LA DBS NEL TRATTAMENTO DEL MORBO DI PARKINSON

PARKINSON

La metodica attuale prevede che il paziente, dopo aver sospeso il trattamento anti-Parkinson tradizionale da almeno 12 ore (in modo che la stimolazione stereotassica avvenga nelle reali condizioni patologiche libere da influenza farmacologica), sia sottoposto ad anestesia locale (occipitale e frontale) e, dopo aver fissato il casco stereotassico al capo, a NMR cosicché possano essere ben visualizzati il target e le traiettorie necessarie a raggiungerlo.

Una volta praticata bilateralmente l’incisione e l’apertura di un foro di pochi millimetri, si inseriscono da un lato e dall’altro del cranio delle cannule attraversate da microelettrodi che registreranno l’attività neuronale durante tutto il percorso previsto e, raggiunto il bersaglio, si innescherà la stimolazione a sua volta registrata dai microelettrodi; tra i vari tracciati encefalografici ottenuti, si individua quello terapeuticamente più soddisfacente, ed il microelettrodo corrispondente viene sostituito con l’elettrodo stimolatore definitivo (definito anche elettrodo negativo); questo verrà mantenuto nella sua posizione fissando l’estremità che fuoriesce dal cranio con una placca metallica. Successivamente a questo primo

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intervento si esegue una seconda operazione, praticata in anestesia totale, in cui si costruisce una tasca cutanea sottoclavicolare in cui si impianta il neurostimolatore definitivo (o elettrodo positivo) che verrà collegato ai due elettrodi encefalici attraverso due cavi opportunamente isolati che attraversano il sottocute dalla tasca clavicolare al cranio (prima dell’impianto del neurostimolatore definitivo, la sua funzione è svolta da uno stimolatore temporaneo, richiesto per monitorare l’effetto clinico e gli effetti collaterali e assicurarsi della buona riuscita dell’intervento) (Figura 10).

Figura 10

Generalmente, il bersaglio della stimolazione cerebrale profonda è il nucleo subtalamico (STN); lo studio di Vesper J. et al. (2002), ad esempio, ha dimostrato come l’impianto bilaterale di due elettrodi nel STN, supportato da tomografia computerizzata e ventricolografia, e del neurostimolatore (prima esterno e poi permanente) abbia determinato in tutti i trentotto pazienti analizzati un netto miglioramento dei sintomi motori misurati secondo la scala di valutazione UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale: tiene conto sia della sintomatologia motoria sia dei disturbi cognitivi e della sfera affettivo- emotiva).

Lo stesso tipo di valutazione è stato condotto da Patel et al. (2003); in questo studio un gruppo di sedici pazienti affetti da Parkinson e refrattari alla terapia farmacologica è stato sottoposto a stimolazione bilaterale del nucleo subtalamico (con l’ausilio di risonanza magnetica) e monitorato per un anno; le valutazioni, effettuate secondo la scala UPDRS considerando il livello di funzioni esecutive e motorie, memoria e attenzione, hanno portato alla conclusione che la stimolazione cerebrale a lungo termine del STN in assenza di farmaci

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produce una significativa diminuzione dei sintomi motori (decremento del 61% sulla scala UPDRS) ma non cognitivi del Parkinson e riduce lo sviluppo delle discinesie iatrogene e delle fluttuazioni motorie; si è poi riscontrata la possibilità di un decremento del 48% della dose giornaliera di L-DOPA. Nei sedici pazienti monitorati, inoltre, non sono emersi effetti collaterali e complicazioni derivanti dai dispositivi utilizzati e impiantati secondo la procedura DBS, dimostrando un soddisfacente profilo in termini di sicurezza e tollerabilità della terapia. In un ulteriore esperimento condotto su 106 pazienti affetti da disturbi motori, solo dodici di essi (11,3% dei pazienti) hanno riportato complicanze legate alla procedura, tra cui due eventi di emorragia intracranica senza persistente deficit neurologico e un attacco epilettico intraoperatorio senza ulteriori complicazioni; il tasso di infezioni annue è stato del 3,2%.

Sempre con l’obiettivo di valutare i risultati della stimolazione cerebrale profonda mirata al nucleo subtalamico in termini di efficacia (espressa su scala UPDRS), effetti collaterali e diminuzione delle dosi di L-DOPA, lo studio di Maija et al. (2017) ha esaminato retrospettivamente (cioè confrontando gruppi di casi sulla base dei dati disponibili preesistenti) 87 pazienti affetti da Parkinson e sottoposti a DBS; particolare attenzione è stata inoltre rivolta ad individuare una potenziale correlazione tra gli esiti clinici della stimolazione e l’esatta posizione dell’elettrodo a livello encefalico (osservata attraverso scansioni TC e risonanza magnetica, andando così a osservare lo sviluppo o la variazione di possibili complicanze e della quantità di aria intracranica). Studi paralleli hanno infatti evidenziato questa possibilità, anche se, essendo stati condotti sfruttando come punti di riferimento le commessure anteriore AC e posteriore PC (fibre di sostanza bianca telencefalica che collegano formazioni corticali generalmente omologhe, ossia strutturalmente ma non funzionalmente simili, dei due emisferi), i risultati sono poco attendibili proprio a causa delle piccole dimensioni delle strutture anatomiche coinvolte e dell’eccessiva distanza del STN dalle AC e PC che può determinare un’influente variabilità anatomica individuale. Ad esempio, lo studio di Garcia-Garcia et al. (2016) ha esaminato un gruppo di 40 pazienti affetti da Parkinson per determinare la posizione esatta all’interno del STN che produca il massimo beneficio clinico in seguito a DBS bilaterale; con questo fine, oltre a sfruttare l’ausilio delle risonanze magnetiche pre e postoperatorie, sono stati realizzati degli atlanti 3D dell’STN che lo suddividevano in regioni funzionali e tenevano conto delle singole variabili anatomiche dei pazienti. Il beneficio clinico, valutato in termini di effetto

