SEPSI E LA RELAZIONE CON LA MICROCIRCOLAZIONE ED EMODINAMICA

Ad oggi, le strategie terapeutiche per la sepsi e la SIRS sono state dirette verso l’ottimizzazione nella determinazione delle variabili del trasporto di ossigeno globale (DO2). Il cateterismo arterioso polmonare (PAC), che è stato introdotto da Swan-Ganz et al nel 1970, è ancora considerato ad essere lo standard clinico per il monitoraggio delle macro variabili emodinamiche globali, quali la gittata cardiaca, la pressione dell’occlusione dell’arteria polmonare, la saturazione mista di ossigeno venoso, convenzionalmente misurate tali come i livelli de lattato e parametrici emodinamici misurate, anche legato approssimativamente a un 15% di complicazioni [92].

È ormai riconosciuto che la sepsi porta ad uno stato di immunosoppressione caratterizzato da apoptosi dei linfociti e la suscettibilità alle infezioni nosocomiali, a lo stesso modo si conosce anche lo sviluppo sia di edema sottocutaneo come negli organi, suggerendo un aumento della permeabilità, che non può essere benigno, dato da rendere difficile la diffusione dell’ossigeno per aumento della distanza e della pressione interstiziale. Come discusso in precedenza, si è dimostrato che la perdità di integrità endoteliale contribuisce alla malattia e morte associata a sepsi, così lo studio dei meccanismi sottostanti può portare a nuove strategie terapeutiche basate sulla riparazione e rigenerazione endoteliale [93].

Nonostante i progressi compiuti negli ultimi 20 anni nel trattamento dello shock settico, la mortalità rimane alta. I disturbi del microcircolo sollevano un notevole interesse alla fine di migliorare la comprensione della fisiopatologia dello shock settico e la sua gestione. Numerosi studi sperimentali e clinici sono stati progressivamente concentrati sull’analisi del flusso ematico micro circolatorio e le alterazioni identificate nei piccoli vasi. Queste anomalie micro circolatorie appaiono ben presto, sono eterogenee, e sono direttamente legate a insufficienza d’organo, così come la prognosi del paziente, variano da un paziente all’altro, e la loro evoluzione durante la rianimazione non possono essere previste dall’analisi isolato dei parametri emodinamici globali come la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca, i disturbi micro circolatori appaiono relazionati con

l’alterazione della fisiopatologia e sono altamente associati con la prognosi del paziente; per Oufella et al [94] sembra quindi importante sviluppare e integrare parametri per un miglior controllo di perfusione tissutale nella gestione dello shock settico.

Le alterazioni microcircolatorie sono state ampiamente descritte nei modelli sperimentali di sepsi; nonostante ciò, la funzionalità del microcircolo nei pazienti con sepsi è stata a lungo trascurata, dal momento che le tecniche di immagine tradizionali non consentono la visualizzazione del microcircolo. La tecnica di immagine spettrale a polarizzazione ortogonale permette di visualizzare direttamente il microcircolo al letto del paziente [95]. Tale lavoro contiene una selezione degli articoli che analizzano il microcircolo nei pazienti con sepsi utilizzando la tecnica di immagine spettrale a polarizzazione ortogonale. I pazienti con sepsi grave presentano una diminuzione nella densità dei capillari e una diminuzione nella proporzione dei capillari perfusi. La severità di queste alterazioni è più evidente nei non sopravissuti rispetto ai sopravvissuti, e risulta correlata allo sviluppo di insufficienza di organi multipli. Queste alterazioni possono essere corrette mediante la somministrazione di agenti vasodilatatori per via topica oppure per via endovenosa. Le alterazioni del flusso sanguigno a livello dei piccoli vasi vengono riscontrate frequentemente nei pazienti con sepsi, e possono presentare importanti implicazioni fisiopatologiche [96].

Abbiamo fatto una selezione di alcuni studi riferenti, trovati in queste review, sintetizzando quelli più importanti.

