La Sclerosi Tuberosa è una patologia rara con prevalenza tra 1/13000 e 1/30000 nella popolazione generale e (Ruggieri & Mingone, 2012) e tra 1/6000 a 1/1000 nella popolazione infantile (Randle, 2017) (Riquet, et al., 2010). La prevalenza è difficile da stimare precisamente in quanto ci sono persone asintomatiche (o quasi) a cui non viene mai emessa la diagnosi (Ruggieri & Mingone, 2012). Si tratta di una malattia genetica autosomica dominante (quindi è sufficiente l’allele malato di uno dei due genitori per trasmetterla) determinata da una mutazione del gene TSC1 o TSC2 rispettivamente sui cromosomi 9 e 16 (Ruggieri & Mingone, 2012). Questa mutazione determina l’incapacità di controllare la crescita e la proliferazione delle cellule in certi distretti
Tale patologia è stata notata per prima volta nel 1862 dal medico Friedrich Daivin Recklinghausen e descritto meglio da Bournevuille nel 1880 e le diede questo nome perché la paziente aveva mostrato aree celebrali dall’aspetto sclerotico, simile a dei tuberi (Ruggieri & Mingone, 2012). Dato che questa patologia presenta un quadro clinico molto variabile, nel 1942 il patologo Molten creò il termine “sclerosi tuberosa complessa” che da quel momento viene utilizzato da alcuni autori (Yates, 2006) (Ruggieri & Mingone, 2012).
Gli elementi caratteristici di questa patologia sono i tumori, che possono colpire sotto forma di amartoma varie parti del corpo: cervello, pelle, retina, reni, polmoni (Yates, 2006).
La diagnosi avviene clinicamente per poi essere eventualmente confermata dagli esami genetici (il cui risultato richiede dai tre ai sei mesi) (Ruggieri & Mingone, 2012). Essi però non sono necessari alla diagnosi, possono essere utili solo in caso di bambini troppo piccoli per aver sviluppato caratteristiche tipiche, anche se c’è il rischio di falso negativo (Yates, 2006). La diagnosi di Sclerosi Tuberosa è possibile se sono presenti due segni maggiori (Yates, 2006) oppure un segno maggiore e due minori (Ruggieri & Mingone, 2012) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018)
I criteri diagnostici sono stati individuati la prima volta nel 1998 e poi rivisitati nel 2012 durante la seconda International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference con l’obiettivo di redigere delle linee guida per la diagnosi e il follow up della sclerosi tuberosa (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018)
Segni maggiori
1. Angiofibromi facciali o placca fibrosa sulla fronte 2. Fibroma ungueale o periungueale non traumatico
3. Placca zigrinata (nevo del tessuto connettivo) 4. Amartomi retinici multipli nodulari
5. Tubero corticale
6. Nodulo subependimale
7. Astrocitoma subependimale a cellule giganti 8. Rabdomioma cardiaco (singolo o multiplo)
9. Linfangioleiomiomatosi polmonare e/o angiomiolipoma renale 10. Macchie cutanee ipopigmentate (>3)
Segni minori
1. Fossette multiple dello smalto dei denti (decidui e/o permanenti) 2. Polipi rettali amartomatosi
3. Cisti ossee
4. “Strie radiali” della sostanza bianca cerebrale 5. Fibromi gengivali
6. Amartoma non renale
7. Chiazza acromica della retina 8. Lesioni cutanee “tipo coriandoli”
9. Cisti renali multiple
10. Un parente di primo grado con ST certa
11. Cordoma (Raro tumore che si sviluppa da residui della corda dorsale, una struttura presente durante la vita embrionale. Insorge di solito in soggetti adulti, più spesso a carico del tratto sacrococcigeo della colonna vertebrale)
Va comunque sottolineato che la variabilità è molto ampia e non tutte le persone affette manifestano tutti i segni e sintomi e con la stessa gravità (Ruggieri & Mingone, 2012, p. 15): esiste un continuum in cui agli estremi si trovano da un lato persone asintomatiche, magari mai diagnosticate, e dall’altro persone gravemente compromesse dal punto motorio e intellettivo, con epilessia farmaco-resistente, disturbi del comportamento e forme psicotiche. In mezzo si trovano vari tipologie di manifestazione.
(Ruggieri & Mingone, 2012, p. 47).
Data la complessità e varietà della patologia, ai fini della sua comprensione, ritengo utile esaminare gli apparati che può compromettere e in quale modo.
