sono diversi meccanismi proposti per spiegare la distruzione delle vie aeree e la dilatazione bronchiale nel soggetto asmatico, i più accreditati riguardano lo squilibrio presente tra le metallo-proteasi della matrice (MMPs) e gli inibitori della stesse (TIMPs) che favorirebbe la degradazione della matrice extracellulare e il conseguente rimodellamento tissutale con successivo possibile sviluppo di bronchiectasie.

A ciò si aggiungerebbe la deficitaria funzione fagocitaria dei macrofagi nei confronti dei batteri che sarebbe alla base della colonizzazione batterica e dell‟infiammazione cronica delle vie aeree. Nei soggetti con asma grave, infatti, è molto comune la presenza di colonizzazione batterica a livello bronchiale e i patogeni ritrovati nell‟espettorato dei soggetti con asma severo differiscono dai controlli sani o con asma lieve-moderato (73) .

Nello studio presentato da Dimakou e colleghi (73) sono stati analizzati 40 soggetti con asma non controllato: il 67,5% dei soggetti (27 su 40) ha ricevuto diagnosi di bronchiectasie dopo l‟indagine radiologica con HRCT torace e il 22,5% ha ottenuto

33

positività all‟esame colturale dello espettorato: i patogeni isolati erano prevalentemente Pseudomonas Aeruginosa ed Haemophilus Influenzae. Per la diagnosi radiologica è stato utilizzato il sistema di grading di Smith. La percentuale di soggetti con bronchiectasie è risultata elevata e, inoltre, i soggetti sia asmatici che bronchiectasici presentavano un maggior tasso di colonizzazione

batterica ed un ricorso più frequente alla terapia antibiotica; quest‟ultimo dato è stato a sua volta messo in correlazione con un quadro radiologico più diffuso.

Non è stata trovata, invece, alcuna relazione tra la presenza di bronchiectasie e la funzione polmonare.

I risultati di questo studio suggeriscono che nei soggetti con overlap tra

bronchiectasie ed asma prevalgono le caratteristiche cliniche dovute alla presenza delle bronchiectasie (73) .

Un altro studio condotto da Menzies e collaboratori (74) ha analizzato la frequenza di anormalità macroscopiche delle vie aeree alla HRCT nei soggetti con asma: i

pazienti con bronchiectasie sono stati poi messi a confronto con i pazienti senza bronchiectasie col fine di valutare l‟associazione tra la presenza di bronchiectasie e la sensibilizzazione per Aspergillus Fumigatus.

La maggior parte dei pazienti (83,4%) presentava alterazioni morfologiche alla TC e in 47 di questi (35,3%) veniva evidenziata la presenza di bronchiectasie; la

distribuzione delle bronchiectasie nei soggetti era variabile, in 21 soggetti era centrale e in 26 periferica.

Dall‟analisi del sottogruppo di 47 pazienti presentanti sia asma che bronchiectasie si ricavano alcune informazioni: una minor risposta al test del broncodilatatore per via inalatoria in questi pazienti rispetto agli altri e una maggior frequenza, pari al 53,7%, di sensibilizzazione per Aspergillus Fumigatus in questo gruppo di soggetti rispetto ai casi senza overlap tra le due patologie.

La sensibilizzazione per Aspergillus Fumigatus è associata ad un HR pari a 2,01 di sviluppo di bronchiectasie come complicanza nei soggetti con asma severo (figura 5).

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Figura 5 Confronto tra pazienti con bronchiectasie e senza bronchiectasie per colonizzazione da Aspergillus Fumigatus (74)

Sette dei pazienti presentanti sia sensibilizzazione per Aspergillus Fumigatus che bronchiectasie, pari al 31,8%, rispecchiavano inoltre tutti i criteri necessari per la diagnosi di ABPA.

Non c‟è alcuna associazione tra il grado di sensibilizzazione per A. Fumigatus (misurato attraverso i livelli di IgE specifiche) e altri markers di severità di malattia. I dati ricavati da questo studio circa la frequenza di bronchiectasie e

sensibilizzazione per A.Fumigatus nella popolazione dei soggetti con asma severo rispecchiano i risultati ritrovati in letteratura; è impossibile tuttavia dedurre dai dati suddetti l‟esatto meccanismo alla base dello sviluppo di bronchiectasie nell‟asmatico ed individuare un rapporto di causalità tra le due condizioni.

La conclusione a cui si arriva è quindi quella che identifica la sensibilizzazione per Aspergillus Fumigatus come fattore di rischio statisticamente significativo per lo sviluppo di bronchiectasie come complicanza nel soggetto con asma non controllato; la sensibilizzazione per A. Fumigatus non è stata invece correlata ad un aumentato rischio di sviluppo di altre complicanze di malattia (74) .

L‟aumento dell‟ insorgenza di bronchiectasie nel soggetto asmatico è stata anche associata al profilo terapeutico dei pazienti: in particolare, mettendo a confronto pazienti asmatici steroido- dipedenti (SDA) e pazienti asmatici non-steroido-dipendenti (NSDA), è stato riscontrato come la prevalenza di bronchiectasie sia significativamente più elevata nei soggetti che necessitano di terapia steroidea cronica nei quali, inoltre, alle prove di funzionalità respiratoria, il grado di ostruzione

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bronchiale risulta essere più severo. Nello studio a cui si fa riferimento la

valutazione dei livelli di immunoglobuline (IgG) nei due gruppi ha dimostrato come i livelli delle stesse siano più bassi nel gruppo dei soggetti SDA e, a tal proposito, il deficit di IgG è stato proposto come meccanismo patogenetico per l‟aumentata insorgenza di bronchiectasie nel primo gruppo rispetto al secondo (75) (tabella 5).

SDA NSDA p FEV1 l (%) 1,52 (52,1) 2,02 (78,13) 0,01 FVC l (%) 2,70 (82,62) 2,92 (84) N.S. FEV1/FVC % 56,27 69,38 <0,01 IgA (N=70-400) 207 155 0,03 IgM (40-230) 152 113 N.S. IgG (700-1600) 784 1032 <0,001

Tabella 5 Valori spirometrici e delle classi di immunoglobuline nei gruppi SDA e NSDA (75)

Tale dato è stato poi confutato da valutazioni successive che hanno confrontato, nel contesto del gruppo dei soggetti SDA, i livelli di IgG di coloro che presentavano bronchiectasie con i livelli dei soggetti che non avevano ricevuto tale diagnosi senza riscontrare alcuna differenza significativa tra i due sottogruppi.

Se ne deduce che la dipendenza da steroidi costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di bronchiectasie nel soggetto con asma severo e che lo sviluppo ti tale condizione non è dovuto al calo dei livelli circolanti di immunoglobuline (75) (tabella 6). ASMA + BE Solo BE p Età 65 56 <0,05 T. per diagnosi 30,14 16,98 <0,05 FEV1 l 1,34 1,82 <0,05 FEV1% 61,9 70,9 N.S. FVC l 2,51 2,85 N.S. FVC% 83,7 83,2 N.S. FEV1/FVC 52,7 63,9 0,01 IgM 309 110 <0,01

Tabella 6 condizioni di base, valori spirometrici e IgM tra soggetti bronchiectasici con o senza componente asmatica (75)