La microcircolazione è stata recentemente riconosciuta come il centro di numerosi processi fisiopatologici. La funzione micro circolatoria normale è fondamentale per un’adeguata ossigenazione dei tessuti e la funzione degli organi, ma ha una struttura altamente eterogenea che è poco conosciuta, ed è legato alla diversità di funzioni che esso compie. La funzione più importante della microcircolazione è la regolazione e la distribuzione di ossigeno portando i globuli rossi all’interno dei diversi organi. Le determinanti di apporto di ossigeno, la regolazione del flusso di sangue, lo stress di ossigeno dei tessuti, e il benessere mitocondriale non sono del tutto compresi; tuttavia, non rimane del tutto chiarito. In realtà, è chiaro che l’origine di insufficienza circolatoria in malattia critica che non risponde alla terapia non è rappresentata nelle variabili

emodinamiche sistemiche ma piuttosto nella disfunzione del microcircolo. L’introduzione di tecniche comodini nella pratica clinica, che permettono la valutazione del microcircolo, hanno aperto un nuovo campo di monitoraggio emodinamico funzionale, il fallimento identificato come la micro circolatoria è l’indicatore più sensibile di insufficienza circolatoria associato a esito negativo, e hanno fornito la promessa di identificazione di nuovi bersagli terapeutici. La ricerca clinica ha identificato diversi approci terapeutici tradizionali e nuovi che hanno avuto successo nel modificare il microcircolo. La ricerca attuale deve stabilire se alcuni di questi approci sono efficaci nel migliorare l’esito dei pazienti critici reclutando la microcircolazione [95] e le alterazioni che si producono durante la sepsi sperimentale e clinica, quindi le possibile opzioni terapeutiche per correggere queste alterazione, i meccanismi che regolano la circolazione del sangue includono i mioblasti, le fibre muscolari (deformazione e forze tensili) metaboliche ( ph, pCo2, potassio, O2 ed il ossido nitrico ) e il controllo neurormonale [96]

Altro punto chiave nella causa della sepsi e la disfunzione micro vascolare, l’aumento della eterogeneità dei capillari nel flusso sanguigno a come risultato una ipossia del tessuto locale, che può causare infiammazione locale dei tessuti, estrazione ridotta di ossigeno, e in ultimo la disfunzione d’organo. La disfunzione micro vascolare è clinicamente rilevante perché è un marcatore di mortalità: migliora rapidamente nei pazienti che riescono a superare l’evento settico, ma si mantiene senza miglioramento in quei pazienti che non riescono ad uscire dalla situazione di shock . Ciò, unito al fatto che la rianimazione della pressione arteriosa media e la gittata cardiaca sola non riescono a migliorare la funzione micro vascolare, significa quindi che questa è un obiettivo terapeutico. In studi sulla sepsi negli animali, [97] il volume di rianimazione migliora la permeabilità micro vascolare e l’ossigenazione dei tessuti, e porta ad un miglioramento della funzione degli organi, tra cui una riduzione della disfunzione miocardica. Strategie di rianimazione micro vascolari includono rianimazione emodinamica con la combinazione collegata di rianimazione di volume, uso di vasopressori, inotropi e vasodilatatori. Gli agenti vasoattivi alternativi, come la vasopressina, possono migliorare la funzione del microcircolo in misura maggiore rispetto a vasopressori convenzionali.

La modulazione di successo di infiammazione ha un impatto positivo sulla funzione endoteliale. Nel trattamento dell’endotelio infine, mirata, con l’uso della proteina C attivata, si migliora anche la funzione micro vascolare e aumenta in ultimo, la sopravvivenza. Quindi, Bateman e coll, raccomandano nel suo studio che l’attenzione deve essere rivolta alla microcircolazione nei pazienti con sepsi e le strategie terapeutiche dovrebbero essere impiegate per resuscitare la microcircolazione, per evitare la disfunzione d’organo e per ridurre la mortalità.

Più recentemente ha avuto un crescente interesse nel ruolo attivo i globuli rossi nella regolazione del flusso sanguigno locale e la distribuzione del O2, la disfunzione micro circolatoria appare presto nel corso di questo stato, un riconoscimento precoce nella alterazione del microcircolo durante la sepsi si è raggiunta in modelli animali, usando microscopia intra vitale e la flussometria laser doppler. Lam et al trovarono una riduzione nella densità dei capillari perfusi e un aumento nei capillari del flusso fermo. Studi clinici hanno dimostrato alterazione gravi della microcircolazione sublinguale in pazienti critici con un valore pronostico e le alterazione sublinguali sono suscettibili di modifiche negli interventi terapeutici. Baker et al segnalarono che pazienti con alterazione della micro circolazione sono riportati con una mortalità di mal pronostico, e con l’uso di acetilcolina topica le alterazione erano reversibili, invece in pazienti con sepsi grave che ricevettero Proteina Crh, aumentò la proporzione dei capillari perfusi, purtroppo l’incertezza nell’uso limitato della PCrh, per Sakr et al, il migliore predittore di sopravvivenza nei pazienti settici fu la microcircolazione sublinguale e non le variabile emodinamiche sistematiche.