Cute: le lesioni cutanee sono molto frequenti nelle persone affette da sclerosi tuberosa di tutte le età e possono essere fondamentali ai fini della diagnosi. (Ruggieri &
Mingone, 2012) (Riquet, et al., 2010). Le lesioni sono di varie tipologie. Alla nascita il 30% delle persone affette presenta macchie ipo-pigmentate (Ruggieri & Mingone, 2012) che possono poi aumentare o comparire durante l’infanzia. (Yates, 2006), esse diventano clinicamente rilevanti ai fini della diagnosi solo se presenti in numero maggiore a tre (Ruggieri & Mingone, 2012). Tra i 3 e i 5 anni d’età si possono manifestare degli angiofibromi facciali, che sono presenti nel 89-90% delle persone affette da sclerosi tuberosa, sotto forma di piccole papule rossastre localizzate sulle guance sulla punta nel naso e nelle pieghe vicino alle labbra e al naso (Ruggieri & Mingone, 2012) (Yates, 2006) (Riquet, et al., 2010) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018). Altre possibili manifestazioni cutanee sono delle placche fibrose, solitamente sulla fronte, e delle placche zigrinate (o shagreen patches) tipicamente localizzate nella zona lombare (Ruggieri & Mingone, 2012) (Yates, 2006) (Riquet, et al., 2010) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018). Tipici sintomi della Sclerosi Tuberosa sono anche i
fibromi ungueali, solitamente ai piedi, che tendono a comparire dopo i dieci anni.
(Yates, 2006) (Ruggieri & Mingone, 2012) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018)
Cavo orale: Possono presentarsi lesioni allo smalto dentale (senza che questo comprometta la funzionalità dei denti) e delle lesioni alla mucosa e/o alle gengive.
(Yates, 2006) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018) (Ruggieri & Mingone, 2012).
Cuore e sistema vascolare: I rabdomiomi cardiaci sono presenti nel 40%-70% dei nuovi nati (Ruggieri & Mingone, 2012). Essi si formano intorno alla ventesima gravidanza di gestazione, rendendosi spesso responsabili della diagnosi prenatale, sono asintomatici e tendono a regredire spontaneamente (Yates, 2006) o talvolta a evolversi in altre problematiche cardio-vascolari come disturbo del ritmo o del flusso cardiaco (Riquet, et al., 2010) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018) (Ryff & Keyes, 1995).
In rari casi, inoltre, i soggetti affetti da Sclerosi Tuberosa possono manifestare aneurismi arteriosi (Ruggieri & Mingone, 2012).
Reni: La manifestazione renale più diffusa della Sclerosi Tuberosa sono gli angiomiolipomi renali (Yates, 2006), ovvero dei tumori benigni composti da tessuto adiposo, vasi anomali e tessuto muscolare liscio e localizzati nella regione corticale del rene (Ruggieri & Mingone, 2012, p. 22) (Yates, 2006). Essi sono una delle cause di complicanze più gravi e mortalità nei soggetti affetti da sclerosi tuberosa (Yates, 2006) (Ruggieri & Mingone, 2012). Altre manifestazioni possono essere possono essere cisti renali (Ruggieri & Mingone, 2012) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018). Viene citata una possibile manifestazione di neoplasie renali (Yates, 2006) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira,
& Da Matta Rivitti-Machado, 2018) (Riquet, et al., 2010) che non viene però confermata da Ruggieri e Mingone (2012).
Occhi: Una complicazione a cui possono andare incontro le persone affette da Sclerosi Tuberosa è l’amartoma retinico (un tumore della retina) (Ruggieri & Mingone, 2012) (Riquet, et al., 2010) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018) (Yates, 2006).
Polmoni: Circa 1 donna su 3 affetta da Sclerosi Tuberosa presenta la Linfangioleiomiomatosi, un quadro raro che si può presentare anche nelle persone non affette, e consiste in (Ruggieri & Mingone, 2012) (Yates, 2006) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018)
• cisti al polmone, causate da una proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce
• alterazioni dei vasi linfatici (vasi che trasportano la linfa all’interno dell’organismo)
• angiomiolipomi
Sistema nervoso: Le lesioni cerebrali più importanti sono i tuberi corticali (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018) (Riquet, et al., 2010) (Ruggieri & Mingone, 2012) (Yates, 2006), dalla cui collocazione dipendono sintomi quali ritardo mentale e la tipologia di un eventuale epilessia, i noduli subependimali, ovvero piccoli noduli presenti nei ventricoli cerebrali, delle alterazioni della sostanza bianca e, raramente, delle cisti cerebrali.
