DIPARTIMENTO DI SCIENZE VETERINARIE
Corso di Laurea Magistrale in Medicina Veterinaria
Uso delle tecniche di imaging nella diagnosi di
ingrandimento surrenalico: gestione e terapia
chirurgica e medica nel cane
CANDIDATO
Silvia Morello
RELATORI
Prof. Iacopo Vannozzi
Prof.ssa Simonetta Citi
1
Alla mia famiglia,
senza la quale tutto questo
non sarebbe stato possibile!
2
RIASSUNTO ... 5
ABSTRACT ... 6
INTRODUZIONE ... 7
PARTE GENERALE ... 8
1. ANATOMIA DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE ... 8
1.1. Generalità ... 8
1.2. Struttura anatomica e caratteristiche fisiche ... 8
1.3. Anatomia topografica e rapporto con le strutture adiacenti ... 10
1.4. Vascolarizzazione e innervazione ... 11
2. FISIOLOGIA DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE ... 13
3. DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE... 15
3.1. Esame radiologico dei surreni ... 15
3.2. Esame ecografico dei surreni ... 15
3.2.1. Generalità ... 15
3.2.2. Anatomia ecografica dei surreni ... 15
3.2.3. Misure ecografiche delle surrenali ... 16
3.2.4. Tecnica di scansione ecografica ... 18
3.2.5. Tecnica di esplorazione del surrene sinistro ... 20
3.2.6. Tecnica di esplorazione del surrene destro ... 21
3.2.7. Tecnica CEUS ... 22
3.3. Esame tomografico dei surreni ... 23
4. PATOLOGIE DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE ... 24
4.1. Generalità ... 24
4.2. Patologie che determinano un ingrandimento surrenalico ... 24
4.2.1. Iperplasia surrenalica ... 24
4.2.2. Neoplasie delle ghiandole surrenali ... 25
5. SINTOMATOLOGIA DELLE PATOLOGIE SURRENALICHE SECERNENTI ... 27
5.1. Iperadrenocorticismo ... 27
5.1.1. Eziopatologia ... 27
5.1.2. Iperadrenocorticismo ipofisario (PDH) ... 29
5.1.3. Iperadrenocorticismo da tumore corticosurrenalico funzionale (ATH) ... 30
6. SINTOMATOLOGIA DELLE PATOLOGIE SURRENALICHE NON SECERNENTI ... 32
7. CLINICA DELLE PATOLOGIE SURRENALICHE NEL CANE ... 34
3
7.2. Anamnesi e visita clinica ... 34
7.3. Diagnostica di laboratorio ... 35
7.3.1. Esame emocromocitometrico ... 36
7.3.2. Profilo biochimico ... 36
7.3.3. Analisi delle urine ... 37
7.3.4. Test endocrini specifici ... 38
7.3.5. Esame citologico ... 43
7.3.6. Esame istologico ... 45
7.4. Diagnostica per immagini ... 48
7.4.1. Generalità ... 48
7.4.2. Esame ecografico ... 48
7.4.3. Aspetto ecografico dell’aumento simmetrico delle surrenali ... 49
7.4.4. Aspetto dell’aumento simmetrico delle surrenali con tecnica CEUS ... 50
7.4.5. Aspetto ecografico dell’aumento asimmetrico delle surrenali ... 51
7.4.6. Ausilio della tecnica CEUS nel differenziare le masse surrenaliche... 55
7.4.7. Biopsia ecoguidata di masse surrenaliche nel cane ... 56
7.4.8. Tomografia computerizzata e accenni di risonanza magnetica... 58
8. COMPLICANZE E PATOLOGIE ASSOCIATE ALL’IPERADRENOCORTICISMO ... 64
8.1. Grossi tumori ipofisari ... 64
8.2. Tromboembolismo polmonare ... 64
8.3. Diabete mellito... 65
8.4. Infezioni urinarie, pielonefrite e uroliti calcificati ... 66
8.5. Pancreatite... 66
8.6. Malattie degenerative e immunomediate ... 66
8.7. Ipertensione e glomerulopatia ... 67
9. TRATTAMENTO MEDICO ... 68
9.1. Generalità ... 68
9.2. Terapia medica con mitotano ... 68
9.2.1. Distruzione parziale della corteccia surrenalica... 69
9.2.2. Distruzione completa della corteccia surrenalica ... 71
9.3. Terapia medica con trilostano ... 72
9.4. Terapia medica con chetoconazolo ... 74
10. TRATTAMENTO CHIRURGICO: ADRENALECTOMIA O SURRENALECTOMIA ... 76
4
10.2. Protocollo anestesiologico ... 80
10.3. Tecniche chirurgiche ... 83
10.3.1. Adrenalectomia con accesso celiotomico ... 85
10.3.2. Adrenalectomia con accesso paralombare ... 87
10.3.3. Adrenalectomia con approccio intercostale ... 88
10.3.4. Adrenalectomia laparoscopica ... 91
10.4. Adrenalectomia d’elezione contro adrenalectomia d’emergenza ... 95
10.5. Trattamento e valutazione postoperatori ed eventuali complicazioni ... 97
10.5.1. Insufficienza surrenalica ... 97
10.5.2. Tromboembolismo polmonare ... 98
10.5.3. Altre complicazioni ... 98
PARTE SPERIMENTALE ... 101
11. SCOPO DELLA TESI ... 101
12. MATERIALI E METODI ... 101
12.1. Animali ... 101
12.2. Valutazione diagnostica ... 102
12.3. Trattamento medico ... 103
12.4. Trattamento chirurgico ... 104
12.5. Soggetti non trattati per la patologia surrenalica diagnosticata ... 111
12.6. Analisi statistica ... 111
13. RISULTATI ... 112
13.1. Riscontri clinici e diagnostica di laboratorio ... 112
13.2. Diagnostica per immagini ... 113
13.3. Riscontri in seguito alla terapia medica ... 123
13.4. Riscontri in seguito al trattamento chirurgico... 124
13.5. Follow-up dei soggetti non trattati ... 126
13.6. Risultati dell’analisi statistica ... 127
14. DISCUSSIONI ... 131
15. CONCLUSIONI ... 134
BIBLIOGRAFIA ... 135
5
RIASSUNTO
Obiettivo: Lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare la gestione clinica di patologie surrenaliche che provocavano un aumento di dimensioni focale o generalizzato delle ghiandole e di stabilire in base a questi rilievi il trattamento più adeguato, chirurgico o medico.
Materiali e metodi: Per questo studio retrospettivo sono stati presi in considerazione 75 cani pervenuti presso l’Ospedale Didattico Veterinario “Mario Modenato”, ciascuno con una patologia alle ghiandole surrenali. Per la diagnosi, ogni paziente è stato sottoposto a visita clinica, esame ecografico e/o tomografico, esami del sangue e, quando possibile, analisi delle urine e test endocrini. Sul totale dei pazienti, 5 sono stati trattati chirurgicamente, 38 con terapia medica (trilostano) e 3 con terapia antineoplastica, per la concomitanza di più tumori maligni. I rimanenti, per cui è stata diagnosticata una neoplasia surrenalica non secernente, non sono stati trattati in alcun modo, ma sono stati tenuti sotto controllo e ne è stato indagato il follow-up.
Risultati: I fattori presi in considerazione per questo studio sono: tipo di interessamento surrenalico da parte della patologia, tipo di patologia surrenalica dal punto di vista della capacità funzionale, tipo di terapia intrapresa, qualità di vita dei cani a seguito della terapia, e se la patologia surrenalica è risultata fatale per le condizioni di vita dei soggetti affetti. Nonostante nessuna tra queste variabili è risultata statisticamente significativa, si è potuto constatare che la valutazione diagnostica delle ghiandole surrenali mediante tecniche di imaging è risultata molto utile nello studio delle patologie surrenaliche e fornisce elementi importanti per poter stabilire la terapia più adeguata da intraprendere ed ottenere miglioramenti nella qualità di vita dei pazienti affetti.
Conclusioni: Sicuramente, con un ulteriore studio che includa una maggiore quantità di pazienti, soprattutto chirurgici, sarà possibile stabilire con maggiore certezza quali siano i fattori che influiscono maggiormente sul miglioramento della qualità di vita degli stessi, in modo da ottenere delle informazioni aggiuntive che possano aiutare nella scelta di una più adeguata terapia.
Parole chiave: ingrandimento surrenalico, cane, diagnostica per immagini,
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ABSTRACT
Objective: The aim of this thesis was to evaluate the clinical management of adrenal diseases,
which caused an increase in focal or generalized size of the glands, and to establish, on the basis of these findings, the most suitable treatment, surgical or medical.