Da questo studio, si può concludere che il marcato ritardo nella medicazione di farmaci vasopressori nei pazienti con shock settico è modestamente associata ad un aumentato rischio insufficienza d’organo e una diminuzione della sopravvivenza. Notevoli ritardi di vasopressori iniziali (> 14 ore dopo la documentazione ipotensione) sono tenuti a vedere questi effetti. Dato l’uso quasi universale di vasopressori in shock settico e la necessità critica per la titolazione precisa, ulteriori studi di questo settore è giustificata [54].

Un altro parametro importante riguardante la strategia terapeutica per recuperare la micro circolazione, la presenza dello stress micro circolatorio a prescindere della rianimazione

in funzione di variabili emodinamiche globale suggerisce che l’insufficienza circolatoria è un fattore chiave nella cattiva evoluzione.

Invece Spronk et al, riferiscono che la perfusione sublinguale migliora dopo la amministrazione de Nitroglicerina (NTG) in pazienti con shock settico, altro studio recente dimostro che la NTG non ha benefici sul miglioramento della perfusione sublinguale, Jhanji et al, trovarono che la relazione Pressione arteriosa media e sviluppo delle alterazione venose (PAM/DVA), la perfusione inizialmente alterata migliorava e in perfusione basale peggiora. Alcuni indici del microcircolo sono più legati alla morbilità e mortalità, e quindi la definizione clinicamente rilevanti di micro alterazioni circolatorie è fattibile, d’altra parte, anche se diverse variabili non prevedono lo stato di microcircolatoria, un alto valore di norepinefrina (NE) e iperlattatemia sono associati con una prevalenza molto più elevata di alterazioni del microcircolo rilevanti [98]

Riguardante l’uso degli inotropici è importante fare alcune segnalazioni che sono state trovate in diversi studi messi a confronto, per Trzeciak [99], questa relazione tra inotropici e alterazione della microcircolazione impediscono le discese del trasporto sistemico e intestinale dell’ossigeno, in quanto all’uso di fluido, l’albumina permise il miglioramento di rianimazione della microcircolazione, ci sono stati miglioramenti sublinguali sottili nella perfusione micro vascolare a un’ora dopo l’inizio della somministrazione di idrocortisone. Trzeciak et al studiarono i pazienti settici portati durante la terapia iniziale diretta da obiettivi (EGDT) in confronto ai controlli, i pazienti settici ebbero delle diminuzioni nell’indice del flusso della microcircolazione capillare (IMF) e la densità e l’aumento della eterogeneità della perfusione del microcircolo. Può il reclutamento microcircolatorio essere considerato come obiettivo terapeutico? Le migliori terapie della microcircolazione sono associate a più bassi tassi di mortalità ? Dopo l’introduzione dell’immagine spettrale a polarizzazione ortogonale (OPS) e i dispositivi di immagine Sidestream dark-field (SDF) nella pratica clinica, gli studi clinici hanno ripetutamente confermato i risultati della ricerca sperimentale, è divenuta la finestra della mucosa del microcircolo sublinguale per la valutazione nei pazienti critici in quanto può essere facilmente monitorato al capezzale del malato, è accessibile, e non è

invasiva. Gli studi clinici hanno dimostrato che gravi alterazioni del microcircolo sublinguale sono presenti nei pazienti critici e hanno un valore prognostico importante. Infine, le alterazioni micro vascolari sublinguali possono essere modificate da interventi terapeutici. [96] InveceHernàndezet al dimostrarono che l’uso della dobutamina non è

riuscita a migliorare il microcircolo sublinguale, la microcircolazione metabolica, i parametri di perfusione epatosplanico o sistemi periferici nonostante indussero ad un aumento significativo nelle variabili emodinamiche sistemiche in pazienti con lo shock settico e ipoperfusione persistente [100].

Questi autori concludono che le nuove tecnologie ottiche come l’imaging Sidestream Scuro Field (SDF) permetterà l’osservazione dettagliata e il monitoraggio dello stato funzionale del microcircolo nella sepsi, e altre alterazione del sangue e la valutazione della disponibilità di ossigeno a livello del microcircolo e dei tessuti circostanti.

Figura 6. De Backer, Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:98-104.

Figura 5. Vanina S. Kanoore Edul, Arnaldo Dubin, Can Ince. The Microcirculation as a Therapeutic Target in the Treatment of Sepsis and Shock.