Capitolo 1
Anestetici locali e blocco
nervoso
Gli anestetici locali (AL) sono farmaci che determinano il blocco reversibile e temporaneo della conduzione dell’impulso nervoso. In concentrazioni efficaci gli anestetici locali interrompono la trasmissione delle stimolazioni autonome e somatiche, sensitive e/o motorie (Steffey, 1999).
1.1 Proprietà fisico-chimiche
La struttura molecolare tipica di un anestetico locale consiste in un gruppo aromatico non saturo legato, per mezzo di una catena intermedia, ad una amina terziaria terminale.
Gruppo aromatico: corrispondente al polo lipofilo (acido
benzoico o acido paraaminobenzoico). È responsabile della diffusione e della fissazione della molecola.
Catena intermedia: la sua lunghezza è direttamente
proporzionale alla potenza, alla tossicità e alla liposolubilità ma inversamente proporzionale all’idrosolubilità del farmaco.
Amina terziaria terminale: corrispondente al polo idrofilo
della molecola. Da esso dipendono l’idrosolubilità e quindi la ripartizione nel sangue, la diffusione e la ionizzazione del prodotto (Dupeyron, 1998).
Il legame tra il polo aromatico e la catena intermedia distingue gli AL in due tipi, gli esteri e amidi (Dupeyron, 1998).
Gli AL di tipo estere più conosciuti sono la cocaina, la procaina, la cloroprocaina e la tetracaina (Dupeyron, 1998). Queste molecole vengono idrolizzate a livello plasmatico dalle pseudocolinesterasi e il loro prodotto (acido para-aminobenzoico) può causare reazioni
allergiche nell’uomo. Queste molecole fra l’altro sono instabili in soluzione (Steffey, 1999).
Gli AL di tipo amide possono essere divisi in anilidi (lidocaina prilocaina, mepivacaina, bupivacaina, etidocaina, ropivacaina, ecc.) e chinolonici (dibucaina) (Dupeyron, 1998).
Queste forme vengono degradate nel fegato ed è molto raro riscontrare fenomeni allergici. Inoltre questi farmaci sono stabili in soluzione (Steffey, 1999).
Tutti questi prodotti sono basi deboli ed hanno un peso molecolare compreso tra 220 e 288.
Il loro pKa è compreso tra 7,6 e 8,9 (Dupeyron, 1998). In soluzione gli AL esistono in due forme:
-1. forma basica (R-NH2), non ionizzata
-2. forma ionizzata [(R-NH3) + Cl], idrosolubile
(Pignataro).
Soltanto la forma non ionizzata, liposolubile è responsabile della diffusione perinervosa, mentre solo la forma ionizzata idrosolubile è attiva e determina l’effetto
farmacologico, dopo l’ingresso cellulare (Dupeyron, 1998; Pignataro).
La proporzione tra le due forme dipende dalla costante di dissociazione (Ka) della forma ionizzata e dal pH:
Ka = [H+] [base] / [ac. coniugato]
Questa formula può essere riscritta secondo la formula di Henderson-Hasselbach:
pKa = pH + log base / ac. coniugato
Per un pKa uguale al pH il rapporto tra le due forme sarà uguale (Pignataro). Più il pKa è vicino al pH fisiologico maggiore sarà la forma non ionizzata di un AL. Al pH del sangue gli AL amidi si trovano in forma ionizzata tra il 60 e l’85% (Dupeyron, 1998).
Alcuni AL come la bupivacaina possono presentarsi sotto forma di due isomeri ottici, quindi la possibilità di corrispondere a forme spaziali distinte. Queste proprietà determinano alcuni effetti dei farmaci come potenza, durata d’azione e tossicità (Denson et al., 1992).
Gli AL si fissano sulle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina ed all’acido orosomucoide. La
percentuale di forma legata diminuisce quando la concentrazione di AL aumenta e quando il pH diminuisce. Il rapporto concentrazione sanguigna/concentrazione plasmatica, aumenta con la concentrazione ematica di AL a causa della diminuzione dei legami delle proteine plasmatiche.
Le proteine plasmatiche sono rapidamente saturate e gli AL si fissano anche alle proteine tissutali, questa affinità condiziona la ridistribuzione degli AL (Dupeyron, 1998).
