Tecniche non invasive per il trattamento della PEFS

INDICE

INDICE ……… 1

RIASSUNTO ……… 2

1.0 INTRODUZIONE ……….. 6

1.1 FISIOLOGIA DEL TESSUTO ADIPOSO ……….. 8

1.2 PANNICULOPATIA EDEMATOFIBROSCLEROTICA ……… 35

1.2.1 FISIOPATOGENESI ED ASPETTI EZIOLOGICI ….. 35

1.2.2 PEFS: ASPETTI CLINICI E DIAGNOSI ……… 46

1.2.3 STADIAZIONE E VARIANTI DELLA PEFS ……… 55

1.2.4 TERAPIA DELLA PEFS ……….. 58

1.3 ULTRASUONI ……….. 62

1.4 LED AD INFRAROSSI ……… 68

1.5 RADIOFREQUENZA ……….. 73

1.6 VACUUM TERAPIA ………... 77

2.0 SCOPO DELLO STUDIO ……… 78

3.0 MATERIALI E METODI ………. 81

4.0 RISULTATI ..………. 85

5.0 DISCUSSIONE ………. 100

RIASSUNTO

INTRODUZIONE

La PEFS (Panniculopatia edematofibrosclerotica) è una vera e propria patologia. Si tratta di un disordine micro vascolare da non trascurare, che interessa il microcircolo veno-linfatico e il tessuto adiposo bianco sottocutaneo. L’ipertrofia adipocitaria e la stasi veno-linfatica determinano ristagno di liquidi in eccesso e cataboliti, quindi la cellula viene a trovarsi in uno stato di sofferenza generale non riuscendo più ad eliminare le sostanze di rifiuto con conseguente accumulo delle stesse. Ciò rende difficoltoso l’arrivo di ossigeno ed elementi nutritivi alla cellula stessa. Il ridotto trofismo tissutale condurrà nel tempo alla fibrosi e alla sclerosi del tessuto, ponendo così le basi per la progressione del danno. Il tessuto adiposo bianco è multifunzionale: oltre alla funzione di riserva energetica, gioca un ruolo importante nella regolazione della fertilità umana e delle difese immunitarie, è implicato nella genesi di molte patologie (obesità, diabete mellito tipo 2, sindrome metabolica, insulinoresistenza, cardiopatie) ed è capace di secernere numerose molecole (adipochine) in grado di svolgere una funzione nel differenziamento adipocitario, nel metabolismo energetico, nella captazione e nel trasporto lipidico, nella risposta immune e nell’infiammazione, nello sviluppo neuronale e vascolare e nel rimodellamento della matrice extracellulare. I fattori che esercitano azioni locali autocrine e paracrine sono coinvolti principalmente nel rimodellamento, nell’adipogenesi e nell’angiogenesi del tessuto adiposo. I fattori con azione endocrina permettono all’adipocita di giocare ruoli importanti nei meccanismi di feedback a livello sistemico, come il controllo del bilancio energetico, la

regolazione del comportamento alimentare, dell’apporto calorico, della disponibilità di glucosio e della spesa energetica. Dunque non può essere considerato solo come un tessuto connettivo inerte, ma piuttosto come un organo endocrino coinvolto nel mantenimento del fisiologico funzionamento dell’intero organismo. Tutto ciò dimostra la complessità di tale patologia, che però viene affrontata in particolar modo come fatto estetico e come tale inserita in un contesto di trattamenti che coinvolgono la medicina estetica, ma spesso e volentieri solamente l’estetica. La richiesta di miglioramento è perciò in massima parte rivolta ai centri benessere, dove si sono sviluppate negli ultimi anni una serie di metodologie e strumentazioni di alta tecnologia. Anche in campo estetico sono presenti strumenti con tecnologie sempre più complesse e avanzate, che vengono proposte come rimedio alla PEFS(conosciuta più comunemente, ma erroneamente definita “cellulite estetica”) e spesso utilizzati in maniera impropria in ambienti in cui non è prevista la presenza del medico. Nello studio abbiamo preso in considerazione una strumentazione di tipo estetico, che pur non essendo apparentemente invasiva, si è dimostrata capace di incidere lievemente sul metabolismo corporeo, di determinare incrementi temporanei dei livelli ematici di trigliceridi e colesterolo LDL, nonché alterazioni del flusso ematico cutaneo e ipodermico. Lo scopo principale del presente lavoro è stato quello di valutare gli effetti della suddetta strumentazione sul profilo lipidico (colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi), sul metabolismo organico, nonché sull’aspetto cutaneo e sul microcircolo.

