CAPITOLO 1 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA: NOZION
2.2 La terapia trombolitica
2.2.2 l’approccio fibrinolitico endovenoso: farmaci ed evoluzione
Dal punto di vista dell’approccio farmacologico allo STEMI, l’attenzione in seguito a questi primi studi si è spostata verso farmaci fibrinolitici che consen-
tissero una maggior maneggevolezza, sia in termini di sicurezza sia di effica-
cia; il farmaco storico nell’ambito dei fibrinolitici è la streptochinasi (SK), una
47
nogeno, alterandolo e innescando così una cascata di attivazione della plasmi-
na, in modo non-fibrina specifico.
Il trial GUSTO-I (Global Utilisation of Streptokinase and Tissue Plasminogen
Activator for Occluded Coronary Arteries) ha dimostrato che il ripristino mi-
gliore e più rapido della pervietà nell'arteria responsabile di infarto è stato ot-
tenuto con l’uso di t-PA rispetto a SK; tale miglioramento si traduceva in una
riperfusione coronarica più rapida, una migliore funzione ventricolare sinistra,
e una migliorata sopravvivenza7, 8.
Il primo t-PA a essere prodotto mediante tecnologia ricombinante e il primo
disponibile in quantità sufficienti per rendere fattibili ampi studi clinici è stato
l'alteplase; il trial TIMI-1 (Thrombolysis in Myocardial Infarction) è stato il
primo importante programma di studio clinico per valutare l’efficacia del trat-
tamento con alteplase per STEMI. TIMI-1 ha inaugurato l'era della terapia fi-
brinolitica stabilendo la superiorità dell' alteplase su SK nella terapia in infu-
sione endovenosa, per il raggiungimento della pervietà e la riperfusione dell’arteria colpita a 90 minuti9
.
L'introduzione di alteplase è stata seguita dallo sviluppo di rt-PA di seconda e
terza generazione: Reteplase, Lanoteplase e Tenecteplase. Questi agenti sono
stati progettati per migliorare sia la proprietà plasminogeno - attivante sia la
specificità per la fibrina, in uno sforzo per aumentare sia i tassi di pervietà sia
ridurre al minimo le complicanze emorragiche derivanti dal consumo indi-
scriminato di fibrinogeno10. Tutti questi nuovi rt-PA hanno una più lunga emi-
48
Mentre lo sviluppo di Lanoteplase è stato interrotto a causa dei risultati di un
trial clinico indicanti un tasso di emorragia intracranica doppio rispetto alte-
plase12, Reteplase e Tenecteplase sono parte del pannello di farmaci fibrinoli-
tici approvati (insieme con alteplase e SK) attualmente disponibili per la ge-
stione di STEMI. Un vantaggio chiave di questi nuovi agenti è la loro prolun-
gata emivita, che consente la somministrazione in bolo piuttosto che il dosag-
gio tramite infusione continua10. Una sintesi della farmacologia e delle carat-
teristiche distintive di dosaggio dei rt-PA attualmente utilizzati per la terapia
fibrinolitica in STEMI appaiono nella Tabella .
Alteplase Reteplase Tenecteplase Streptochinasi
Emivita plasmatica (min) 3,5 (1,4) 14 (6) 17 (7) - Clearance plasm. (ml/min) 572 (132) 283 (101) 151 (55) -
Somministrazione Bolo + infusione
90min(1)
Doppio bolo, 30 min di distanza
Bolo singolo Infusione per 30- 60 min
Aggiustamento per il peso
Si No Si No
Dose ≤100mg(1) 10U + 10U 30-50mg(2) 1,5 milioni U
Specificità per la fibrina(3) ++ + ++++ Nessuna TIMI 3 a 90 min, % dei pazienti(4) 45,2 59,9 54 29-38 62,7 62,8
Tabella 1 – proprietà degli agenti fibrinolitici derivati da t-PA 11: (1)
: Bolo: 15mg. Infusione: 0,75mg/kg, non superando 50mg in 30minuti; 0,5mg/kg, non superando 35mg nell’ora successiva.
(2)
: dipende dal peso del paziente. (3)
: scala semiquantitativa basata sulla deplezione di fibrinogeno ed altre misure di anticoagulazione siste- mica.