1.2 Fisiologia dell’impulso
La componente sensitiva del sistema nervoso periferico ha la capacità di ricevere, trasformare e condurre gli stimoli al sistema nervoso centrale.
Ricezione: Le terminazioni nervose si comportano come dei recettori sensibili a stimoli chimici, meccanici e fisici. Un’incisione cutanea comporta, con l’alterazione tissutale, la liberazione di numerosi mediatori chimici che
interagiscono con i recettori situati sulle terminazioni nervose creando impulsi elettrici (Dupeyron, 1998).
In fase di riposo la faccia esterna della membrana cellulare e’ carica positivamente e la faccia interna carica negativamente, lo ione sodio (Na+) si trova per lo più nel
comparto extracellulare e lo ione potassio (K+) nel
comparto intracellulare (Dupeyron, 1998). In queste condizioni il potenziale di membrana è circa -90 mV (Steffey, 1999).
Trasduzione. I nervi sensitivi non sono soltanto dei recettori, ma anche e soprattutto dei trasduttori capaci di trasformare i diversi tipi di stimoli in piccole cariche elettriche (Dupeyron, 1998).
Le informazioni nervose vengono trasmesse per mezzo dei potenziali d’azione che rappresentano rapidi cambiamenti dei gradienti elettrici, attraverso la membrana cellulare del nervo. Il potenziale d’azione ha inizio con un’improvvisa alterazione del potenziale di membrana a riposo, che da un valore negativo (-90 mV),
arriva ad un valore soglia (-55 mV), passa bruscamente ad un valore positivo (fase di attivazione) e si esaurisce con un rapido ritorno a valori ancora negativi, fino alla comparsa di una nuova depolarizzazione (Steffey, 1999). La depolarizzazione è causata da un rapido trasferimento di ioni sodio dallo spazio extracellulare attraverso i canali di membrana del sodio. L’apertura di questi canali è dipendente dal voltaggio e corrisponde a modificazioni di configurazione indotte dal potenziale d’azione (Butterworth et al., 1990). Verso la fine della fase di depolarizzazione i canali del sodio si chiudono e si inattivano (Steffey, 1999), in queste condizioni la membrana cellulare è ineccitabile (Pignataro). Nello stesso tempo compare un aumento della permeabilità agli ioni K+ che fuoriescono dalla cellula (Dupeyron, 1998) ad
opera della pompa di membrana sodio-potassio (Guyton, 1991), in numero uguale a quello degli ioni Na+ penetrati
nella fase di depolarizzazione (Pignataro), ripolarizzando la membrana della cellula nervosa, ai valori del potenziale
di riposo (Dupeyron, 1998). In questa fase i canali del sodio ritornano ad uno stato di riposo (Steffey, 1999). Conduzione. Se la corrente iniziale è sufficiente genera un’onda di depolarizzazione che si propaga lungo tutto il nervo (Dupeyron, 1998).
Nelle fibre nervose amieliniche il potenziale d’azione si muove fino al loro terminale. Nelle fibre mieliniche l’impulso salta da un nodo di Ranvier a quello successivo in quanto in questo punto i canali del sodio sono in numero più elevato (Steffey, 1999). In queste fibre la velocità di conduzione è maggiore, perché il consumo energetico dell’attività della pompa Na+ e del K+ ATPasi
dipendente, è minore (Dupeyron, 1998).
1.3 Meccanismo d’azione degli AL
Gli anestetici locali inibiscono la conduzione degli impulsi nervosi (Steffey, 1999), in modo transitorio e reversibile modificando la propagazione del potenziale d’azione a livello dell’assone (Pignataro).
Questa modificazione avviene perché gli AL impediscono la diffusione massiva degli ioni Na+ attraverso i canali del
sodio modificandone la cinetica e aumentandone la possibilità di inattivazione (Dupeyron, 1998).
Questo evento rallenta la velocità di depolarizzazione della membrana non consentendo il raggiungimento del suo potenziale soglia. Pertanto il potenziale d’azione non può essere propagato (Butterworth et al., 1990).
I recettori del canale rapido del sodio sono i siti d’azione specifici degli AL (Pignataro).
Gli AL più ionizzati al pH dell’organismo si dirigono verso i recettori che si trovano nel centro dei canali del sodio. Al contrario gli AL poco ionizzati al pH dell’organismo penetrano nella membrana lipidica della cellula nervosa, dove si crea un nuovo equilibrio con predominanza della forma ionizzata e agiscono sui canali ionici dall’interno della membrana (Gintant et al., 1987).