Materials and methods: For this retrospective study we considerated 75 dogs, which have
arrived at the Ospedale Didattico Veterinario "Mario Modenato”, each one of them had a disease to the adrenal glands. For the diagnosis, each patient underwent a clinical examination, ultrasound and/or tomographic examination, blood tests and, when possible, urine analysis and endocrine tests. 5 patients were treated surgically, 38 with medical therapy (trilostane) and 3 with chemotherapy for the combination of several malignant tumors. The remaining patients, which they were diagnosed with a non-cortisol-secreting adrenal tumor, have not been treated in any way, but they have been kept under control and it was investigated the follow-up.
Results: The factors considered in this study are: type of adrenal involvement by the disease,
type of adrenal disease in terms of functional capacity, type of undertaken therapy, dogs’ quality of life as a result of the therapy, and if the adrenal disease proved fatal to the living conditions of affected individuals. Although none of these variables is statistically significant, it was seen that the diagnostic evaluation of the adrenal glands with imaging techniques has proved very useful in the study of the adrenal diseases and it has provided important elements in order to determine the more appropriate therapy and to obtain improvements in the quality of life of the affected patients.
Conclusions: Surely, with a further study that would include a larger amount of patients,
especially surgical ones, it will be possible to determine with greater certainty which are the factors that influence the most the improvement of the dogs’ quality of life, in order to obtain additional information that may help in the selection of a more appropriate therapy.
Key words: adrenal enlargement, dog, diagnostic imaging, hyperadrenocorticism, adrenal
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INTRODUZIONE
Le patologie surrenaliche che causano un aumento di dimensioni dei surreni possono essere distinte essenzialmente in forme iperplastiche della corticale surrenalica e forme neoplastiche della corticale o della midollare surrenalica. Le prime sono di tipo funzionale o secernente, mentre le forme neoplastiche si dividono in forme secernenti o non secernenti. L’ormonosecrezione delle patologie funzionali della corticale surrenalica provoca una sintomatologia tipica, riferibile ad iperadrenocorticismo o sindrome di Cushing, che è una patologia piuttosto frequente tra le endocrinopatie del cane. Esso viene distinto, in base alla sua eziologia, in iperadrenocorticismo ipofisario e iperadrenocorticismo da tumori corticosurrenalici. Bisogna comunque dire che la maggior parte dei cani in cui viene diagnosticato l’iperadrenocorticismo presenta la forma ipofisaria (circa l’80-85%), in cui è l’ipofisi, che, producendo una maggiore quantità di ACTH, stimola la corticale dei surreni a secernere più cortisolo, determinando i segni clinici tipici della patologia (polidipsia, poliuria, polifagia, abbattimento, debolezza e atrofia muscolare, alopecia e addome globoso). Il restante 15-20% presenta, invece, un tumore adrenocorticale funzionale ACTH-indipendente, che solitamente interessa solo uno dei due surreni e solo raramente può coinvolgere entrambi. La diagnosi di iperadrenocorticismo solitamente viene effettuata associando i segni clinici alle alterazioni degli esami del sangue, delle urine e della diagnostica per immagini (ecografia addominale e/o TC) e a test endocrini. A volte, però, i tumori che colpiscono il surrene (tra cui quelli riscontrati con maggiore frequenza sono il carcinoma e l’adenoma della corticale surrenalica e il feocromocitoma della midollare surrenalica) non sono secernenti, dunque non si riscontrano segni clinici correlati all’iperadrenocorticismo, ma spesso vengono diagnosticati accidentalmente (si parla, in questo caso, dei cosiddetti “incidentalomi”) o perché la crescita della massa surrenalica causa dei sintomi dovuti all’invasione locale da parte del tumore nei tessuti circostanti, dalle metastasi a distanza, o da entrambi. La diagnosi della patologia surrenalica condurrà, dunque, al tipo di trattamento più adeguato al caso. Se viene diagnosticata un’iperplasia surrenalica, dovuta ad una maggiore stimolazione ipofisaria, il trattamento migliore è quello medico; i farmaci che solitamente vengono utilizzati per la terapia dell’iperadrenocorticismo sono il mitotano, il trilostano e il chetoconazolo. In caso di tumore surrenalico la scelta può ricadere nel trattamento medico, qualora la massa sia secernente, o nel trattamento chirurgico, soprattutto nei casi in cui la massa interessi solo uno dei due surreni.
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PARTE GENERALE
1. ANATOMIA DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE
1.1. Generalità
Le ghiandole surrenali o adrenali sono organi endocrini pari, reniformi, localizzati in posizione cranio-mediale rispetto ai reni. Le loro funzioni fisiologiche sono innumerevoli: regolano il metabolismo glicidico, l’omeostasi idroelettrolitica, la risposta a condizioni stressanti di varia natura, alcuni aspetti della differenziazione sessuale (Barone R. & Simoens P., 2012).
1.2. Struttura anatomica e caratteristiche fisiche
Le ghiandole surrenali sono distinte in due porzioni ben differenziate: la corticale (o corteccia) e la midollare, di origine embriologica del tutto diversa.
La corticale, di origine mesodermica, è formata da cordoni cellulari disposti radialmente a partire dalla midollare. Dal particolare orientamento di questi cordoni si possono distinguere tre zone che, procedendo dalla superficie alla parte profonda, sono: arcuata, fascicolata e reticolata, intimamente connessa alla midollare (Barone R. & Simoens P., 2012; Dellmann H.D. & Eurell J.A., 2000).
La zona arcuata è chiamata in questo modo perché i cordoni cellulari formano degli archi la cui convessità è rivolta verso la periferia. Istologicamente e citologicamente è costituita da filiere di cellule di tipo colonnare con citoplasma uniformemente acidofilo e nucleo piccolo e scuro (Barone R. & Simoens P., 2012; Dellmann H.D. & Eurell J.A., 2000).
La zona fascicolata corrisponde al circa 60% del parenchima corticale ed è costituita da cordoni di cellule cubiche disposti radialmente. Ogni cordone ha uno spessore soltanto di una o due cellule e si presenta strettamente circondato da una fitta rete di capillari sinusoidi. Le cellule presentano nucleo voluminoso e citoplasma intensamente vacuolizzato, ricco di gocciole lipidiche, che, durante l’allestimento dei comuni preparati istologici, vengono sciolte e i vacuoli
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che le contenevano, una volta svuotati, conferiscono al citoplasma un aspetto spongioso e per tale motivo queste cellule vengono denominate spongiociti (Barone R. & Simoens P., 2012; Dellmann H.D. & Eurell J.A., 2000).
La zona reticolata, costituita anch’essa da cordoni cellulari, appare come una fitta rete a maglie irregolari, data dalle innumerevoli anastomosi tra i cordoni stessi. Le cellule che la compongono presentano una forma poliedrica, nucleo ipercromatico, talvolta picnotico, ed abbondanti granulazioni intracitoplasmatiche di lipofuscina, che essenzialmente deriva dall’ossidazione di componenti cellulari esterni ed interni al lisosoma stesso della cellula, ed è composta quindi di residui dell’ossidazione di lipidi e proteine (Barone R. & Simoens P., 2012; Dellmann H.D. & Eurell J.A., 2000).
La midollare, invece, deriva embriologicamente dalle creste neurali, quindi di natura neuroectodermica, le stesse da cui derivano i gangli del sistema nervoso simpatico; infatti, essa rappresenta funzionalmente un sito importante di attività del sistema nervoso autonomo. Appare costituita da elementi cellulari considerati come delle cellule postgangliari modificate; quando vengono trattate con fissativi contenenti sali di cromo, le voluminose cellule della midollare si colorano in marrone scuro e perciò vengono denominate cellule cromaffini. Le cellule sono disposte in ammassi o cordoni, circondati a loro volta da un fitto stroma reticolare e da una delicata rete di capillari sinusoidi e di venule. Esse possiedono un grosso nucleo sferico e voluminoso e un citoplasma contenente granuli argentaffini, chiamati così perché riescono a ridurre il nitrato d’argento e quindi a trattenere l’argento stesso, assumendo questa tipica colorazione (Barone R. & Simoens P., 2012; Dellmann H.D. & Eurell J.A., 2000).
Infine, la ghiandola è racchiusa dalla capsula, che deriva da un ispessimento del mesotelio e ricopre la corteccia. La sua parte più esterna ha consistenza fibrosa e ne costituisce lo stroma e comprende fibre collagene, un piccolo numero di fibre elastiche e cellule muscolari lisce; la parte più interna invece è piuttosto ricca di cellule e, durante lo svilluppo post-natale, può fungere da riserva di cellule progenitrici per la formazione di nuovo parenchima corticale. Dalla capsula prendono origine sottili setti e trabecole che penetrano nel parenchima corticale ed in numero minore in quello della midollare, formando il supporto alle ramificazioni vascolari e nervose (Barone R. & Simoens P., 2012; Dellmann H.D. & Eurell J.A., 2000).