MATERIALI E METODI

Sono state arruolate nello studio 15 pazienti, di sesso femminile, età variabile (tra i 19 e i 52 anni) e con differenti gradi di PEFS (non sono state incluse pazienti affette da Insufficienza venosa, cardiopatie e patologie renali). Tutte le pazienti sono state trattate con 1/2 sedute settimanali, a seconda delle necessità. Nel protocollo di studio sono stati utilizzati: 1.foto digitale, per la valutazione del profilo cutaneo prima e al termine del trattamento. 2.impedenziometria, per la valutazione della composizione corporea (massa magra, massa grassa, acqua totale, acqua extracellulare e metabolismo basale). 3.esami di laboratorio per l’analisi di : glicemia, azotemia e creatininemia, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL e trigliceridi (all’inizio, a metà e alla fine dei trattamenti). 4.ecografia ad alta risoluzione (18 MHz) per lo studio del pannicolo adiposo sottocutaneo e del microcircolo.

RISULTATI

In tutti i casi presi in esame, a prescindere dagli stadi e dalle varianti di PEFS, si osserva una discreta attenuazione dell’inestetismo cutaneo: scompare la pelle a buccia d’arancia; le adiposità si risolvono in massima parte; si ripristina l’elasticità tegumentaria, la cute appare più omogenea e compatta; migliora la ritenzione idrica; diminuiscono le telengectasie; infine i micronoduli non risultano più palpabili. Le impedenziometrie rivelano un ottimizzazione dei parametri di composizione corporea: incremento di massa magra e decremento di massa grassa; aumento del metabolismo basale; incremento dell’acqua intracellulare e

riduzione dell’acqua extracellulare. Ciò dimostra il riassorbimento dell’edema interstiziale determinato dalla strumentazione, che possiede effetti benefici sul microcircolo veno-linfatico. Gli esami di laboratorio mostrano come l’apparecchiatura non incida sul metabolismo glucidico (la glicemia rimane invariata) e sulla funzionalità renale. Per quanto concerne il profilo lipidico si osserva durante l’esecuzione del trattamento un iniziale lieve incremento plasmatico di colesterolo LDL e trigliceridi; da attribuirsi alla lipolisi indotta dalla strumentazione e conseguente immissione in circolo di acidi grassi e glicerolo. In ogni caso con il prosieguo del trattamento si registra un decremento dei suddetti parametri, come conseguenza del potenziamento del drenaggio veno-linfatico. Inoltre le ecografie evidenziano come lo spessore del tessuto adiposo sottocutaneo si riduca; le iperecogenicità si attenuino; il flusso sanguigno migliori e rimanga aumentato anche a distanza di tempo dalla cessazione del trattamento.

DISCUSSIONE

Dal nostro lavoro si evince un discreto e significativo miglioramento estetico delle regioni corporee sottoposte al trattamento. Gli esami di laboratorio e le composizioni corporee eseguite all’inizio, a metà e al termine dei trattamenti non hanno evidenziato alterazioni patologiche, anzi, si è evidenziato un certo miglioramento dei parametri. In conclusione pensiamo che tale metodica risulti essere priva di controindicazioni in ordine al metabolismo organico e agli esami chimici di laboratorio, nonché protocollo valido e efficace come risultato estetico finale.