Sia la forma ionizzata che quella non ionizzata della maggior parte degli AL è attiva sui recettori dei canali del sodio. Tuttavia la forma cationica è quella che ha un ruolo
preponderante nel bloccare i canali, in quanto resta fissata più a lungo sui recettori rispetto alla forma non ionizzata che invece si dissocia rapidamente (Chernoff et al., 1990).
L’azione degli AL sulla conduttanza sodica non è specifica infatti questa attività è condivisa da molte molecole tra cui gli AL, i barbiturici, l’alcool, i morfinici e i β–bloccanti (Dupeyron, 1998).
I canali del sodio in risposta ad un potenziale d’azione, evolvono attraverso una serie di tappe: preapertura, apertura e inattivazione (Dupeyron, 1998).
Ogni anestetico locale ha una diversa affinità per ogni diverso stato di conformazione del canale del sodio (Heavner, 1996).
Quando un nervo viene stimolato ripetutamente più canali adottano una configurazione aperta o inattivata, in queste condizioni un blocco nervoso può essere ottenuto con piccole concentrazioni di AL. Mentre l’assenza di una stimolazione preliminare con predominanza di canali in fase di riposo richiederà concentrazioni più elevate.
Questo blocco in caso di una stimolazione a frequenza elevata è stato chiamato blocco fasico (Dupeyron, 1998). Oltre ai canali del sodio esistono i canali del potassio che hanno un ruolo nella ripolarizzazione della cellula. Gli agenti che bloccano questi canali rallentano la ripolarizzazione e potenziano l’azione degli anestetici locali (Drachmann et al., 1991).
I meccanismi d’azione proposti in passato non sono totalmente in contrasto con la teoria che individua come principale sito d’azione il recettore del canale del sodio. Nel 1968 Metcalfe e Burgen avevano ipotizzato che gli anestetici locali modificassero il grado di permeabilità della membrana incrementando il grado di disordine all’interno della membrana del nervo. L’espansione di membrana che ne deriva potrebbe determinare una riduzione della capacità di apertura dei canali del sodio (Steffey, 1999).
Gli AL inoltre sono capaci di modificare l’azione di enzimi di membrana e i sistemi del “secondo messaggero” quali l’adenilciclasi, la guanilato-ciclasi, le calmoduline e la
Ca2+/Mg2+ ATPasi; anche l’azione delle fosfolipasi A2 e C è
inibita dagli AL (Butterworth et al., 1990).
1.4 Caratteristiche cliniche
Dal punto di vista clinico i parametri più importanti per valutare un AL sono, la velocità di insorgenza dell’effetto (latenza d’azione), la potenza e la sua durata (Steffey, 1999).
Queste caratteristiche sono in funzione della quantità di AL disponibile a livello della fibra nervosa che dipende dalla posologia e dalla biodisponibilità (Dupeyron, 1998). Inoltre un ruolo importante gioca la differente sensibilità delle fibre nervose all’anestetico, l’aggiunta alle soluzioni anestetiche di sostanze vasocostrittrici, di soluzioni tampone e la variazione del pH dei tessuti dove vengono iniettate (Strichartz, 1994).
1.4.1 Latenza d’azione
L’elemento più importante che determina questa caratteristica è il pKa di un AL, da cui ne dipende il rapporto tra la forma ionizzata e quella non ionizzata.
Più il pKa di un AL è vicino al pH tissutale più la forma non ionizzata diventa predominante con una facile diffusione attraverso la membrana.
Mentre gli AL a pKa elevato avranno una latenza d’azione più prolungata perché la loro frazione ionizzata è maggiore. In teoria aumentando il pH della soluzione anestetica con l’aggiunta di soluzioni tampone (soluzione di bicarbonato di sodio) aumenta la quantità di farmaco in forma non ionizzata che aumenta la velocità di diffusione dell’anestetico e quindi diminuisce il tempo di insorgenza d’azione (Steffey, 1999). Per esempio, aggiungendo bicarbonato di sodio alla soluzione anestetica oltre che alcalinizzarla diminuisce l’irritazione tissutale che una soluzione acida comporta (Otero, 2004).