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Dal punto di vista delle caratteristiche fisiche, le ghiandole surrenali presentano colorazione giallo-brunastra nel cane e, alla sezione, la corticale e la midollare si riescono a distinguere molto bene, perché la prima presenta colorazione giallo-bruno chiara e una fine striatura radiale, mentre la seconda è in genere più scura, rosso-bruno o brunastra. La ghiandola ha una consistenza dura ed elastica e la superficie può essere leggermente granulosa nel cane. Le dimensioni e il peso variano molto nelle diverse razze: in un cane di media taglia la loro lunghezze è dell’ordine di 2-3 cm, la loro larghezza è di 1 cm a destra e di 1,6 cm a sinistra, lo spessore è di 0,5 cm; il loro peso totale è di 1,2-1,5 grammi (Barone R. & Simoens P., 2012).
Per quanto riguarda la conformazione, ciascuna ghiandola surrenale si presenta appiattita dorsoventralmente e allungata in senso craniocaudale. Presenta due facce, una dorsale e una ventrale, due margini, laterale e mediale, e due estremità, craniale e caudale. La faccia dorsale presenta una superficie irregolare, modellata sui visceri lombari con cui è in contatto, generalmente il rene e i suoi vasi. La faccia ventrale è irregolarmente convessa e più o meno lobulata e presenta un solco trasversale che segna il passaggio della vena addominale craniale. Il margine laterale, modellato sul rene, presenta forma concava, mentre il margine mediale è caratterizzato da un ilo più o meno profondo, che riceve i vasi principali della ghiandola. Infine, l’estremità craniale forma un apice stretto e smusso, mentre quella caudale presenta una base più larga ed arrotondata (Barone R. & Simoens P., 2012).
1.3. Anatomia topografica e rapporto con le strutture adiacenti
Dal punto di vista topografico, le ghiandole surrenali sono situate contro la parete dorsale dell’addome, occupando una posizione retroperitoneale, craniomedialmente al polo craniale dei reni. Presentano una posizione asimmetrica, essendo la destra un po’ più craniale della sinistra, ugualmente ai rispettivi reni. Infatti la surrenale sinistra giace vicino al processo trasverso della seconda vertebra lombare, mentre la destra si trova più cranialmente, nei pressi del processo trasverso dell’ultima vertebra toracica. Entrambi i surreni sono compresi nella capsula adiposa dei reni corrispondenti; sono inoltre uniti a quest’ultimi da tessuto connettivo infiltrato di grasso e dalla loro continuità con i vasi, come pure con i nervi splancnici ed il plesso celiaco. Il margine mediale della ghiandola surrenale destra è unito solidamente alla vena cava caudale, mentre la ghiandola surrenale sinistra è unita all’aorta e all’arteria mesenterica craniale. La faccia ventrale
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è in diretto rapporto con il peritoneo parietale e con il pancreas. L’estremità craniale della ghiandola surrenale destra è in contatto con il lobo caudato del fegato e, dai due lati, l’estremità caudale è vicina all’ilo del rene o ai vasi di questo (Figura 1). Si possono trovare a volte delle ghiandole surrenali accessorie costituite da ammassi di tessuto corticale, più raramente di tessuto midollare o dei due. Sono localizzate generalmente nella regione lombare e in posizione retroperitoneale (Barone R. & Simoens P., 2012).
1.4. Vascolarizzazione e innervazione
La vascolarizzazione delle ghiandole surrenali è assicurata da numerosi rami arteriosi: l’estremità craniale riceve uno o più rami surrenali craniali provenienti dall’arteria frenica caudale, mentre all’estremità caudale arrivano uno o più rami surrenali caudali provenienti dall’arteria renale. Nel cane inoltre dei rami provengono dalla prima o dalla seconda arteria lombare, ed esili rami surrenalici possono venire anche dall’arteria addominale craniale o dall’arteria celiaca. La parte intermedia è vascolarizzata dall’arteria surrenale media che proviene da ciascun lato direttamente dall’aorta; l’arteria destra è più lunga della sinistra poiché incrocia la faccia ventrale della vena cava caudale. Le vene surrenali nascono dalla confluenza dei seni dell’ilo; spesso ciascuna ghiandola possiede numerose vene surrenali, da cinque ad otto da ciascun lato, che sboccano nella vena addominale craniale corrispondente. Ciascuna ghiandola può avere anche una o più vene accessorie, dette rami o vene surrenali craniali, che sboccano nell’una o nell’altra delle vene in vicinanza (Barone R. & Simoens P., 2012).
I vasi linfatici delle ghiandole surrenali si portano ai linfonodi lomboaortici e renali. I nervi, invece, sono assai numerosi e sono sia di natura simpatica sia di natura parasimpatica; tutti provengono dal plesso surrenale. Le fibre simpatiche sono pregangliari; provengono dai nervi splancnici toracici, sono noradrenergiche e si distribuiscono essenzialmente alla midollare. Le fibre parasimpatiche sono pregangliari e sono di origine vagale; passano attraverso il tronco vagale dorsale e attraversano il plesso senza prendervi rapporti sinaptici. Si distribuiscono alla corteccia e alla midollare come pure ai vasi sanguigni; stabiliscono i loro rapporti sinaptici all’interno della midollare stessa (Barone R. & Simoens P., 2012).
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Figura 1 - Localizzazione anatomica delle ghiandole surrenali. (Da Fossum T.W. et al. Chirurgia dei piccoli animali. Quarta edizione. LSWR Srl. Milano 2013.)
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2. FISIOLOGIA DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE
Dal punto di vista funzionale, la zona arcuata risponde a stimoli afferenti provenienti dal sistema iuxtaglomerulare renale e dal fegato (sistema renina-angiotensina) producendo e secernendo ormoni mineralcorticoidi, responsabili della ritenzione renale di sodio a livello del tubulo contorto distale dei nefroni, di acqua e di bicarbonati e della escrezione di potassio, di idrogeno, di cloro e anche di calcio e di fosforo (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
La zona fascicolata funzionalmente risponde a stimoli di provenienza ipotalamo-ipofisaria (ACTH) sintetizzando glucocorticoidi (fra questi ormoni il più attivo è il cortisolo, seguito dal corticosterone e dal cortisone), responsabili dell’aumento dei livelli glicemici e del contemporaneo minore utilizzo periferico di glucosio, stimolando quindi la gluconeogenesi e la glicogenosintesi, a scapito del metabolismo lipidico e proteico; producono così iperglicemia e hanno un effetto diabetogeno, inibiscono la sintesi delle proteine nei tessuti, mentre la favoriscono nel fegato, hanno azione essenzialmente lipolitica provocando la liberazione di acidi grassi liberi (il loro eccesso però può determinare un accumulo di lipidi). I glucocorticoidi hanno una notevole azione antinfiammatoria e antiallergica, che giustifica la loro utilizzazione farmacologica e terapeutica. Inoltre stabilizzano le membrane lisosomiali opponendosi alla liberazione di istamina da parte dei mastociti; inibiscono la produzione di fibroblasti e la sintesi di collagene, di cui favoriscono la degradazione. Hanno un effetto immunosoppressivo, ritardano la cicatrizzazione delle ferite e provocano ulcere gastriche. Infine la loro liberazione in risposta allo stress aiuta l’organismo a mantenere il volume dei suoi liquidi extracellulari e combatte la vasodilatazione dovuta allo shock; la loro presenza agisce anche sul comportamento psichico, tanto che un loro deficit determina uno stato depressivo (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
La zona reticolata, infine, si occupa della sintesi di steroidi androgeni, che per la maggior parte andranno a sinergizzare gli effetti degli analoghi ormoni di origine gonadica (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
La regione midollare, avendo origine del tutto diversa dalla corticale ed essendo stimolata da fibre pregangliari del sistema nervoso simpatico, secerne esclusivamente catecolamine (adrenalina, noradrenalina e dopamina), che producono tutta una serie di effetti emodinamici (aumento della pressione circolatoria, delle resistenze periferiche, della gittata cardiaca e della
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frequenza, ecc.), metabolici (aumento della glicemia, lipolisi) e miotropi sulla muscolatura liscia della parete dei vasi e dei visceri cavi (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
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3. DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DELLE GHIANDOLE
SURRENALI NEL CANE
3.1. Esame radiologico dei surreni
Di norma, i surreni non sono radiograficamente visibili. E’ possibile visualizzarli quando è presente una mineralizzazione del parenchima o quando sono notevolmente aumentati di dimensioni, tanto da modificare la topografia addominale ed essere distinguibili come una lesione occupante spazio di pertinenza surrenalica. E’ possibile studiare i surreni con la tecnica contrastografica dello pneumoperitoneo, tenendo l’animale in decubito ventrale o in stazione quadrupedale e utilizzando un fascio di raggi diretto orizzontalmente. Normalmente, però, con il solo esame radiologico non è possibile fare diagnosi di patologia surrenalica, per cui nel cane non è utilizzato di routine nella valutazione delle ghiandole surrenali (Burk R.L. & Ackerman N., 1998).