1.0 INTRODUZIONE

Negli ultimi 20/30 anni si è diffusa una vera e propria “filosofia del benessere”. Ogni individuo ambisce a presentarsi con un aspetto il più gradevole possibile. Conseguentemente si è registrato un notevole incremento delle esigenze di benessere e bellezza, da cui è scaturita una crescita esponenziale delle richieste in campo estetico. Ciò ha sollecitato le Aziende a sviluppare e fornire tecnologie sempre più complesse e avanzate, spesso utilizzate in maniera impropria e in ambienti in cui non è prevista la presenza di un medico. Questo ha determinato che anche in campo estetico siano oggi presenti apparecchiature con tecnologie sempre più complesse.

A questo riguardo ci siamo prefissi di approfondire le conoscenze di alcune di queste metodologie e valutarne la reale efficacia, i risultati ottenuti e le eventuali controindicazioni. Perciò abbiamo preso in considerazione una strumentazione ad uso estetico caratterizzata dalla contemporanea presenza di 4 diverse metodologie, che sono ad oggi tra le più utilizzate per il miglioramento delle adiposità localizzate e della PEFS, problematiche tra le più presenti in ambito estetico. I 4 suddetti metodi sono : ultrasuoni, radiofrequenza, luce infrarossa, effetto vacuum . Da millenni ed ancor di più in epoca moderna, la donna, anche se con cambiamenti nei gusti e nelle mode, ha prestato la massima attenzione alla cura del proprio corpo. In epoche passate, l’essere abbondante era spesso sinonimo di benessere tant’è vero che l’immagine femminile, nell’iconografia classica, era ricca di forme e rotondità. Le parti del corpo maggiormente accentuate erano il

seno, il ventre ed i fianchi. Nel corso dei secoli, l’ ideale della donna formosa non si è esaurito, si è rinvigorito soprattutto dal 500 in poi fino ad arrivare ai giorni nostri ove la donna deve possedere le giuste forme, deve essere molto curata e priva di qualsiasi inestetismo. La donna moderna cerca, con ogni mezzo, di contrastare l’evoluzione di quello che oggi rappresenta un inestetismo che in realtà è una vera patologia da non sottovalutare, ovvero la PEFS, più comunemente ed erroneamente conosciuta con il termine di cellulite estetica. Tale termine è stato coniato a Parigi, in Francia, agli inizi del Novecento (1922) da Alquier e Pavot., ma il termine scientifico più appropriato di questa affezione, proposto da Binazzi nel 1974, è Panniculopatia edemato-fibrosclerotica (PEFS).

1.1 FISIOLOGIA DEL TESSUTO ADIPOSO

Il tessuto adiposo è formato da cellule dette adipociti ed è diviso in tessuto adiposo bianco (white adipose tissue, WAT) e tessuto adiposo bruno (brown adipose tissue, BAT) .

Il sottotipo di tessuto adiposo bruno è costituito da cellule adipose multiloculari. Appare brunastro se osservato al microscopio ottico, sia per la massiccia presenza di mitocondri che per l’elevata vascolarizzazione1_{. Ha esclusivamente la funzione}

di produrre calore perché i mitocondri nelle cellule adipose multiloculari hanno meno ATPsintetasi, l’enzima che catalizza la sintesi di ATP, a partire dall’ADP, da fosforo inorganico e dall’energia derivante dalla respirazione cellulare. Posseggono invece una proteina canale (la termogenina) la quale dissipa il gradiente elettrochimico degli ioni idrogeno che il ciclo di Krebs normalmente produce a cavallo tra la membrana interna e lo spazio intermembrana. Questa peculiarità fa sì che l’energia prodotta dalla scissione dei trigliceridi non venga utilizzata per la produzione di ATP, ma venga trasformata in calore 3_.

Il grasso bruno è ben rappresentato nei neonati, mentre è scarsamente presente negli adulti, che ne conservano alcune decine di grammi tra le scapole e il collo. Se è continuamente attivato, questo tessuto riesce a bruciare tra le 300 e le 400 calorie al giorno. Studi recenti hanno dimostrato la possibilità di trasformare il tessuto adiposo bianco in bruno: un gruppo di volontari è stato esposto a un freddo crescente da 18 a 12 gradi; analizzando poi i campioni di sangue, si è constatato

un incremento dei livelli ematici di “irisina”. Perciò il grasso bruno può rilevarsi un ottimo alleato nella lotta contro l’obesità 1, 2, 3, 4 .