Inoltre il tempo d’azione è largamente influenzato dalla liposolubilità della molecola (Dupeyron, 1998).
Infine nel paziente la rapidità d’azione dipende anche dalla concentrazione e dalla dose di AL (Steffey, 1999), anche se questi parametri giocano un ruolo minore (Dupeyron, 1998).
1.4.2 Potenza dell’anestetico
Riguardo ai fattori intrinseci da cui dipende la potenza degli AL si può dire che, quanto più piccola e lipofila è la molecola di AL tanto più facile è la diffusione transmembranale. Anche l’idrosolubilità (idrofilia) è importante sotto il profilo clinico, in quanto è necessaria per la diffusione nel sito d’azione dell’AL (Steffey, 1999). Un’alta concentrazione di AL inoltre facilita la diffusione nelle fibre nervose di grosso calibro (Dupeyron, 1998). Le potenze dei diversi farmaci non dipendono soltanto da fattori intrinseci ma anche da fattori anatomici e fisiologici dell’organismo (Strichartz et al., 1990), infatti il legame con le proteine, una ricca vascolarizzazione in prossimità del punto di inoculo e un accumulo nei lipidi diminuisce la
quantità diffusibile di AL, e così anche la potenza (Dupeyron, 1998).
1.4.3. Durata d’azione dell’anestetico
La durata d’azione degli AL è variabile e dipende da fattori intrinseci come l’affinità per il recettore, la concentrazione e il metabolismo (clearance) degli stessi AL.
D’altra parte fattori come il legame con le proteine e con i grassi condizionano questo parametro degli AL (Dupeyron, 1998).
Un altro effetto importante è la vasodilatazione che di solito promuovono gli AL ai dosaggi comunemente utilizzati in clinica. Questo comporta una durata inferiore del blocco di conduzione in vivo rispetto a quello ottenuto sulle preparazioni isolate di nervo (Steffey, 1999).
Con l’associazione di una sostanza vasocostrittrice ad una soluzione di AL si riduce la diffusione di quest’ultima, si rallenta l’assorbimento della molecola e si prolunga la sua
azione. L’adrenalina è la sostanza più comunemente associata all’AL (Steffey, 1999).
1.4.4 Blocco differenziato
Sotto il profilo clinico la sensibilità agli anestetici locali può essere influenzata dalla dimensione della fibra, il tipo strutturale della fibra, la localizzazione del nervo, l’area del nervo esposta all’anestetico, il tempo per il conseguimento dell’equilibrio dell’anestetico locale con il tessuto e il farmaco anestetico (Steffey, 1999).
Le fibre nervose di piccolo calibro sembrano essere più sensibili all’azione degli AL dei nervi di grosso calibro. Questa differenza può essere spiegata dal tempo necessario per una semplice diffusione del prodotto, dalla periferia al centro della fibra. D’altra parte, le fibre di calibro maggiore sono mielinizzate e questo involucro rappresenta un sito di fissazione non specifico per gli AL. Inoltre all’aumentare del calibro delle fibre nervose diminuisce il numero di canali del sodio; questo è un elemento in più per spiegare oltre al rallentamento
nell’instaurarsi di un blocco, anche la possibilità di blocchi differenziati (Dupeyron, 1998). L’aumento della concentrazione di un anestetico permette di bloccare dapprima le fibre simpatiche, poi quelle sensitive e infine quelle motrici (Raymond, 1992).
L’importanza della grandezza delle fibre non è sempre determinante, infatti la sensibilità al blocco di conduzione è anche influenzata dal grado di mielinizzazione della fibra nervosa (le fibre più mielinizzate sono più sensibili rispetto a quelle non mielinizzate)(Steffey, 1999).
Quando un AL viene applicato su vie nervose, le fibre più piccole B e C vengono bloccate per prime, seguite dalle piccole fibre di tipo A delta. Di conseguenza, si verifica dapprima l’interruzione della sensibilità al dolore seguita, successivamente, dalla perdita di altre informazioni sensoriali (sensibilità al freddo, al caldo, al tatto ed alla pressione profonda), ed infine dal blocco della funzionalità motoria. Quindi il paziente può non avvertire dolore pur mantenedo integre le funzioni motorie e la sensibilità tattile e propriocettiva (Steffey, 1999).
