Terapia medica con mitotano

Il mitotano è un potente farmaco adrenocorticolitico che causa necrosi della zona fascicolata e della zona reticolata (aree di produzione dei glucocorticoidi); la zona arcuata (area di produzione dei mineralcorticoidi) è meno sensibile a questo farmaco. Il mitotano è solubile nei grassi e si deve sempre somministrare con il cibo. A seconda del dosaggio e della durata del trattamento, la corteccia surrenalica può subire una distruzione parziale o completa; pertanto, attualmente esistono due principali regimi terapeutici (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

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9.2.1. Distruzione parziale della corteccia surrenalica

Lo scopo di questo regime è la distruzione parziale della zona fascicolata e della zona reticolata, così da fermare l’eccessiva produzione di cortisolo e restringerne la sintesi alle quantità necessarie alla sopravvivenza quotidiana. La zona arcuata dovrebbe mantenere intatta la sua funzione. Il trattamento consiste in una fase di induzione e una fase di mantenimento (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

Per l’induzione, si somministra il mitotano a un dosaggio di 50 mg/kg/die suddiviso in due dosi al giorno al termine del pasto. E’ difficile determinare quando la distruzione del corticosurrene è sufficiente per evitare che insorga ipoadrenocorticismo con il protrarsi del trattamento. Si deve interrompere la somministrazione di mitotano quando l’assunzione di acqua da parte del cane diminuisce marcatamente, l’appetito è ridotto o il cane mangia più lentamente (per questo si offre il cibo prima della somministrazione di mitotano) o il cane presenta vomito, diarrea o letargia. Nella maggior parte dei cani con la sindrome di Cushing, un mutamento nell’appetito è l’indicatore più affidabile dell’efficacia del trattamento e, quando lo si nota, si dovrebbe procedere ad un controllo da parte del veterinario e ad un test di stimolazione con ACTH. Il trattamento è considerato adeguato quando la concentrazione di cortisolo plasmatico dopo l’ACTH è di 1-4 µg/dL; il tempo necessario per raggiungere questo punto varia da cane a cane. Di routine, si esegue un test di stimolazione con ACTH nel quinto giorno di trattamento; quando si raggiunge una concentrazione plasmatica di cortisolo dopo ACTH di 1-5 µg/dL, si incomincia la terapia di mantenimento. Alcuni cani, però, necessitano di altri giorni di terapia induttiva e può essere necessario un secondo test di stimolazione con ACTH. Un altro metodo per sottoporre il trattamento a monitoraggio prevede che il veterinario si aggiorni telefonicamente con il proprietario per conoscere le condizioni del cane, in particolare per avere notizie sull’appetito, che è l’aspetto più importante nel monitoraggio della risposta terapeutica. I cani con scarso appetito prima di iniziare la terapia devono essere rivisitati con attenzione; o non sono affetti dalla sindrome di Cushing, oppure hanno una malattia concomitante, che deve essere trattata per prima. Alcuni cani, comunque, sviluppano apatia, debolezza, anoressia, vomito, diarrea e/o atassia. Questi sintomi possono essere dovuti a concentrazioni plasmatiche di cortisolo inferiori al normale (sovradosaggio), diminuzione nei livelli plasmatici di cortisolo entro l’intervallo di normalità (deficienza relativa di glucocorticoidi, o sindrome da sospensione dei glucocorticoidi) o intolleranza al mitotano. Con

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questi cani, si deve far sospendere il trattamento con mitotano e somministrare prednisolone (o prednisone) ad un dosaggio di 2 mg/kg per os. Quando i sintomi sono attribuibili alla diminuzione nei livelli di cortisolo, i cani ritornano alla norma in poche ore. Si esegue un test di stimolazione con ACTH per differenziare un sovradosaggio di mitotano da una sindrome da sospensione dei glucocorticoidi. Nei cani con sovradosaggio di mitotano (cioè con livelli di cortisolo dopo ACTH inferiori a 1 µg/dL), si somministra prednisolone, riducendolo gradualmente in 1-3 settimane fino a sospensione. Se a quel punto le condizioni del cane sono stabili senza prednisolone, si può ricominciare il trattamento con mitotano a dosi di mantenimento. Nei cani che invece non tollerano il mitotano, si può suddividere la dose giornaliera in porzioni più piccole, o si può utilizzare un altro farmaco (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