3.2. Esame ecografico dei surreni
3.2.1. Generalità
L’ecografia fa parte di quegli esami necessari per l’esplorazione delle ghiandole surrenali. La loro visualizzazione, a causa delle piccole dimensioni e della posizione variabile, esige una buona conoscenza dei punti di repere anatomici che permettono la loro localizzazione, l’assenza o quasi di gas intestinale e una certa cooperazione dell’animale sottoposto ad esame (Chetboul V. et al., 2003). E’ stata riportata una visualizzazione ottimale della surrenale sinistra nel 91% dei casi e della surrenale destra nell’86% dei casi (Mogicato G. et al., 2011).
3.2.2. Anatomia ecografica dei surreni
Dal punto di vista anatomico, la ghiandola surrenale sinistra presenta una posizione più variabile rispetto alla destra, però si può affermare che si localizza più caudalmente rispetto a quest’ultima, a livello della seconda vertebra lombare, cranialmente al rene sinistro e ventrolateralmente all’aorta; è dorsale al lobo pancreatico sinistro ed è alloggiata nell’ansa
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formata dall’arteria renale, caudalmente all’arteria mesenterica craniale, repere anatomico importante per l’ecografista. La ghiandola surrenale destra, invece, si localizza a livello della tredicesima vertebra toracica e della prima lombare, cranialmente e medialmente al rene destro (presso l’ilo), caudalmente al lobo caudato del fegato e dorsalmente o dorsolateralmente alla vena cava caudale; si trova inoltre caudalmente alle arterie mesenterica craniale e celiaca, le quali sono situate a loro volta cranialmente all’arteria renale destra. Infine, il suo asse maggiore è parallelo a quello della vena cava caudale (Chetboul V. et al., 2003).
3.2.3. Misure ecografiche delle surrenali
La dimensione delle surrenali è valutata preferibilmente a partire dal loro spessore (dimensione dorsoventrale) piuttosto che dalla loro lunghezza; in particolare, lo spessore varia poco o niente in base alla taglia dell’animale e, di conseguenza, sembra essere il parametro più sicuro per riscontrare un’ipertrofia surrenalica (Chetboul V. et al., 2003). Tuttavia, alcuni studi hanno constatato che la razza e il peso corporeo dell’animale sono i due fattori maggiormente correlati alle dimensioni delle ghiandole surrenali nel cane; sono state definite, dunque, delle classi in base al peso dell’animale. In particolare, nello studio di Choi J. et al., è stato messo in evidenza che la larghezza dorsoventrale delle ghiandole surrenali in cani sani con peso corporeo inferiore ai 10 kg è in media 4,2 mm, senza differenze significative tra la surrenale destra e la sinistra; mentre, in cani affetti da iperadrenocorticismo ipofisario, la larghezza delle ghiandole è in media 6,3 mm. Dunque, è stato preso come valore massimo per le ghiandole surrenali normali 6,0 mm, con una sensibilità del 75% ed una specificità del 94% (Choi J. et al., 2011).
In un altro studio condotto da Soulsby S.N. et al., sono stati esaminati ecograficamente diversi cani dividendoli in 3 categorie di peso corporeo (<10 kg; 10-30 kg; >30 kg) proponendosi, come scopo dello studio, di verificare l’ipotesi che le dimensioni delle ghiandole surrenali sono correlate significativamente al peso corporeo degli animali. Dai risultati dello studio si può evincere che effettivamente il peso corporeo incide sulle dimensioni delle surrenali, di cui sono stati presi in considerazione, per il piano sagittale, la massima lunghezza (dimensione craniocaudale) e il massimo spessore (dimensione dorsoventrale) dei poli craniale e caudale della ghiandola, e, per il piano trasversale, il massimo spessore del polo caudale (dimensione dorsoventrale) e la massima larghezza del polo caudale (dimensione mediolaterale)
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della ghiandola. Tra i risultati, troviamo un’inaspettata differenza significativa tra lo spessore del polo craniale, misurato sul piano sagittale, e la larghezza del polo caudale, misurata sul piano trasversale, delle surrenali sinistra e destra. La differenza nello spessore del polo craniale delle due ghiandole surrenali può essere spiegato dalle variazioni strutturali che presentano i poli craniali delle stesse dal punto di vista anatomico. La differenza, invece, nello spessore del polo caudale misurato sul piano trasversale tra le due surrenali può essere spiegata dalla “mancanza di abilità” dei due ecografisti dello studio nel valutare la surrenale in questo modo, essendo questo tipo di valutazione della surrenale atipico nell’esame ecografico effettuato di routine nei pazienti clinici. Dunque, si è visto che la migliore misura da prendere in considerazione nella valutazione delle ghiandole surrenali dal punto di vista ecografico è lo spessore del polo caudale misurato sul piano sagittale. In conclusione, il massimo spessore del polo caudale stabilito per entrambe le ghiandole surrenali in cani sani è il seguente, a seconda della categoria di peso corporeo: ≤0,54 cm per i cani con peso inferiore ai 10 kg; ≤0,68 cm per i cani tra i 10 e i 30 kg; ≤0,80 cm per i cani che pesano oltre i 30 kg (Figura 2) (Soulsby S.N. et al., 2015).
In un ulteriore studio più recente, condotto da Pagani E. Tarducci A. et al., sono state valutate ecograficamente varie misure delle ghiandole surrenali e sono state messe a confronto con le misurazioni delle stesse effettuate sulle surrenali prelevate in seguito ad adrenalectomia o a necroscopia dell’animale. Si è visto, dunque, che la misurazione che incorre in meno errori è la dimensione del polo caudale della ghiandola, come dimostrato già nel precedente studio; di conseguenza, si consiglia di prendere in considerazione questa misura nella valutazione clinica del soggetto, sia per le surrenali normali sia per quelle patologiche, considerando sempre Figura 2 - Tabella in cui vengono messe a confrontro le misurazioni delle ghiandole surrenali in base alle categorie
di peso corporeo in cani sani. (Da Soulsby S.N. et al. Ultrasonographic evaluation of adrenal gland size compared to body weight in normal dogs. Veterinary Radiology & Ultrasound. 2015.)
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l’intervallo di riferimento in base al peso corporeo dell’animale. Tuttavia, bisogna tenere in considerazione che le misurazioni ecografiche generalmente sottostimano le reali dimensioni delle ghiandole surrenali (Pagani E. Tarducci A. et al., 2016). Di norma, comunque, si raccomanda di misurare lo spessore delle ghiandole surrenali su due piani di scansione differenti, longitudinale e trasversale. Questo è generalmente inferiore rispetto a quello dei grossi vasi sanguigni (aorta per la ghiandola surrenale sinistra e vena cava caudale per la destra) (Chetboul V. et al., 2003).
3.2.4. Tecnica di scansione ecografica
Per quanto riguarda la tecnica di esplorazione, la scelta della frequenza della sonda dipende dal peso dell’animale. L’impiego di una sonda da 7,5 o 10 MHz offre una migliore risoluzione prossimale, ma è valido solo per cani che pesano meno di 10 kg; è necessario, quindi, ricorrere ad una sonda di 5 MHz per cani di taglia maggiore od obesi (Chetboul V. et al., 2003).
Le ghiandole surrenali possono essere visualizzate secondo un piano di scansione longitudinale (asse maggiore) o trasversale (asse minore). In sezione longitudinale la ghiandola surrenale sinistra ha una forma bilobata, detta a “nocciolina americana”, avendo un polo craniale e un polo caudale relativamente simmetrici separati da un restringimento centrale. La ghiandola surrenale destra ha invece un aspetto più triangolare in sezione longitudinale, essendo il primo terzo della ghiandola più largo della porzione caudale. A volte, specialmente con un approccio ventrale, la surrenale destra ha una forma a virgola. Entrambe le ghiandole appaiono spesso circondate da una sottile capsula ecogena. Sono isoecogene rispetto alla corticale renale e ipoecogene paragonate al tessuto fibroso e al grasso retroperitoneale circostante. La corticale è distinguibile solo occasionalmente e appare ipoecogena, a differenza della midollare che è iperecogena (Chetboul V. et al., 2003).