Il tessuto adiposo bianco o giallo è costituito da cellule adipose uniloculari ed è il sottotipo più diffuso nell’organismo umano: è presente in larga quantità nell’ipoderma e, in misura minore, nel mesentere e nel mediastino. Si presenta giallo o biancastro quando osservato al microscopio ottico. Le cellule che lo formano sono grandi (50-100 micron) e molto particolari: gli adipociti bianchi sono particolarmente adatti all’accumulo di grassi che immagazzinano all’interno di grandi gocce lipidiche occupanti gran parte del volume cellulare; per far spazio a questo grosso accumulo di trigliceridi il citoplasma degli adipociti viene stratificato contro le pareti cellulari, dove si ritrovano ammassati anche gli altri organuli,come nucleo e ribosomi 1, 5_.

La prima funzione degli adipociti bianchi consiste quindi nell’accumulo di grasso, per poi eventualmente cederlo all’organismo in caso di necessità. Inoltre attraverso la loro capacità di immagazzinare il grasso esercitano un azione

protettiva contro il danno lipotossico dei tessuti. Gli adipociti si riuniscono in gruppetti (lobuli di grasso), separati da connettivo lasso. La loro membrana citoplasmatica contiene un enzima particolare: la Lipoproteinlipasi (LPL); mentre nel citoplasma è presente un altro enzima, il cui funzionamento è stimolato o inibito da ormoni: si chiama Lipasi ormone dipendente (o Trigliceridelipasi). Gli ormoni che regolano l’accumulo di grasso nell’organismo sono gli ormoni steroidei : cortisolo e ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni). Il cortisolo e gli androgeni lo fanno accumulare prevalentemente nell’addome e in generale nella parte alta del corpo (biotipo androide), mentre gli estrogeni tendono a distribuirlo soprattutto nella zona dei glutei e delle cosce (biotipo ginoide)21. In un adulto sano

rappresenta il 10-15% del peso corporeo. Tale percentuale è definita il “punto di equilibrio corporeo”: con valori superiori si ha un sovrappeso, con valori inferiori si determina uno stato di sottopeso. Un individuo sovrappeso possiede adipociti più ricchi di grasso rispetto ad un soggetto normopeso, mentre il numero di cellule adipose è sovrapponibile 8.

Il patrimonio adipocitico dell’organismo è infatti determinato geneticamente alla nascita (gli adipociti originano dal mesenchima primitivo da cui si sviluppano come lipoblasti). Solo nei grandi obesi è stato determinato il fenomeno dell’iperplasia adipocitaria, per il quale, soprattutto durante l’infanzia e la pubertà, aumenta il numero di adipociti 9, 10. Esistono tre periodi della vita in cui il numero

delle cellule adipose aumenta significativamente: l’ultimo semestre di gestazione, il primo anno di vita, l’inizio del periodo adolescenziale.

Negli adulti questo fenomeno si può verificare solo durante il passaggio da un’obesità moderata (BMI >30) ad un’obesità grave (BMI >35). Ad oggi, non è stato dimostrato il fenomeno contrario: le cellule adipose, pertanto, possono ridurre il proprio volume svuotandosi, mentre è impossibile che diminuiscano di numero, in quanto non muoiono mai spontaneamente 8, 9.

La principale funzione del tessuto adiposo bianco è di riserva energetica (accumulo/rilascio acidi grassi). Gli adipociti bianchi possono accumulare e rilasciare acidi grassi, conservando l’energia sottoforma di trigliceridi (tg) durante i periodi di abbondanza calorica e facilitando il recupero durante i periodi di scarsità di cibo e deficit calorico, come il digiuno, la fame e l’esercizio fisico protratto.