(4)
49
Gli importanti risultati del trial TIMI-1 al momento sono stati confermati e
ampliati da numerosi studi condotti negli ultimi 2 decenni. I risultati collettivi
di questi studi supportano una relazione tra la riperfusione ottenibile con far-
maci fibrinolitici ricombinanti e la riduzione della mortalità associata a STE-
MI.
Il trial GUSTO-I ha dimostrato che una infusione accelerata (anche indicata
come “front-loaded”) di alteplase comportava una mortalità a 30 giorni signi-
ficativamente più bassa rispetto a regimi con SK (6,3% vs 7,3%, RR = 14%,
95% CI 5.9- 21.3, P = 0.001) ed ha anche portato ad un endpoint combinato di
morte o di ictus disabilitante significativamente più basso (6,9% vs 7,8%, P =
0.006)7. I risultati angiografici di questo stesso studio hanno indicato che la
pervietà precoce (TIMI flow 2 o 3 a 90 minuti) dell’arteria correlata all'infarto
si è verificata più spesso con alteplase rispetto a SK (81% vs 54% -73%, P <
0,001 o 0,032, secondo il regime di trattamento) e che, tra tutti i pazienti, chi
raggiungeva la riperfusione completa (TIMI flow di grado 3 a 90 minuti) ha
presentato un minore tasso di mortalità a 30 giorni rispetto agli altri (4,4% vs
8,9%, P = 0.009). Questi risultati angiografici supportano il ragionamento per
cui il tasso di mortalità a 30 giorni più basso osservato con alteplase rispetto ai
regimi con SK in GUSTO-I risultano in un maggiore miglioramento della fun-
zione ventricolare sinistra a causa del precoce ripristino della pervietà nell'ar-
teria infartuata8.
I trials RAPID e RAPID-II (Reteplase vs Alteplase Patency Investigation Du-
50
menti con Reteplase e alteplase nei pazienti con STEMI, in base ai risultati
angiografici. I risultati dello studio RAPID hanno rivelato un tasso migliore di
TIMI flow grado 2 o 3 a 60 minuti con Reteplase (somministrato in 2 boli) che
con alteplase in infusione standard (78% vs 66%, P = 0,079)13. Nello studio
RAPID-II, la completa riperfusione (TIMI flow 3) a 90 minuti si è verificato
in 59,9% dei pazienti trattati con doppio bolo Reteplase vs 45,2% di quelli
trattati con infusione “front-loaded” di alteplase (P = 0,011)14. I risultati collet-
tivi dei due trial RAPID hanno mostrato che la pervietà nell' arteria correlata
all'infarto è stata raggiunta più rapidamente e più efficacemente con Reteplase
che con alteplase; una recente analisi di un pool di dati provenienti dai trial
RAPID e RAPID-II ha rilevato che in pazienti demograficamente classificati
con TIMI flow di grado 3 al termine della procedura iniziale, la mortalità a 30
giorni era significativamente inferiore con Reteplase che con alteplase (2,6%
vs 5,7%, P < 0,01)15.
Mentre i trial RAPID valutavano, e sono stati ottimizzati, per endpoint angio-
grafici, il trial INJECT (International Joint Efficacy Comparison of Thrombol-
ytics) e il trial GUSTO-III erano programmi molto più estesi destinati a valuta-
re direttamente endpoint clinici ottenuti con il Reteplase. INJECT, ottimizzato
come studio di equivalenza per determinare l'effetto del trattamento con Rete-
plase vs SK sulla sopravvivenza dei pazienti con STEMI, ha dimostrato che il
Reteplase era almeno altrettanto efficace della SK nella riduzione della morta-
lità a 35 giorni associata a STEMI (9,02% vs 9,53%, 95% CI 1,98% -96%)16.
51
bolo di Reteplase vs l'infusione accelerata di alteplase, ha trovato poca diffe-
renza clinica tra i due agenti, compresi analoghi tassi di mortalità a 30 giorni
(7,47% vs 7,24%, P = 0,54)17.