La terapia di mantenimento inizia con la somministrazione di circa 50 mg/kg di mitotano a settimana; il dosaggio deve essere suddiviso e somministrato con il cibo. Con il tempo può essere necessario una modifica del dosaggio, perciò bisogna riferire ai proprietari di sottoporre a monitoraggio il cane per segni di ipoadrenocorticismo o recidive dei sintomi della sindrome di Cushing. Durante la fase iniziale della terapia di mantenimento, si dovrebbe eseguire un test di stimolazione con ACTH ogni 1-3 mesi e in seguito 2 volte all’anno. Lo scopo della terapia di mantenimento è lo stesso che per l’induzione: una concentrazione di cortisolo plasmatico dopo ACTH di 1-5 µg/dL. Il sovradosaggio di mitotano si può verificare in ogni momento durante la terapia e si manifesta generalmente come deficienza di glucocorticoidi; raramente si può riscontrare una concomitante insufficienza di mineralcorticoidi, con anomalie elettrolitiche. Il trattamento consiste nella sospensione della terapia con mitotano e nella somministrazione di prednisolone. Nei cani con insufficienza corticosurrenalica completa si deve somministrare anche un mineralcorticoide (fludrocortisone o DOCP). Raramente, nel 5% dei casi circa, si verifica una deficienza corticosurrenalica permanente. In un piccolo numero di cani, il mitotano induce sintomi a carico del SNC, come apatia, atassia, cecità e atteggiamento di anteropulsione; questi segni clinici si presentano solitamente parecchi mesi dopo l’inizio del trattamento e, per la loro natura transitoria, scompaiono poche ore dopo la somministrazione del farmaco. E’ spesso di aiuto suddividere la dose in somministrazioni multiple, ma in alcuni casi si deve ridurre il dosaggio. Circa il 50% dei cani presenta ricorrenza dei sintomi in qualche momento durante la terapia. Le ragioni sono simili a quelle per la ricorrenza dei sintomi durante la fase di induzione: il caso individuale richiede una dose più alta; la compliance da parte del proprietario

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è scarsa; il farmaco non viene somministrato insieme al cibo e quindi l’assorbimento è insufficiente; una diminuzione nell’assorbimento intestinale dei lipidi, dovuta alla malattia, porta ad un ridotto assorbimento del mitotano; il cane ha un tumore adrenocorticale funzionale invece che l’iperadrenocorticismo ipofisario; l’aumentata secrezione di ACTH da parte del tumore ipofisario (possibilmente rafforzata dalla diminuzione del feedback negativo) porta a rigenerazione della corteccia surrenalica; infine, il mitotano stimola l’induzione degli enzimi microsomiali epatici favorendo la sua metabolizzazione (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

Il regime per la distruzione parziale della corteccia surrenalica porta ad una risposta da buona a eccellente nell’80% circa dei cani con iperadrenocorticismo ipofisario; può essere usato anche per il trattamento dei cani con un tumore adrenocorticale funzionale. E’ importante ricordare che, rispetto alle cellule iperplastiche, quelle tumorali sono spesso più resistenti agli effetti citotossici del mitotano (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

9.2.2. Distruzione completa della corteccia surrenalica

Lo scopo di questo regime terapeutico è la distruzione dell’intera corteccia surrenalica, con risultante ipoadrenocorticismo iatrogeno, mediante somministrazione a lungo termine di mitotano.

Il mitotano si somministra ad un dosaggio di 50-75 mg/kg/die (suddiviso in 3-4 dosi da somministrare con il cibo) per 25 giorni. Nel terzo giorno di somministrazione del mitotano si incomincia la terapia a vita con fludrocortisone (0,01 mg/kg) e cortisone. Il dosaggio di cortisone è di 1 mg/kg due volte al giorno, quindi, una settimana dopo la sospensione del mitotano, si riduce il dosaggio del cortisone a 0,5 mg/kg due volte al giorno. In sostituzione del cortisone, si può utilizzare una dose equivalente di prednisolone (circa 0,4 mg/kg e poi 0,2 mg/kg), che ha anche un costo più accessibile. In un certo numero di cani, si deve sospendere per un breve periodo la somministrazione giornaliera di mitotano per l’insorgenza di effetti collaterali come anoressia, vomito, diarrea, debolezza e sintomi neurologici. Nella maggior parte dei cani, si può riprendere il mitotano dopo alcuni giorni. Questo regime terapeutico è più facile da implementare rispetto a quello per la distruzione parziale della corteccia, poiché non è necessario determinare quando inizia l’effetto della terapia. Gli effetti collaterali e le complicanze sono simili a quelli che si incontrano con gli altri regimi di mitotano. Tuttavia, il

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rischio di un mancato riconoscimento dell’insufficienza surrenalica è minore, grazie alla terapia di sostituzione con cortisone e mineralcorticoidi (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

Si fa ricorso al regime di distruzione completa della corteccia surrenalica solo quando la diagnosi è certa e si è sicuri della compliance del proprietario. Anche con questo regime vi può essere ricorrenza dei sintomi iniziali, perciò si deve eseguire regolarmente (da 2 a 4 volte all’anno) il test di stimolazione con ACTH. Si raccomanda, inoltre, una valutazione di routine degli elettroliti (in particolare sodio e potassio). Con questa terapia viene riportata una remissione clinica nell’86% dei cani con iperadrenocorticismo ipofisario (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).

Si ricorre al metodo della distruzione completa del corticosurrene quasi esclusivamente nei cani con tumori surrenalici non operabili. In alcuni cani, questo regime porta a remissione tumorale completa e scomparsa delle metastasi. Per questi pazienti, però, si usa un regime terapeutico modificato: dopo il venticinquesimo giorno di terapia giornaliera, si somministra il mitotano settimanalmente al dosaggio di 50-75 mg/kg (suddiviso in 2-4 giorni) a vita. Si impiega regolarmente il test di stimolazione con ACTH per assicurarsi della completa cessazione della produzione di cortisolo, come indicato dai livelli plasmatici, prime e dopo ACTH, inferiori ai limiti di rilevazione (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).