I trigliceridi immagazzinati forniscono un enorme serbatoio di carburante metabolico: quando l’organismo necessita di lipidi, la lipolisi si attiva negli adipociti e i trigliceridi vengono idrolizzati in glicerolo ed acidi grassi non esterificati (NEFA) 11, 12 , 13, 14. I NEFA, come substrati energetici, vengono rilasciati

nella circolazione e trasportati ai vari tessuti in una forma legata all’albumina. Dunque qui vengono ossidati per fornire energia, in particolare al muscolo. Gli adipociti sono capaci di mantenere l’equilibrio tra sintesi (lipogenesi) e catabolismo (lipolisi) dei trigliceridi in risposta al fabbisogno fisiologico. I lipidi immagazzinati negli adipociti derivano:

1.dall’apporto alimentare di tg che circolano nel sangue sottoforma di chilomicroni enterici;

2.dalla sintesi epatica dei tg, trasportati nel sangue all’interno di VLDL epatiche (Very Low Density Lipoprotein, lipoproteine a densità molto bassa);

3.dalla sintesi di tg in seno agli adipociti attraverso la trasformazione chimica di altre sostanze, e principalmente di glucosio 14_.

Dunque gli acidi grassi per la sintesi di trigliceridi nel tessuto adiposo provengono da due fonti: assunzione dal plasma (in quota maggiore), oppure biosintesi ex novo (da Acetil Coa). Nel plasma gli acidi grassi dei trigliceridi sono trasportati in circolo attraverso chilomicroni prodotti dall’intestino, deputati al trasporto di acidi grassi assunti con la dieta (origine esogena); VLDL, deputate al trasporto di acidi grassi sintetizzati dal fegato (origine esogena). A livello dei tessuti i trigliceridi plasmatici dei chilomicroni e delle VLDL sono idrolizzati in acidi grassi e glicerolo dall’enzima LipoproteinLipasi (LPL); detto anche fattore chiarificante il plasma. A causa di tale effetto il plasma, dopo il pasto, assume un colore lattiginoso per la presenza di abbondanti chilomicroni.

LPL è un enzima sintetizzato dal tessuto adiposo ma anche dal tessuto muscolare (2 forme isoenzimatiche diverse) e secreto nel letto vascolare, dunque si localizza

sulla superficie luminale delle cellule endoteliali dei capillari ed è attivato specificamente dall’APOeII, presente nei chilomicroni e nelle VLDL.

L’attività della LPL è dipendente dalle condizioni post-prandiali (in relazione all’aumentato apporto di trigliceridi sottoforma di chilomicroni) e diminuisce in condizioni di digiuno. Negli adipociti è presente una forma inattiva di LPL che viene rilasciata dopo stimoli appropriati. L’Insulina provoca aumento dell’attività di LPL, sia attraverso la fosforilazione, che per induzione di sintesi e anche per secrezione. Trioiodotironina (T3) e ormone somatotropo (GH) ne aumentano la sintesi, per cui favoriscono l’accumulo di grasso.

Al contrario i glucocorticoidi (cortisolo) e alcune citochine ne reprimono la sintesi, per cui inibiscono l’accumulo di tg. Gli acidi grassi liberi (FFA) derivanti dalla scissione dei trigliceridi entrano poi nel tessuto adiposo per azione di carrier; le rimanenze di chilomicroni e VLDL tornano al fegato. La biosintesi ex novo degli acidi grassi dell’adipocita è invece modesta (10%) e deriva dalla glicolisi, che è molto attiva: il glucosio fornisce AcetilCoA e DiidrossiAcetone-P per la biosintesi dei trigliceridi (glucosio – piruvato – ossalacetato – citrato – AcetilCoA citoplasmatico che infine verrà convertito in Acil-CoA).