Più recentemente, gli studi sulle possibilità di riperfusione farmacologica per
STEMI si sono concentrati oltre che su nuovi agenti fibrinolitici, anche su
nuovi regimi di somministrazione che coinvolgono terapie aggiuntive, nel ten-
tativo di ottimizzare l'efficacia e la sicurezza con la quale è ripristinata la per- vietà nell’arteria colpita. Gli studi ASSENT (Assessment of the Safety and Ef- ficacy of a New Thrombolytic Regimen) hanno valutato i trattamenti per
STEMI con Tenecteplase, sia come monoterapia fibrinolitica rispetto alteplase
sia in regimi combinati sia coinvolgenti varie terapie adiuvanti antitrombini-
che e antiaggreganti piastriniche. Nel trial ASSENT-2 , Tenecteplase, sommi-
nistrato come bolo singolo corretto per il peso, è stato associato con sostan-
zialmente la stessa la mortalità a 30 giorni dell’infusione accelerata di altepla-
se (6,18% vs 6,15%); i tassi per l'endpoint combinato di morte o stroke non fa-
tale a 30 giorni erano simili per i due farmaci18. Nello studio ASSENT-3 pa-
zienti con STEMI sono stati randomizzati per 1 di 3 regimi terapeutici a base
di Tenecteplase: a) dose piena di Tenecteplase e l’eparina a basso peso mole- colare enoxaparina, b) metà dose di Tenecteplase che l’inibitore della glico- proteina IIb / IIIa Abciximab, c) dose piena di Tenecteplase con eparina non
frazionata (UFH). il tasso di eventi complessivo per l'endpoint composito di
morte, reinfarto, o ischemia refrattaria a 30 giorni era simile per i regimi di as-
52
significativamente inferiori a quello osservato per il regime contenente l'UFH
(15,4%, P = 0,0002 e P < 0,0001, rispettivamente)19. Ad 1 anno, tuttavia, non
vi era alcuna differenza nella mortalità tra i 3 gruppi di trattamento, con tassi
di 8,1%, 9,3% e 7,9% osservati rispettivamente per i bracci con enoxaparina,
Abciximab, e UFH 20. Coi risultati del trial GUSTO-V, è stato valutato anche
un trattamento per lo STEMI basato su un regime con Reteplase in combina-
zione con Abciximab, dimostrando tassi di mortalità a 30 giorni equivalenti
sia con dose ridotta di Reteplase più Abciximab sia con dose standard di Rete-
plase da solo (5,6% vs 5,9%)21.
Mentre la combinazione di fibrinolitici e terapie aggiuntive può essere la chia-
ve per migliorare la riperfusione coronarica e ridurre la morbilità e la mortalità
nella gestione dello STEMI, deve ancora essere realizzato il miglior regime di
agenti fibrinolitici e aggiuntivi. Una delle scoperte più importanti degli studi
condotti sin dal TIMI-1 che è la terapia con rt-PA somministrabile in bolo è efficace quanto l’alteplase, che è somministrato per via endovenosa. I due a- genti fibrinolitici in bolo, Reteplase e Tenecteplase, hanno dimostrato ciascu-
no equivalenza o superiorità in termini di endpoint clinici selezionati mante- nendo un analogo tasso di mortalità rispetto regimi d’infusione accelerata con alteplase. Ad esempio, il trial GUSTO-III ha concluso che il trattamento con doppio bolo di Reteplase e l’infusione accelerata di alteplase portano a tassi simili di mortalità a 30 giorni, come già osservato, e tassi simili di stroke e-
morragico, di endpoint combinato di morte e di stroke (fatale o invalidante), e
53
boli di Tenecteplase, corretto per il peso del paziente, con alteplase in dosi “front-loaded”, ha scoperto che ogni terapia raggiungeva un tasso simile di TIMI flow 3 a 90 minuti22. Tuttavia, la riperfusione ottimale e la sicurezza nel
braccio Tenecteplase sono stati associati con una risposta alla dose in base all’aggiustamento per peso; una tendenza all'aumento di gravi emorragie è sta- ta osservata per il range di dose massima (> 0,55 mg / kg) indipendentemente dall’aggiuntiva delle dosi di eparina22
. In generale, la terapia in bolo è più
conveniente da amministrare di quella in infusione a velocità variabile, e rap- presenta quindi un’opzione di trattamento più attraente, soprattutto in conside- razione delle situazioni di emergenza, che molto spesso sono una parte della
gestione dello STEMI.