Manifestazioni neurologiche: L’epilessia compare nel 70-90% di persone affette da Sclerosi Tuberosa e di solito si manifesta entro i primi tre anni di vita, come spasmi infantili o convulsioni focali (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, &
Da Matta Rivitti-Machado, 2018). Nei primi mesi di vita il bambino può manifestare crisi parziali non facilmente riconoscibili dai genitori (Ruggieri & Mingone, 2012).
L’età d’esordio delle prime crisi epilettiche è strettamente connessa alla prognosi dello sviluppo cognitivo, in quanto la loro comparsa precoce può interferire con il normale sviluppo psicomotorio (Ruggieri & Mingone, 2012) (Riquet, et al., 2010). L’evoluzione del fenomeno epilettico non è univoca: in molti casi si assiste ad una sua riduzione degli episodi, in altri casi invece il fenomeno si aggrava (Ruggieri & Mingone, 2012). Inoltre,
sono diffusi deficit cognitivi, disturbi del comportamento e di apprendimento e disturbi del sonno. Sembra anche esserci un maggior tasso di autismo tra le persone affette da Sclerosi Tuberosa (Ruggieri & Mingone, 2012).
Il trattamento della Sclerosi Tuberosa è principalmente basato sull’esperienza dei medici, in quanto le caratteristiche della malattia rendono difficili studi. Si tratta solitamente di interventi sintomatici: l’assunzione dei farmaci che trattano l’epilessia, interventi chirurgici di rimozione dei tumori o tuberi se necessario, il laser per rimuovere gli angiofibromi facciali. Dal 2006 sono in commercio farmaci che sembrano inibire lo sviluppo delle cellule tuttavia, sebbene siano attualmente somministrati, sono ancora in corso studi riguardanti i loro effetti (Ruggieri & Mingone, 2012) (Portocarrero, Quental, Samorano, Prado de Oliveira, & Da Matta Rivitti-Machado, 2018).
Esame clinico completo (incluso esame della cute con lampada UV ed esame del fondo oculare)
Annuale (o più frequente, a seconda dei rilievi clinici)
Risonanza magnetica cerebrale:
(con gadolinio)
Annuale o biennale sino all’adolescenza; se presente astrocitoma a cellule giganti →ogni 6 mesi/1 anno
(concordare il follow-up con il neurochirurgo)
Elettrocardiogramma (ECG)
Ecografia cuore (EcoCG)
Ogni 3-6 mesi (in presenza di rabdomiomi: sino a completa regressione;
se presenti disturbi
del ritmo cardiaco continuare valutazione ECG)
Ecografia renale/organi interni
se presenti lesioni renali →
Annualmente (o meno
frequentemente
a seconda se presenti o assenti lesioni) misurare pressione arteriosa (annualmente);
eseguire esami di laboratorio (funzionalità renale)
regolarmente (nel rene policistico) o secondo
le indicazioni (nell’angiomiolipoma);
consultare lo specialista
nel caso di ematuria (sangue nelle urine) e per la terapia delle
lesioni renali; nel caso di masse renali (piccole o grandi) a
basso contenuto adiposo evidenti all’ecografia eseguire
ulteriori indagini da parte di centri nefrologici specializzati
TAC torace
se presenti lesioni polmonari →
Almeno una volta nelle donne (> 18 anni); poi proseguire
con spirometria almeno una volta l’anno;
radiografia torace; TAC torace ad alta risoluzione
(concordare ulteriori esami con lo specialista)
Elettroencefalogramma (EEG) Ogni 6 mesi-1 anno (la frequenza va valutata a seconda
se sono presenti epilessia e/o disturbi del sonno)
Test neuropsicologici Nel sospetto di ritardo dello sviluppo psicomotorio
eseguire test di valutazione cognitiva e comportamentale
(all’età di 2-3 anni ed all’età di 7-8 anni); eseguire test
per valutare la presenza di disturbi dello sviluppo
(es. autismo) (all’età di 2 anni e ripetere all’età di 4-5 anni
ed alla scolarizzazione); nel sospetto di disturbi
comportamentali/psichiatrici eseguire test di screening
(alla scolarizzazione; a 7 anni; alle scuole superiori;
all’adolescenza e in età adulta)