Glicerolo-3P deriva dal diidrossiAcetone-P glicolitico (gliceroneogenesi: piruvato – ossalacetato – fosfenolpiruvato – idrossiacetone – fosfato – glicerolo 3 Fosfato). Dunque oltre alla lipogenesi, nel tessuto adiposo si svolge la liponeogenesi : sintesi di trigliceridi ottenuti da fonti diverse (di origine non lipidica)

maggiormente da glucosio, ma anche da amminoacidi. Sono sintetizzati acidi grassi saturi a lunga catena che possono essere poi allungati e deidrogenati 15.

Il metabolismo del tessuto adiposo è incentrato su biosintesi e degradazione dei trigliceridi: nel tessuto adiposo bianco oltre alla lipogenesi, si svolge anche la lipolisi, cioè la degradazione dei trigliceridi con liberazione di acidi grassi e glicerolo. Gli acidi grassi vengono riversati in circolo oppure riesterificati per formare nuovi acidi grassi. Fino al 70% degli acidi grassi rilasciati dalla Trigliceride Lipasi vengono riesterificati negli adipociti per formare di nuovo trigliceridi. Nella lipolisi sono coinvolti 3 enzimi: 1.Trigliceride Lipasi (enzima chiave del processo di lipolisi) 2. Digliceride Lipasi 3. Monogliceride Lipasi. L’attività dell’enzima Trigliceride Lipasi dipende da molti ormoni, per questo è definito anche Lipasi ormone-sensibile. Si distinguono ormoni che influenzano l’attività della Trigliceride Lipasi in maniera diretta e sono: glucagone (effetto stimolatorio), catecolamine (effetto variabile), insulina (effetto inibitorio), mentre gli ormoni che contribuiscono indirettamente sono: ormoni tiroidei (T3 e T4), i glucocorticoidi, la caffeina/teofillina. Le catecolamine hanno effetti diversi in relazione a differenti condizioni fisiologiche e endocrine. L’attività è correlata a variazioni del tipo e del numero di recettori (5 sottotipi di recettori adrenergici, 3 di tipo attivatorio β, 2 di tipo inibitorio α).

Inoltre le catecolamine controllano la proliferazione e il differenziamento degli adipociti attraverso il fattore di trascrizione CREB con meccanismo cAMP dipendente. Il processo di biosintesi degli acidi grassi e la lipolisi nel tessuto

adiposo sono glucosio-dipendente e insulino-dipendente. L’iperglicemia stimola la liberazione di insulina pancreatica che da un lato stimola l’attività della Lipoproteina Lipasi (sintesi e attivazione per defosforilazione), oltre che inibizione della lipolisi (per inattivazione della Trigliceride Lipasi); dall’altro lato provoca entrata di glucosio nell’adipocita, attraverso inserimento di GLUT4 sulla membrana plasmatica, e attivazione della glicolisi (per defosforilazione della Fruttosio-6.Chinasi) 16. Al contrario l’ipoglicemia provoca la liberazione degli

ormoni controinsulari glucagone e adrenalina che inibiscono l’attività della Lipoproteina Lipasi e attivano la Trigliceride Lipasi per liberare acidi grassi in circolo. Una concentrazione bassa di glucosio nel sangue provoca il rilascio degli ormoni glucagone e adrenalina: il legame dell’ormone al recettore provoca l’attivazione, tramite la proteina Gs, dell’Adenilato Ciclasi che produce cAMP. La proteina chinasi A (PKA) cAMP-dipendente fosforila le molecole di perilipina presenti sulla goccia lipidica. La fosforilazione della perilipina consente l’accesso della TriglicerideLipasi alla goccia lipidica 17, 18, 20.

Gli acidi grassi vengono rilasciati e viaggiano in circolo legati all’albumina. Invece Caffeina e Teofillina agiscono inibendo la fosfodiesterasi, che converte cAMP in AMP; quindi aumentano la disponibilità di cAMP. Quest’ultimo è fondamentale per la proteina chinasi che fosforila la Trigliceride Lipasi, la quale così si attiva scindendo tg in dg+FFA, poi mg+FFA, fino a glicerolo+FFA.