Durante un esame ecografico delle ghiandole surrenali, come per quello dei reni ipsilaterali, l’animale deve essere posizionato preferibilmente in decubito laterale destro per la ricerca della surrenale sinistra (la sonda in questo modo viene posta a livello addominale laterale di sinistra o sul fianco sinistro, più o meno a livello del dodicesimo spazio intercostale, in quei cani che hanno un torace profondo); per la visualizzazione della surrenale destra, invece, l’animale viene posto in decubito laterale sinistro o dorsale, così che la sonda sia posta cranialmente a destra,
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dietro l’ultima costa o anche a livello dell’undicesimo/dodicesimo spazio intercostale (Chetboul V. et al., 2003; Mattoon J.S. & Nyland T.G., 2015).
La ricerca delle ghiandole surrenali si effettua preferibilmente a partire dai grossi tragitti vascolari, aorta e vena cava caudale, rispettivamente per la surrenale sinistra e destra. La distinzione tra questi due vasi è generalmente facile e si basa sulla loro posizione anziché sul loro aspetto. La vena cava caudale è più vicina alla sonda nell’approccio laterale destro rispetto alla surrenale destra; al contrario, l’aorta appare, nella parte superiore dello schermo, più vicina alla sonda nell’approccio laterale sinistro, rispetto alla surrenale. La vena cava caudale, inoltre, è caratterizzata da una parete più sottile e più comprimibile di quella dell’aorta. Infine, l’aorta si distingue per la visualizzazione delle pulsazioni; tuttavia, per la vicinanza dei due vasi, le pulsazioni possono essere trasmesse alla vena cava caudale. In più, sappiamo che l’arteria frenicoaddominale passa dorsale a ciascuna ghiandola surrenale e che la vena frenicoaddominale invece vi passa ventralmente (Figura 3) (Chetboul V. et al., 2003; Mattoon J.S. & Nyland T.G., 2015).
Figura 3 - Immagine ecografica con tecnica Doppler di un surrene sinistro,
secondo un piano di scansione longitudinale. Nell’immagine è visibile la vena frenico-addominale sinistra (freccia), una porzione dell’arteria renale sinistra (RA) e l’aorta addominale (AO). (Da Mattoon J.S. & Nyland T.G. Small Animal
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3.2.5. Tecnica di esplorazione del surrene sinistro
Per esplorare la ghiandola surrenale sinistra, conviene localizzare per primi il polo craniale del rene sinistro e l’aorta, preferibilmente in sezione longitudinale, così da visualizzare già la surrenale sinistra su questo piano di sezione; se non è ancora visualizzabile, si può seguire l’aorta finchè non appare sul piano (in genere è situata ventrolateralmente all’aorta, tra l’origine dell’arteria mesenterica craniale e l’arteria renale sinistra, e più vicina alla sonda rispetto all’aorta). L’asse longitudinale della surrenale spesso non è parallelo all’aorta, talvolta bisogna girare la sonda di 10/15 gradi in senso orario per ottenere una visione longitudinale perfetta della surrenale con la caratteristica forma di “nocciolina americana”, localizzata cranialmente all’arteria renale sinistra. Per visualizzare la ghiandola surrenale in sezione trasversale, bisogna ruotare di 90 gradi la sonda dell’ecografo a partire dal punto in cui abbiamo visualizzato l’asse longitudinale e si vedrà comparire la surrenale con la sua tipica forma ovale (Figura 4) (Chetboul V. et al., 2003; Mattoon J.S. & Nyland T.G., 2015).
Figura 4 - Immagini ecografiche che illustrano le misurazioni della ghiandola surrenale sinistra in un cane posto
in decubito laterale destro. Nell’immagine A viene mostrata la misurazione della lunghezza e dello spessore dei poli craniale e caudale della ghiandola su piano sagittale. Nell’immagine B viene mostrata invece la misurazione dello spessore e della larghezza del polo caudale della ghiandola su piano trasversale. (Da Soulsby S.N. et al. Ultrasonographic evaluation of adrenal gland size compared to body weight in normal dogs. Veterinary Radiology
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3.2.6. Tecnica di esplorazione del surrene destro
Per l’esplorazione della ghiandola surrenale destra, invece, conviene visualizzare per prima la vena cava caudale in prossimità del polo craniale del rene destro, secondo un piano longitudinale, e poi spostare la sonda lateralmente mantenendo la struttura vascolare sull’immagine; in questo modo, la surrenale destra appare secondo il suo asse maggiore come una struttura ovale o a forma di freccia ipoecogena, laterale o dorsolaterale alla vena cava caudale e craniale all’arteria e vena renale destra. Una sezione lungo l’asse minore della ghiandola surrenale destra può essere ottenuta anche visualizzando in un primo tempo trasversalmente il rene destro e la vena cava caudale, poi spostando dolcemente la sonda cranialmente o caudalmente. Avendo una posizione più vicina al rene e più fissa rispetto alla ghiandola sinistra, la surrenale destra è spesso più difficile da visualizzare per la sua localizzazione più craniale e, soprattutto, per le interferenze gassose generate dalle vicine strutture dell’apparato digerente (in particolare duodeno e colon). Inoltre, spesso è difficile visualizzarla per tutta la lunghezza del suo asse maggiore a causa della sua tipica forma a virgola. Come per la ghiandola controlaterale, per ottenere la sezione trasversale della surrenale destra bisogna ruotare la sonda dell’ecografo di 90 gradi ed essa apparirà con una forma ovale (Figura 5) (Chetboul V. et al., 2003; Mattoon J.S. & Nyland T.G., 2015).
Figura 5 - Immagini ecografiche che illustrano le misurazioni della ghiandola surrenale destra in un cane posto in
decubito laterale sinistro. Nell’immagine A viene mostrata la misurazione della lunghezza e dello spessore dei poli craniale e caudale della ghiandola su piano sagittale. Nell’immagine B viene mostrata invece la misurazione dello spessore e della larghezza del polo caudale della ghiandola su piano trasversale. (Da Soulsby S.N. et al. Ultrasonographic evaluation of adrenal gland size compared to body weight in normal dogs. Veterinary Radiology
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3.2.7. Tecnica CEUS
In uno studio condotto da Pey P. et al., è stata descritta la tecnica ecografica con mezzo di contrasto (CEUS, Contrast-enhanced ultrasonography), usata per valutare il normale aspetto delle ghiandole surrenali in cani sani. Ai cani di questo studio è stata effettuata un’ecografia in decubito dorsale usando una sonda lineare con frequenza 5MHz, e sono state ottenute immagini sagittali e trasversali di entrambe le surrenali in tutti i cani presi in considerazione per lo studio. Successivamente è stato iniettato un mezzo di contrasto (esafluoruro di zolfo) nella vena cefalica sinistra, attraverso un catetere 20G pre-posizionato, ed è stato eseguito un ulteriore esame ecografico per valutarne l’aspetto e il comportamento. Durante l’ecografia, le ghiandole surrenali sono state riprese seguendo il loro asse longitudinale. Inoltre, sono stati presi come punti di riferimento i vasi frenicoaddominali, l’arteria renale sinistra, le arterie mesenterica craniale e celiaca (quando possibile) e l’aorta per la surrenale sinistra, la vena cava caudale e l’arteria renale destra per la surrenale destra. Per prima cosa, i pazienti sono stati posizionati in decubito laterale destro per valutare la ghiandola surrenale sinistra. Alla prima iniezione del mezzo di contrasto, si è visto un aumento di intensità a livello dell’aorta (dopo 5-7 secondi dall’iniezione), seguita immediatamente dall’arteria renale e poi dalla surrenale (dopo 10-15 secondi dall’iniezione). L’aumento di intensità della ghiandola è avvenuto in maniera omogenea e centrifuga dalla midollare alla corticale (questo perché la midollare riceve sangue direttamente dalle arterie midollari, che hanno un diametro maggiore rispetto alle arteriole che forniscono sangue alla corticale); dopo aver raggiunto la massima intensità, si è vista una diminuzione graduale e uniforme dell’ecogenicità della surrenale; nel frattempo è stato evidenziato un aumento di intensità delle vene renale, cava caudale e frenicoaddominale. Dopo 30-40 secondi, è stato osservato un secondo aumento di intensità della ghiandola surrenale, però più breve e meno accentuato (la cinetica di questa seconda fase è spiegata dal ricircolo del mezzo di contrasto tra la circolazione arteriosa e venosa). La procedura è stata poi ripetuta per la surrenale destra, dopo aver posizionato i pazienti in decubito laterale sinistro. Non sono state osservate differenze significative tra le due ghiandole per quanto riguarda la perfusione del mezzo di contrasto. Questo studio ha dimostrato che la CEUS per valutare le ghiandole surrenali nel cane è un metodo diagnostico fattibile (Pey P. et al., 2011).