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antiparkinson su scala UPDRS e di variazione della dose efficace di L-DOPA, è risultato massimo quando gli elettrodi erano localizzati rostralmente e lateralmente a 12 mm dalla linea mediana, mentre la minore efficacia è stata riscontrata collocando gli elettrodi nelle regioni mediali, a 10 mm dalla linea mediana.

In relazione all’evidenza delle variazioni dell’effetto clinico correlate alla posizione degli elettrodi, le ricerche di Maija et al. hanno anche ipotizzato che una buona strategia potrebbe essere sfruttare delle coordinate aggiuntive quali il nucleo rosso mesencefalico (NR) e il peduncolo cerebellare medio (MCP), riscontrando delle associazioni statisticamente positive soprattutto dal contatto sul lato dorsoventrale sinistro. Questo risultato è coerente con lo studio di Castrioto et al. (2011), che ha introdotto il concetto di un STN “dominante”: studiando 22 pazienti affetti da Parkinson in diverse condizioni di stimolazione (bilaterale, unilaterale destra e unilaterale sinistra) è emerso che nel 50 % di essi la DBS unilaterale ha prodotto risultati analoghi alla DBS bilaterale, supportando l’ipotesi dell’esistenza di un particolare fenotipo dominante per cui sarebbe sufficiente un intervento di DBS unilaterale e non bilaterale.

Oltre al nucleo subtalamico, si è rivelato un possibile bersaglio della DBS anche il globus pallidus internus (GPi: porzione interna del nucleo lenticolare del corpo striato responsabile della tonicità muscolare e del prolungamento nel tempo dei movimenti indotti dalla corteccia cerebrale); lo studio di Negida et al. (2017) ha indicato che la DBS a livello del GPi sembra produrre migliori risultati clinici nei pazienti con spiccate alterazioni della parola e cognitive (depressione e ansia); il STN resta invece il miglior target per il trattamento dei disturbi motori del Parkinson, mentre risulta equivalente il beneficio in termini di stabilità posturale. Le più immediate problematiche riscontrate in seguito alle operazioni di DBS sono un rischio emorragico in corrispondenza delle aree attraversate, che statisticamente si presenta con un’incidenza minima, e il rischio di contrarre infezioni locali a causa dei materiali impiantati ma comunemente trattabili con terapie antibiotiche mirate. Il principale svantaggio a lungo termine si deve alla necessità di sostituire lo stimolatore una volta esauritosi.

Nel complesso, comunque, gli studi condotti in merito all’applicazione della terapia DBS hanno rivelato un ottimo livello di efficacia e contemporaneamente un buon profilo in termini di sicurezza. Esistono tuttavia dei criteri standardizzati di esclusione che impongono un’accurata selezione dei pazienti che possono sottoporsi all’intervento di DBS, secondo il CAPSIT-PD (Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson

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Desease); essi tengono conto di diversi aspetti quali gravità della patologia, responsività ai farmaci, età, caratteristiche sociali e psicologici del paziente, parametri neurofisiologici. In particolare, i criteri di inclusione sono:

- Età minima di sette anni - NMR cerebrale negativa

- Normale profilo cognitivo-psichiatrico e adeguato screening preoperatorio - Assenza di risposta clinicamente rilevante al trattamento farmacologico - Disabilità severa fortemente condizionata dalla componente distonica

Al termine dell’intervento, i pazienti vengono controllati settimanalmente durante il primo mese dall’operazione e successivamente ogni tre mesi, utilizzando gli stessi test valutativi eseguiti precedentemente all’intervento; vengono inoltre sottoposti a esercizi riabilitativi logopedistici, motori e posturali.

L’applicazione della DBS nella terapia antiparkinson ha fornito la possibilità di sfruttare la stessa tecnica chirurgica per il trattamento di disturbi psicotici: le anomalie psico-cognitive che frequentemente accompagnano i sintomi motori nelle fasi più avanzate della malattia di Parkinson possono infatti essere influenzate dalla stessa neuromodulazione diretta sui nuclei della base, che oltre a comprendere i circuiti motori includono anche quelli associativi e della sfera affettivo-emotiva essendo strettamente interconnessi al limbo e alla corteccia prefrontale. Da queste osservazioni è derivato lo sviluppo del trattamento DBS anche per la terapia di diverse disfunzioni cognitive e psichiche.