Trattamento della Depressione Inter-ictale

Trattamento di supporto psicologico

La terapia di supporto dovrebbe essere offerta a tutti i pazienti cui sia stata fatta una diagnosi recente di epilessia ed alle loro famiglie (Usiskin, 1995). Ciò fornirebbe un’occasione per istruire i pazienti e i familiari sull’epilessia, determinare le loro reazioni emotive e correggere false credenze.

Modificazione della terapia AED

Va ricordato che alcuni farmaci anticonvulsivanti possono comportare come effetti collaterali problemi comportamentali e sintomi psichiatrici. La depressione, ad esempio, sembra essere legata al potenziamento della neurotrasmissione GABAergica data da certi AEDs in soggetti con anormalità a livello del sistema limbico quali la sclerosi ippocampale (Mula et al., 2009b).

Le crisi e la sindrome epilettica dovrebbero quindi essere rivalutate e trattate con l’AED più adatto, preferibilmente in monoterapia e nella dose minima efficace (Mula et al., 2009). VPA, CBZ e LTG dovrebbero essere considerati come AEDs di prima linea e, per quanto possibile, barbiturici, Fenitoina e Vigabatrin dovrebbero essere evitati. Tuttavia, la priorità dovrebbe essere data al raggiungimento di un controllo ottimale delle crisi perché si è visto che la remissione si accompagna ad un miglioramento del funzionamento psicosociale (Jacoby, 1992).

Stimolatore del nervo vago (VNS)

Il VNS è un trattamento approvato per pazienti con epilessia farmacoresistente (The Vagus Nerve Stimulation Study Group, 1995; Boon et al., 2001; Salinsky et al., 1996). Tuttavia, solo in alcuni casi si realizza una completa remissione delle crisi o è possibile ridurre significativamente gli AEDs (George et al., 2000). La terapia con VNS è ora in esame come terapia per i disturbi dell’umore (Rush et al., 2000; Marangell et al., 2002) e la sua applicazione sperimentale al trattamento della depressione deriva proprio dalle osservazioni effettuate durante gli studi in pazienti epilettici in cui erano stati osservati miglioramenti timici (DeGiorgio et al., 2000; Ben-Menachem et al., 1994; Elger et al., 2000).

Antidepressivi

La ricerca sull’uso degli antidepressivi nel trattamento della depressione in soggetti affetti da epilessia è stata limitata a causa del rischio di crisi farmaco-indotte. L’incidenza di crisi quando la dose di antidepressivi si mantiene nei range terapeutici varia da 0.1% al 4% rispetto a 0.073% - 0.086% nella popolazione generale (Harden et al., 2002).

La scelta dell’antidepressivo in pazienti affetti da epilessia dipende dei sintomi depressivi più prominenti (per esempio, insonnia, ansia, ritardo psicomotorio, disfunzione sessuale e ideazione suicidaria), efficacia, interazioni con l’AED assunto, profilo di effetto secondario e, specialmente, il potenziale epileptogenico (Lambert & Robertson 1999). (Tab. 2.3)

Un punto di grande importanza per il successo della terapia antidepressiva è l’informazione e l’educazione del paziente e di chi si prende cura di lui. Infatti, prerequisito per una buona compliance, è il comprendere la natura del disturbo depressivo e il perché gli antidepressivi siano necessari. Gli antidepressivi, infatti, sono efficaci solo se presi regolarmente per un lungo periodo (Schmitz, 2002). Rimane ancora non ben definito il meccanismo secondo cui gli antidepressivi causino un abbassamento della soglia epilettogena. A basse dosi, alcuni antidepressivi mostrano attività anticonvulsivante, mentre a dosi elevate, attività proconvulsivante (Montgomery, 2005).

Antidepressivi di vecchia generazione

Poco tempo dopo l’introduzione dell’Imipramina, alcuni case report hanno segnalato la comparsa di crisi epilettiche (Trimble, 1978; Edwards 1979; Pisani et al., 2002).

Triciclici (TCAs) e tetraciclici. Valutazioni sull’incidenza di crisi con TCAs a dosi terapeutiche variano da 0.4% - 1-2% (Montgomery, 2005). In generale, l’incidenza di crisi con TCAs dovrebbe essere considerato simile per la maggior parte dei TCAs, ad eccezione della Clomipramina. In clinical trials il tasso di crisi era pari a 0.5% a dosi fino a 250 mg/die e saliva al 1.66% ad una dose maggiore di 250 mg/giorno (Rosenstein, Nelson, & Jacobs, 1993). Maprotilina e Amoxapina sono antidepressivi tetraciclici, entrambi associati ad un tasso di crisi relativamente alto. (Jabbari, 1985; Dessain 1966).

Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO): generalmente si ritiene che tali farmaci abbiano un rischio relativamente basso di crisi (Skowron & Stimmel, 1992). Anche la Moclobemide, un più nuovo agente inibitore reversibile delle monoamineossidasi di tipo A, si ritiene abbia un basso rischio (Bisserbe & Lepine, 1994).

Antidepressivi di nuova generazione

A dosi terapeutiche, l’incidenza di crisi è generalmente inferiore a quello osservato con TCAs/tetraciclici e varia dallo 0.0% allo 0.4%. (Montgomery, 2005).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Il rischio di crisi con SSRI è generalmente simile fra i vari farmaci di questa classe e si avvicina approssimativamente allo 0.1% (Montgomery, 2005).

Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI). Il tasso di crisi in clinical trials premarketing è 0.3%. La maggior parte di esse avvengono a dosi pari a 150 mg/die o meno. Per la forma di Venlafaxina RP, non sono state riportate crisi in premarketing clinical trials. La Duloxetina, ha riportato in un clinical trial un tasso di crisi pari a 0.2% (Montgomery, 2005).

Bupropione. Il Bupropione è un inibitore del reuptake della noradrenalina e della dopamina. L’incidenza di crisi con la formulazione SR è 0.1% a dosi fino a 300 mg/die. La formulazione SR è stata sviluppata, in parte, per ridurre il rischio di crisi minimizzando i livelli di picco di bupropione e riducendo il numero di picchi al giorno da tre a due. E’ stata dimostrata un’associazione dose-risposta per le crisi indotte da bupropione a dosi superiori a quelle terapeutiche. (Boshier et al., 2000).

Mirtazapina (NASSA). La Mirtazapina è un antagonista presinaptico alfa 2 che porta a un rilascio di norepinefrina e di serotonina. Apparentemente la Mirtazapina ha un basso rischio di crisi (0.04%) (Montgomery, 2005).
Reboxetina. La Reboxetina è un NRI selettivo. Poche informazioni

sono disponibili sull’associazione tra reboxetina e crisi epilettiche, ma in prove cliniche premarketing, è segnalato un tasso di crisi pari allo 0.2% (Lee, Finley, Alldredge, 2003).

Trazodone. Il suo meccanismo di azione si basa sul blocco dei recettori della serotonina 2A. Inoltre inibisce il reuptake della serotonina, ma con potenza minore rispetto agli SSRIs. Esiste una vasta esperienza clinica con il Trazodone, farmaco che è considerato avere un minimo rischio di indurre crisi (Skowron, Stimmel, 1992).

STORIA DI CRISI CONDIZIONI MEDICHE ^{INTERAZIONI TRA} FARMACI REGIME TERAPEUTICO Epilessia. Storia di crisi senza diagnosi di epilessia. Storia familiare di epilessia

Malattie multisistemiche (es lupus, sarcoidosi). Tumore con mts cerebrali. Alterazioni elettrolitiche o endocrinologiche (es iponatriemia;ipoglicemia). Traumi cerebrali. Anomalie neurologiche. Astinenza da alcol o BDZ. Età avanzata. Combinazioni con farmaci che abbassano la soglia epilettica ad es. antidepressivi,

antipsicotici, sali di litio, antibiotici o altri. Combinazioni con agenti che interferiscono con l’eliminazione degli antidepressivi.

Alta dose totale. Alto o rapido incremento terapeutico.

Tabella 2. 2 Fattori predisponenti a crisi indotte da antidepressivi, (tratta da Montgomery, 2002).

Antidepressivo ^{Interazioni con} AEDs Sedazione, ritardo psicomotorio Disfunzioni sessuali Potenziale Epilettogeno Rischio in overdose ^{Altri EC} Amitriptilina + ++ + + ++ AC/AM Clomipramina + ++ ++ ++ + AC/AM Desipramina + + + + ++ AC/AM

Imipramina + + + ^{+ basse dosi;}

++ alte dosi ^{++ AC/AM}

Nortriptilina + + + -/+ ++ AC/AM Maprotilina + ++ + + CI ++ AC/AM Mianserina + ++ + ++ NF AC/AM Trazodone - ++ + - NF AC/AM Tranilcipramina ++ - Stimolante ++ - ++ Reazioni ai cibi contenenti tiramina, I Moclobemide + - migliora il sonno - - NF ^Nausea,

vertigini Fluvoxamina ++ - Ansia, insonnia ++ + NF ^Nausea, vomito Fluoxetina ++ - Ansia, insonnia ++ -/+ NF ^Nausea,

vomito Sertralina + - Ansia, insonnia ++ - NF ^Nausea,

vomito

Paroxetina - + ++ + NF ^Nausea,

vomito

Citalopram - - -/+ - + ^Nausea,

vomito Nefazodone + ^{+ migliora sonno,}

peggiora la guida ^{- - -/+ SF, nausea} Venlafaxina - - ansia, insonnia ++ - -/+ Nausea

Reboxetina - - + + -/+ SF, constipazion e Mirtazapina + ++ - - - S ↑appetito ↑peso SF

Tabella 2.3. Antidepressivi in Epilessia, (adattata da Lambert & Robertson 1999); AC anticolinergci; AM antimuscarinici; CI controindicato, I Ipotensione, SF Secchezza fauci, NF non fatale con ingestione di dose pari a 2settimane di terapia; S Sedazione.

Terapia Elettroconvulsiva (ECT)

ECT può essere usata con sicurezza nei pazienti epilettici con depressione grave, refrattaria o psicotica (Lambert & Robertson, 1999). Durante il corso di

conseguenza, alcuni considerano ECT un anticonvulsivante (Keller et al., 1993), anche se crisi spontanee possono seguire al trattamento con ECT (Grogan et al., 1995). Per minimizzare la dose di ECT e gli effetti collaterali correlati, non dovrebbero essere somministrati AEDs la mattina in cui viene effettuato il trattamento. Eccezioni a questa pratica sono dovute al fatto che AEDs di lunga durata non dovrebbero essere ridotti in pazienti con crisi generalizzate tonico-cloniche recenti o che sono ad alto rischio di stato epilettico (Weiner, 1993).