In un altro studio condotto da Bargellini P. et al., è stato messo a confronto, mediante tecnica CEUS, l’aspetto delle ghiandole surrenali in cani sani con quello di cani affetti da
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iperadrenocorticismo di origine ipofisaria. Nei cani sani, si è visto che, durante la fase iniziale, 8 secondi dopo l’iniezione del mezzo di contrasto (esafluoruro di zolfo) nella vena cefalica, il pattern vascolare della surrenale era caratterizzato da una prima comparsa del mezzo nella midollare, in particolare in un vaso centrale e longitudinale parallelo all’asse maggiore della ghiandola; successivamente, il mezzo si è diffuso in senso centrifugo dall'arteria centrale alla periferia seguendo il decorso di piccoli vasi; nella fase finale, il mezzo di contrasto si è diffuso in modo omogeneo in tutta la surrenale con un’aumentata intensità man mano che si procedeva dalla midollare alla corticale della ghiandola surrenale. Nella fase di “lavaggio” del mezzo di contrasto, quest’ultimo è stato allontanato gradualmente e in modo omogeneo da tutta la ghiandola fino a scomparire del tutto. Gli autori hanno dimostrato, uniformemente allo studio precedente, che la tecnica CEUS può essere tranquillamente utilizzata per lo studio della perfusione delle ghiandole surrenali nel cane (Bargellini P. et al., 2013).
3.3. Esame tomografico dei surreni
Con la tomografia computerizzata (TC) è possibile visualizzare con una migliore definizione le ghiandole surrenali, valutare con maggiore precisione i loro rapporti con le strutture circostanti e identificare con maggiore certezza patologie che possono coinvolgere le ghiandole stesse (Schwarz T. & Saunders J., 2011).
Come già specificato sopra, le ghiandole surrenali sono localizzate anatomicamente medialmente al polo craniale dei rispettivi reni. In particolare, la surrenale sinistra giace ventrolateralmente all’aorta, tra l’origine dell’arteria mesenterica craniale e l’arteria renale sinistra. La surrenale destra, invece, si trova lateralmente alla vena cava caudale e cranialmente alle arteria e vena renali destre (Schwarz T. & Saunders J., 2011).
Le ghiandole surrenali normalmente presentano un parenchima con densità omogenea, quasi uguale a quella del rene. La surrenale sinistra è più grande della corrispettiva destra e ha una tipica forma a “nocciolina americana”, mentre la surrenale destra ha una forma più arrotondata. Alle immagini trasversali della TC, la forma e la dimensione delle ghiandole surrenali possono variare in base al loro orientamento all’interno dell’addome (Schwarz T. & Saunders J., 2011).
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4. PATOLOGIE DELLE GHIANDOLE SURRENALI NEL CANE
4.1. Generalità
Le ghiandole surrenali del cane possono essere affette da patologie che provocano un loro aumento nelle dimensioni e altre che ne provocano, invece, una diminuzione. Le condizioni patologiche in cui riscontriamo un aumento di dimensioni delle surrenali possono essere distinte in forme di iperplasia (diffusa o nodulare) e forme neoplastiche. Le condizioni patologiche in cui, invece, riscontriamo una diminuzione delle dimensioni surrenaliche possono essere distinte in forme di ipotrofia fino all’atrofia, e possono essere acquisite nel corso della vita a seguito di eventi patologici locali (infiammazioni, setticemie, neoplasie) o centrali (a carico del SNC), e le zone fascicolata e reticolata appaiono più frequentemente compromesse. Da non trascurare sono i fenomeni di inibizione iatrogena (derivante da somministrazione protratta di glucocorticoidi), che conducono a ipotrofia surrenalica (Guarda F. & Mandelli G., 2002). D’ora in avanti, ai fini dello studio di tesi verranno trattate le patologie che determinano un aumento di dimensioni delle ghiandole surrenali.
4.2. Patologie che determinano un ingrandimento surrenalico
4.2.1. Iperplasia surrenalica
L’iperplasia surrenalica di tipo diffuso non altera sostanzialmente l’equilibrio istomorfologico della ghiandola normale con presenza però di una maggiore cellularità e di una più accentuata attività biosintetica. L’iperplasia di tipo nodulare, di maggiore incidenza nei soggetti anziani, consiste nella presenza di noduli, singoli o multipli, di diametro variabile, compreso tra pochi mm e qualche cm. Di colore giallastro, essi si presentano morbidi al tatto ed in sezione possono rivelare la presenza di aree brunastre, formazioni cistiche a carattere emorragico e vaste aree necrotico-emorragiche; il restante tessuto corticale presenta segni più o meno evidenti di atrofia rapportabile ai fenomeni compressivi esercitati dai noduli in espansione nei confronti delle aree limitrofe (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
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4.2.2. Neoplasie delle ghiandole surrenali
Le trasformazioni neoplastiche primarie delle ghiandole surrenali possono avvenire sia in ambito corticale che midollare. Le più importanti neoplasie della corticale sono l’adenoma e il carcinoma; la neoplasia specifica della midollare surrenale è invece il feocromocitoma (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
L’adenoma prende origine dai vari strati della corticale. Generalmente monolaterale, presenta incapsulamento non completo, ed è caratterizzato da crescita espansiva, colore bruno pallido, forma ovoidale e diametri che possono raggiungere anche una decina di centimetri. Al taglio risulta piuttosto friabile ed evidenzia al suo interno focolai emorragici (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
Il carcinoma è anch’esso prevalentemente monolaterale. Risulta di solito privo di capsula, altamente invasivo, di forma irregolare e contiene aree necrotiche piuttosto ampie. Le cellule neoplastiche invadono la componente midollare e frequentemente danno origine a metastasi per via linfatica od ematica più frequenti a livello del parenchima polmonare ed epatico (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
Il feocromocitoma è un tumore del tessuto cromaffine e si sviluppa nella midollare della ghiandola surrenale (noto anche come paraganglioma). Può essere mono- o bi-laterale e si presenta come una massa rossastra multilobulata, solida o friabile, parzialmente o completamente capsulata. I feocromocitomi secernono normalmente quantità eccessive di catecolamine (principalmente noradrenalina, ma anche adrenalina e dopamina) e di altri peptidi con azione vasoattiva, come il polipeptide vasoattivo intestinale, la somatostatina, l’encefalina e la corticotropina. La presenza di quantità eccessive di queste sostanze può manifestarsi con sintomatologia a carico di vari sistemi: cardiocircolatorio, con episodi di ipertensione, tachicardia, polso deficitario, murmure cardiaco, epistassi, emorragie retiniche e distacchi della retina; respiratorio, con edema e tachipnea; nervoso (Sistema Nervoso Centrale), con comportamento ansioso, crisi epilettiche e nistagmo; oppure segni clinici aspecifi, come debolezza, letargia, anoressia, vomito, perdita di peso, diarrea, costipazione ecc… Quando, però, vengono attribuiti a cani con feocromocitomi segni clinici aspecifici, dovuti o all’eccessiva secrezione di catecolamine o alla compressione data dalla massa occupante spazio, la diagnosi della patologia risulta essere più difficile; quindi, per arrivare ad una giusta diagnosi di tumore
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della midollare surrenale, abbiamo bisogno di test diagnostici specifici (Spall B. et al., 2011; Fossum T.W. et al., 2013). Altri tumori della midollare sono il neuroblastoma, il ganglioneuroma e il ganglioneuroblastoma, i quali però non verranno trattati in questo studio (Guarda F. & Mandelli G., 2002).