Al contrario l’insulina inibisce l’Adenilato Ciclasi e quindi la produzione di cAMP; anche direttamente attivando una fosfatasi che defosforila la TgLipasi

inattivandola. Ogni accumulo di adipe dipende dal rapporto lipolisi/liposintesi . La liposintesi dipende dall’insulina e dai glucocorticoidi che aumentano le attività delle lipoproteinlipasi. La lipolisi invece è soggetta a molti influssi endocrini: la sua modulazione invece dipende dal numero e dalla responsività dei recettori adrenergici di tipo β( prolipolitici ) e α2 (antilipolitici) 11, 14, 16, 17.

Anche gli ormoni sessuali svolgono un ruolo importante: gli adipociti hanno recettori per gli estrogeni, dando così peculiarità anatomiche al sesso femminile. I maschi hanno maggior tendenza rispetto alle femmine ad accumulare grasso nella sede addominale con le relative correlazioni patologiche che ne derivano 21 _.

Confrontando il metabolismo lipidico dei due sessi la principale differenza consiste nella prevalenza all’entità dell’idrolisi dei trigliceridi negli adipociti viscerali degli uomini. Nel maschio gli adipociti viscerali associano una maggiore lipogenesi ad una più intensa lipolisi, dunque manifestano un più vivace turnover delle scorte energetiche. Negli stessi soggetti, il rapporto tra liposintesi e lipolisi nel pannicolo adiposo sottocutaneo è assai meno favorevole alla deposizione di grasso 22_{. Nella femmina invece gli adipociti dell’ipoderma sono più grandi di}

quelli viscerali e presentano una maggiore attività liposintetica. Anche la lipolisi è più vivace rispetto al distretto viscerale. Il numero di adrenorecettori α2 degli adipociti del sottocutaneo è più elevato nella donna che nell’uomo; ciò sembra collegato all’attività degli estrogeni. Questi ormoni aumentano l’espressione delle unità recettoriali antilipolitiche nelle cellule adipose del sottocutaneo, ma non in quelle viscerali, dirottando in tal modo, la deposizione di grasso verso la periferia.

Anche la diversa distribuzione di grasso nei distretti corporei è dovuta alla differente sensibilità locale allo stimolo catecolaminico. Si è accertato che nella femmina le cellule adipose dell’ipoderma gluteo-femorale presentano una sensibilità alfa2-adrenergica 40 volte superiore a quella dell’addome, per cui uno stimolo catecolaminico esercita in loco un effetto prevalente anti-lipolitico. Studi hanno dimostrato che la lipolisi nella donna è inferiore a quella dell’uomo 21, 23_.

Regolatori della funzione del tessuto adiposo

Livello Regolatore Processo

Lipogenesi Ormone Flusso sanguigno Fattori nutrizionali 1.insulina 2.steroidi sessuali 3.glucocorticoidi

4.ormone della crescita 5.prolattina 6.alimenti 7.Acido Eicosapentaenoico (EPA) Acido Docoesaneoico (DHA) 8.Flavonoidi

9.Vitamina A / acido retinoico

1.attiva la lipoprotein lipasi e le vie di esterificazione 2.inibiscono la quantità e la distribuzione dei tessuti adiposi

3.stimolano la litogenesi mediata in parte a livello del SNC

4.diminuiscelalipogenesi inibendo l’attività di LPL 5. può diminuire la lipogenesi inibendo l’attività di LPL

6.aumentano il rilascio dei substrati

(trigliceridi)

7.riducono l’adiposità tramite la biogenesi mitocondriale e attraverso l’aumento del catabolismo dei NEFA 8.riduconol’adiposità ttraverso lamitocondriogenesi e aumentando il catabolismo dei NEFA

9.riduce l’adiposità attraverso l’inibizione dell’adipogenesi (nei roditori),aumenta la spesa energetica e l’acquisizione delle proprietà simili al tessuto adiposo bruno nel tessuto adiposo bianco.

