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Riassunto
La Malattia di Alzheimer (MA) è un disordine neurodegenerativo ad esordio tardivo e rappresenta la più comune forma di demenza (circa l’80% dei casi). La MA è caratterizzata clinicamente da una progressiva riduzione di volume a livello dei lobi frontale e temporale, dell’ippocampo e dell’amigdala, come conseguenza della degenerazione delle sinapsi e della morte dei neuroni, la quale porta alla perdita di memoria associata a cambiamenti nel comportamento e nella personalità. Tali regioni sono inoltre caratterizzate dalla presenza di placche amiloidi extracellulari (placche senili) e di grovigli neurofibrillari composti da aggregati intracellulari della proteina tau iperfosforilata. Sebbene le manifestazioni cliniche e le caratteristiche neuropatologiche sono state ben illustrate, l’eziologia della malattia è ancora sconosciuta. Negli anni passati è stato dimostrato che sia fattori genetici che fattori ambientali possono portare allo sviluppo di questa malattia; i dati epidemiologici identificano infatti due tipi di MA: una forma autosomica dominante, che comprende circa il 5-15% dei casi e della quale si conoscono 3 geni deterministici (APP, PSEN1 e PSEN2), e una forma sporadica, la quale mostra una patogenesi complessa e risulta da un’interazione tra fattori genetici, epigenetici, ambientali e stocastici.
Recentemente, vari studi clinici ed epidemiologici hanno posto l’attenzione su una possibile associazione tra la MA e la via metabolica dei folati. È stato infatti dimostrato che individui affetti dalla MA mostrano un decremento dei livelli plasmatici dei folati e un aumento dei livelli di omocisteina sia nel plasma che nel liquor.
I folati derivano interamente dalla dieta e sono nutrienti essenziali per l’organismo in quanto vengono utilizzati come cofattori e come donatori di unità carboniose attivate
II in vari processi biosintetici, come la sintesi dei nucleotidi e degli amminoacidi. I folati entrano nel nostro organismo sotto forma di una miscela complessa di composti di poliglutammato. Tali composti vengono convertiti nell’intestino ad acido folico, che può essere assorbito dalle cellule con meccanismo di trasporto attivo che coinvolge il carrier dei folati ridotto (RFC); tuttavia tale composto non è biologicamente attivo, per cui esso viene trasformato da una serie di enzimi citoplasmatici in tetraidrofolato (THF), il quale entra a far parte di vari pathway biosintetici.
Lo scopo di questa tesi è quello di valutare una possibile associazione tra polimorfismi dei geni della via metabolica dei folati, quali MTHFR C677T, TYMS ripetizione di 28 bp, MTR A2756G e MTRR A66G, e il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. In questo studio è stata valutata la frequenza di tali polimorfismi in una popolazione di 378 pazienti e 308 controlli sani mediante la tecnica della PCR-RFLP. Inoltre, in un sottogruppo della popolazione, è stata valutata la correlazione tra ognuno dei polimorfismi oggetto dello studio ed i valori ematici di acido folico, omocisteina e vitamina B12.
Lo studio ha evidenziato un incremento significativo nella frequenza dell’allele MTHFR 677T (0.48 vs. 0.42; p=0.019) e dei genotipi MTHFR 677CT (OR=1,46; 95%CI=1,03-2,06) e MTHFR 677TT (OR=1,62; 95%CI=1,05-2,49), nei soggetti AD rispetto ai controlli. È stato inoltre osservato un aumento significativo della frequenza dell’allele MTRR 66G (0.49 vs. 0.43; p=0.044) e del genotipo MTRR 66GG (OR=1,57; 95%CI=1,01-2,46) nel gruppo dei pazienti.
I soggetti AD presentano, rispetto ai controlli, un aumento dei livelli plamastici di omocisteina (22.7+1.5 vs 14.5+1.5 μmol/L; p=0.037) e una diminuzione dei livelli di folati (5.7+0.6 vs. 7.8+0.8 ng/mL; p=0.005). È inoltre emerso che esistono varie interazioni tra questi marker biochimici e i polimorfismi presi in esame.