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5. SINTOMATOLOGIA DELLE PATOLOGIE SURRENALICHE
SECERNENTI
5.1. Iperadrenocorticismo
L’iperadrenocorticismo o sindrome di Cushing nel cane deve essere distinto in base alla sua eziologia in: iperadrenocorticismo ipofisario (PDH, Pituitary-Dependent Hyperadrenocorticism) e iperadrenocorticismo da tumori corticosurrenalici non ACTH
dipendenti (ATH, Adrenocortical Tumors causing Hyperadrenocorticism). Nell’uomo, inoltre, è stata diagnosticata anche una condizione di iperadrenocorticismo da tumori non ipofisari secernenti ACTH (sindrome da ACTH ectopico), che tuttora non è stata descritta nel cane. Infine, bisogna distinguere le forme di iperadrenocorticismo descritte da quelle da cause iatrogene, che risultano da una prolungata ed eccessiva terapia con glucocorticoidi, che determina, alla pari del cortisolo endogeno, una inibizione a livello ipotalamico e ipofisario con minore secrezione di ACTH e quindi atrofia di entrambi i surreni, nonostante persistano i sintomi classici della sindrome di Cushing (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
5.1.1. Eziopatologia
Prima di descrivere il fenomeno patologico in sé, bisognerebbe soffermarsi sulla funzionalità dell’asse ipotalamo-adenoipofisi-surrene, così da comprenderne meglio l’eziologia. A livello del Sistema Nervoso Centrale vengono sintetizzati dai neuroni dell’ipotalamo dei fattori di rilascio degli ormoni ipofisari che sono specificatamente il fattore di liberazione della corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) e la arginino vasopressina (AVP,
arginine vasopressin). Questi fattori, rilasciati nel sistema portale ipotalamo-ipofisario,
stimolano le cellule corticotrope dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi) a produrre e secernere l’ormone adrenocorticotropo (ACTH, adrenocorticotropic hormone). Esso, a sua volta, attraverso il circolo sanguigno, giunge a livello della corteccia surrenalica e stimola la sintesi e la secrezione di diversi ormoni, in particolare mineralcorticoidi dalla zona arcuata, glucocorticoidi dalla zona fascicolata e steroidi androgeni dalla zona reticolare (Figura 6). Anche se l’ACTH stimola tutte e tre le zone della corticale, l’effetto maggiore però è sulla produzione di glucocorticoidi, poiché l’aldosterone (il principale ormone mineralcorticoide) è
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regolato principalmente dal sistema renina-angiotensina e dalla concentrazione plasmatica del potassio e poiché la quantità di steroidi prodotta dal surrene è ridotta. Il glucocorticoide più importante e strettamente correlato al rilascio di ACTH è il cortisolo, i cui livelli plasmatici hanno quindi un andamento parallelo a quello dell’ACTH. Inoltre alti livelli di cortisolo inibiscono a loro volta la secrezione di ACTH, attraverso un meccanismo di feedback negativo, mantenendo così un’ottimale concentrazione di entrambi nei limiti dei range fisiologici (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
Figura 6 - Illustrazione del funzionamento fisiologico dell'asse
ipotalamo-ipofisi-surrene. (Da Bear M.F. Connors B.W. e Paradiso M.A. Neuroscienze. Terza edizione. Elsevier. 2007.)
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5.1.2. Iperadrenocorticismo ipofisario (PDH)
Dopo aver accennato ai meccanismi fisiologici di rilascio dell’ACTH e alla sua influenza sulla sintesi e secrezione degli ormoni della corteccia surrenalica, è necessario trattare l’eziopatogenesi dell’iperadrenocorticismo ipofisario, caratterizzato dunque da un’eccessiva produzione di ACTH da parte dell’ipofisi. Un’alta percentuale di cani con iperadrenocorticismo spontaneo presentano la forma ipofisaria (circa l’80-85%) e in molti casi le lesioni ipofisarie sono dei piccoli adenomi, che misurano meno di 10 mm in altezza, e solo raramente si riscontrano grossi tumori nei cani che soffrono di iperadrenocorticismo ipofisario. E’ stato riscontrato che i macroadenomi ipofisari sono presenti in circa il 15-25% dei pazienti affetti da iperadrenocorticismo di origine ipofisaria (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008; Bertolini G. et
al., 2008). Tuttavia, esistono casi in cui alcuni cani affetti da macroadenomi ipofisari presentano
dei sintomi neurologici in conseguenza all’espansione del tumore ipofisario nell’ipotalamo e nel talamo: forme di stato stuporoso, con inappetenza, alterazioni dell’andatura, atassia, pressione della testa contro pareti o oggetti, movimenti di maneggio, alterazioni del comportamento, ecc. In caso di grave compressione dell’ipotalamo insorgono anche alterazioni del sistema nervoso autonomo, inclusa adipsia, perdita della regolazione della temperatura corporea, battito cardiaco irregolare, ecc. Purtroppo questi macroadenomi ipofisari non si possono identificare con la visita clinica e i normali esami biochimici o endocrini di routine, ma bisogna sottoporre l’animale ad una tomografia computerizzata (TC) o ad una risonanza magnetica (RM). Inoltre, le forme neoplastiche sono per la maggior parte benigne e solo in pochi casi ci si trova davanti a carcinomi ipofisari, capaci di invadere anche le strutture circostanti. Infine, solo in una piccola percentuale di cani è stata riscontrata un’iperplasia delle cellule corticotrope piuttosto che un tumore (Nelson R.W. et al., 2010).
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5.1.3. Iperadrenocorticismo da tumore corticosurrenalico funzionale (ATH)
A differenza dell’iperadrenocorticismo di origine ipofisaria, solo il 15-20% dei cani con iperadrenocorticismo spontaneo presenta una forma neoplastica della corteccia surrenalica. Tra questi tumori dobbiamo distinguere i carcinomi, che sono neoplasie maligne, e gli adenomi, che invece hanno carattere benigno, ed entrambi possono essere mono- o bi-laterali. Queste neoplasie sono di tipo funzionale, ovvero secernono alte quantità di cortisolo, indipendentemente dal rilascio di ACTH a livello ipofisario. Questa produzione cronica di cortisolo dal surrene neoplastico porta ad una continua condizione di feedback negativo sia nei confronti dell’ipotalamo con conseguente minore rilascio di CRH sia nei confronti dell’ipofisi con diminuita produzione di ACTH. Tutto ciò porta a sua volta all’atrofia della corteccia surrenalica controlaterale, ovvero quella non colpita dalla neoplasia, e all’atrofia delle cellule surrenaliche normali della ghiandola interessata (Figura 7) (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008; Fossum T.W. et al., 2013).E’ stato visto che la produzione di cortisolo sembra essere minore in caso di tumore adrenocorticale funzionale piuttosto che di neoplasia ipofisaria con iperstimolazione della corteccia surrenalica, anche se la massa neoplastica nel surrene è molto grande. Questo probabilmente è spiegato dal fatto che il surrene neoplastico, essendo danneggiato strutturalmente, possa esserlo anche a livello funzionale con alterazioni nella via biosintetica del cortisolo. Tutto ciò ha portato ad assistere a livello clinico a segni meno gravi ed evidenti in cani con tumori adrenocorticali piuttosto che in cani con neoplasie a livello ipofisario, in cui invece i livelli di cortisolo sono molto alti. Infine, a conferma di ciò, in caso di iperadrenocorticismo ipofisario i surreni sono bilateralmente iperplastici e quindi entrambi concorrono alla maggiore produzione di cortisolo, mentre, nella maggior parte dei casi di tumori adrenocorticali funzionali, è interessato solo uno dei due surreni e solo il 10% dei casi circa presenta tumori bilaterali (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
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Figura 7 - Asse ipofisi-surreni in un cane con tumore surrenalico funzionale (AT -Adrenocortical Tumor-, sinistra)
e in un cane con iperadrenocorticismo di origine ipofisaria (PDH -Pituitary-Dependent Hyperadrenocorticism-,
destra). (Da Nelson R.W. Couto C.G. et al. Medicina interna del cane e del gatto. Quarta edizione. Elsevier. Milano
2010.)
Fra i tumori adrenocorticali secernenti, ne sono stati diagnosticati anche alcuni che secernevano aldosterone od ormoni sessuali, piuttosto che cortisolo. Tra questi, sono stati riportati in particolare alcuni casi di tumori adrenocorticali secernenti ormoni sessuali, in cui si avevano i tipici segni clinici dell’iperadrenocorticismo (poliuria, polidipsia, polifagia e aumento della fosfatasi alcalina); infatti, si parlò anche di “Cushing atipico”. In uno studio condotto da Yoon S. et al., è stato riportato anche di un cane in cui è stato diagnosticato un adenoma corticosurrenalico secernente ormoni sessuali (in particolare androstenedione e 17-idrossiprogesterone), che non presentava alcun segno clinico tipico dell’iperadrenocorticismo, ma solo un aumento di dimensioni della ghiandola surrenale destra, rilevato ad un esame ecografico addominale di routine e tenuto sotto controllo nei mesi successivi (Yoon S. et al., 2016).
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6. SINTOMATOLOGIA DELLE PATOLOGIE SURRENALICHE
NON SECERNENTI
La maggior parte dei tumori surrenalici è di tipo non funzionale, nel qual caso i segni clinici sono causati dall’invasione locale da parte del tumore nei tessuti circostanti, dalle metastasi a distanza, o da entrambi (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
L’incidenza fra tumori benigni e maligni è pressoché la stessa. Tra l’altro, è difficile distinguere tra un adenoma e un carcinoma se non sono presenti segni di malignità, come la presenza di metastasi (più spesso al fegato, pancreas e polmone) o l’invasione della capsula verso il rene e/o vascolare (vena frenico-addominale e/o vena cava caudale) da parte della massa (Nelson R.W. et al., 2010). Nel cane, è stato riportato che il carcinoma corticosurrenalico provoca metastasi a distanza solo nel 5-14% dei casi (Mayhew P.D. et al., 2014). E’ difficile anche la differenziazione dei tumori adrenocorticali dal feocromocitoma, senza segni clinici specifici a conferma degli uni o dell’altro. Inoltre, sebbene tali neoplasie siano state fino ad un po’ di tempo fa considerate a carattere benigno, alcuni studi hanno dimostrato che fino al 50% dei cani affetti può presentare invasioni locali e metastasi a carico di fegato, linfonodi regionali, polmoni, milza, ovaie, diaframma e vertebre. Anzi, tra i vari tumori surrenalici, il feocromocitoma a carattere maligno è considerato il più aggressivo, poiché sono state riportate invasioni dei vasi adiacenti alla massa in più dell’85% dei cani con feocromocitoma maligno e metastasi a distanza in più del 40% dei cani (Gregori T. et al., 2015). L’invasione neoplastica della vena cava caudale, dell’arteria o della vena frenicoaddominale, dell’arteria o della vena renale o ancora della vena epatica possono determinare anche l’insorgenza di ascite, edema o distensione del letto venoso (Fossum T.W. et al., 2013).
E’ interessante notare che non è infrequente avere un’associazione fra tumori adrenocorticali e feocromocitoma nello stesso animale. Dunque, l’esatta classificazione morfologica del tumore surrenalico si può avere solo mediante l’esame istologico del campione, che si può ottenere o dopo l’escissione chirurgica del surrene neoplastico o con una biopsia tissutale, che però può risultare piuttosto invasiva in certi casi, per cui si può ricorrere ad un esame citologico del tessuto neoplastico mediante tecnica di aspirazione con ago (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
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Infine, nei pazienti con neoplasia evidente a carico di un surrene, circa il 26% delle lesioni risulta poi di origine metastatica. Questo aspetto è spesso trascurato in medicina veterinaria e il surrene non andrebbe sottovalutato come potenziale sede di disseminazione secondaria (Buracco P. & Massari F., 2015).
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7. CLINICA DELLE PATOLOGIE SURRENALICHE NEL CANE
7.1. Epidemiologia
L’iperadrenocorticismo è una delle endocrinopatie più comuni nel cane. L’età media in cui si riscontra maggiormente questa patologia è tra i 9 e gli 11 anni (solitamente l’iperadrenocorticismo colpisce cani di 6 anni o più). Inoltre, si riscontra una maggiore incidenza di tumori adrenocorticali nei cani più anziani, mentre i cani più giovani sono colpiti principalmente da iperadrenocorticismo ipofisario. L’iperadrenocorticismo è presente in molte razze e anche fra i meticci, anche se si è visto che certe razze sono più predisposte, come il Barboncino, il Bassotto, il Beagle, il Boxer, il Pastore tedesco, il Labrador retriever e vari Terrier. Inoltre, circa il 75% dei cani con iperadrenocorticismo ipofisario non supera i 20 kg di peso corporeo, mentre circa la metà dei cani che presentano una massa adrenocorticale supera i 20 kg. Infine, si è visto che una percentuale tra il 55% e il 60% dei cani affetti da tale patologia è di sesso femminile (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008). Anche i feocromocitomi sono riscontrabili soprattutto in cani anziani, ma sono stati segnalati anche in animali di 1 anno di età; colpiscono in modo uguale entrambi i sessi e pare che i Boxer presentino una predisposizione (Fossum T.W. et al., 2013).
7.2. Anamnesi e visita clinica
Solitamente i cani con iperadrenocorticismo arrivano alla visita clinica in condizioni stabili, raramente si trovano in uno stato di urgenza medica. Spesso i proprietari riportano alcuni dei tanti sintomi che possono contraddistinguere un cane con iperadrenocorticismo: apatia, debolezza muscolare, anoressia, vomito, diarrea, polidipsia, poliuria e polifagia, aumento di volume addominale (dovuto a epatomegalia, atrofia muscolare e/o accumulo di grasso addominale), mantello diradato e opaco, aree di alopecia (possono essere o meno simmetriche e bilaterali, ma di solito non interessano capo e arti), cute sottile, secca, pioderma, atrofia muscolare e respiro affannoso. Segni meno comuni sono: intolleranza al calore, seborrea, comedoni, iperpigmentazione, calcinosi cutanea, contusioni, atrofia testicolare, mancanza di cicli estrali, ipertrofia del clitoride, paralisi del facciale (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008). In un cane affetto da adenoma della corteccia surrenale la presenza di vomito è stata associata
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all’insorgenza di perforazione intestinale, ma tale evenienza è rara; tuttavia, gli elevati livelli di glucocorticoidi circolanti possono rendere difficoltosa la diagnosi di una perforazione intestinale, in quanto i sintomi della peritonite, quali addome non trattabile, irrequietezza, tachipnea, debolezza e/o dispnea, appaiono poco evidenti (Fossum T.W. et al., 2013). Tutti questi sintomi possono quindi essere lievi, moderati o gravi, a seconda del tempo di insorgenza della patologia e dei livelli plasmatici di cortisolo, o insorgere ad intermittenza con periodi di remissione e di recidiva. Questi segni clinici dipendono essenzialmente dall’azione e dagli effetti del cortisolo endogeno: gluconeogenetici, immunosoppressivi, antinfiammatori, del catabolismo proteico e della lipolisi. Inoltre essi, non essendo specifici della sindrome di Cushing, possono essere segno di altri fenomeni patologici concomitanti o di complicanze che accompagnano l’iperadrenocorticismo, come si vedrà in seguito (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
Il feocromocitoma e i tumori non funzionali non provocano invece questi sintomi; tuttavia i feocromocitomi possono causare manifestazioni cliniche vaghe e intermittenti di debolezza o polipnea come conseguenza di ipertensione e tachicardia episodiche. Spesso, invece, costituiscono riscontri occasionali all’esame ecografico o necroscopico, i cosiddetti “incidentalomi surrenalici”. Infine, segni clinici dei tumori adrenocorticali non funzionali possono essere rappresentati da anoressia, ingrossamento dell’addome, dolore addominale, diarrea, vomito e letargia; tuttavia, anch’essi possono costituire dei riscontri incidentali ecografici o necroscopici (Fossum T.W. et al., 2013).
7.3. Diagnostica di laboratorio
A seguito della visita clinica, gli esami da effettuare per confermare la nostra diagnosi presuntiva di patologia delle ghiandole surrenali sono: esami ematologici, profilo biochimico, analisi delle urine, ed eventualmente test endocrini specifici. Possono essere effettuati, in aggiunta, delle analisi citologiche mediante tecnica di aspirazione con ago o degli esami istologici su campioni bioptici (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
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7.3.1. Esame emocromocitometrico
Nei soggetti con iperadrenocorticismo, gli alti livelli di glucocorticoidi nel sangue portano al cosiddetto leucogramma da stress, caratterizzato da neutrofilia, linfopenia, eosinopenia e monocitosi. Nonostante la condizione di neutrofilia, l’animale non presenta delle maggiori resistenze, perché la funzionalità cellulare in questi casi è inibita. Bisogna considerare però che un leucogramma da stress non è un riscontro specifico della patologia, perché si riscontra facilmente in molti cani ammalati. Inoltre la maggior parte dei cani con iperadrenocorticismo presenta anche una lieve policitemia e trombocitosi, più o meno accentuata (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008).
7.3.2. Profilo biochimico
Si è visto che circa l’85-95% dei cani affetti da iperadrenocorticismo presenta un aumento dell’attività della fosfatasi alcalina (ALP, Alkaline Phosphatase), in particolare di uno specifico isoenzima presente nei cani e prodotto a livello epatico che viene indotto dai glucocorticoidi (SIAP, Steroid-Induced Alkaline Phosphatase). Purtroppo l’aumento dell’attività dell’ALP non può essere usato come test diagnostico, perché manca di specificità; inoltre l’aumento della sua attività non presenta una diretta correlazione con la gravità dell’iperadrenocorticismo, la risposta terapeutica, la prognosi dell’animale, la presenza di un danno epatocellulare o un’insufficienza epatica concomitante. Tuttavia, anche se non è un test specifico, l’attività dell’ALP è comunque un reperto sensibile, perché un valore nella norma ci permette di escludere l’iperadrenocorticismo fra le diagnosi differenziali (Ettinger S.J. & Feldman E.C., 2008; Nelson R.W. et al., 2010). Altro reperto che si osserva nel 50-80% dei cani con iperadrenocorticismo è un lieve aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi (ALT, Alanine Amino-Transferase), che può essere riconducibile al danno epatocellulare, con perdite associate al rigonfiamento cellulare. Sono frequenti, inoltre, incrementi dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue, dovuti principalmente all’aumentata lipolisi in corso nel soggetto affetto da iperadrenocorticismo. Come già accennato sopra, i cani colpiti da questa patologia presentano alterazioni nel metabolismo glucidico e questa condizione porta in alcuni casi allo sviluppo di diabete mellito. Inoltre, i livelli di creatinina e azotemia sono spesso ridotti a causa della diuresi. Sono stati descritti anche alcuni casi di ipofosfatemia, aumenti nella concentrazione di sodio e