Lipolisi Neurotrasmettitore Ormone Flusso sanguigno 1.Catecolamine (Noradrenalina, Adrenalina) 2.insulina

3.ormone della crescita GH 4.alimenti 1.attivano i recettori βadrenergici, stimolano la lipolisi attivando HSL attraverso la fosforilazione di c AMP-PKA 2.inibisce la lipolisi inattivando HSL attraverso la defosforilazione 3.aumenta la lipolisi 4.sostengono il rilascio dei NEFA aumentando l’apporto di albumina nel plasma

Differenziamento dei preadipociti in adipociti

Ormone

Fattori nutrizionali

Farmaci

1.insulina /fattore di crescita I simile all’insulina ( IGF-I) 2.glucocorticoidi

3.ormone della crescita (GH)

4.prolattina

acidi grassi liberi

Tiazolidinedioni ( TZDs)

1.stimola il differenziamento, attivando le vie RAS e/o PKB 2.stimolano il

differenziamento attivando il recettore dei glucocorticoidi 3.può stimolare la

proliferazione preadipocitaria nei roditori e promuove il differenziamento , in vitro 4.può promuovere il

differenziamento nei roditori e in vitro stimolano il differenziamento attraverso la prostaglandina J2,attivando il PPARγ stimolano il differenziamento attivando il PPARγ

Le altre funzioni del tessuto adiposo sono:

1.funzione meccanica: occupa interstizi, riveste i nervi ed i muscoli proteggendoli da traumi esterni. Funge da “cuscinetto” protettivo in parti del corpo diverse in base all’età e al sesso.

2.funzione termoisolante (o coibente): il tessuto adiposo bianco genera calore, ma non conducendolo, non può disperderlo, offrendo così protezione dalle rigide temperature ambientali. Dunque assume un ruolo nella termogenesi, cioè nella generazione di calore attraverso la β-ossidazione degli acidi grassi: il 90% dell’energia delle ossidazioni viene dissipata come calore.

L’esposizione al freddo provoca la liberazione di Noradrenalina (NORA) e Adrenalina (A), che attraverso un aumento di cAMP attivano la proteina chinasi cAMP-dipendente, si innesca una cascata di fosforilazione che attiva il fattore trascrizionale CREB (CRE Binding Protein). Questo induce la trascrizione di UCP1 della TgLipasi (liberazione di acidi grassi) e stimola la sintesi di LPL (assunzione di acidi grassi dal sangue), per cui maggiore disponibilità di acidi grassi per la termogenesi 18_.

Molte altre sono le funzioni del tessuto adiposo bianco: è parte integrante della regolazione dell’appetito: alcuni studi sembrano dimostrare l’esistenza di una relazione tra numero di adipociti e regolazione dell’appetito.

Secondo queste ricerche un elevato numero di cellule adipose, anche “vuote”, sarebbe responsabile dell’aumentato stimolo della fame. Questo fenomeno spiega

perché, per un individuo obeso (con iperplasia adipocitaria) sia difficile seguire una dieta ipocalorica.

E’ parte integrante della regolazione del metabolismo24_{; regola in misura rilevante}

la formazione e la differenziazione di cellule ematiche: il tessuto adiposo bianco riempie alcuni interstizi del midollo osseo; è coinvolto nei processi della coagulazione del sangue (tramite rilascio di Ossido Nitrico). Infine gioca un ruolo centrale in diversi meccanismi di difesa immunitaria aspecifici e specifici, cellulari e umorali; in caso di infezioni libera dei mediatori immunitari che attivano e stimolano le difese25, 26, 27_.

E’ coinvolto anche nelle funzioni della fertilità umana: è in grado di metabolizzare gli ormoni steroidei sessuali, grazie al fatto che molti enzimi steroidogenetici sono espressi nel tessuto adiposo, come ad esempio il 3β- idrossisteroidodeidrogenasi e l’aromatasi citocromo p-450 dipendente. L’enzima 3β-idrossisteroidodeidrogenasi converte l’androstenedione in testosterone (ormone attivo). Questa via di produzione del testosterone può, nei soggetti femminili, produrre effetti di

Lo stesso enzima può convertire l’estrone, poco attivo, nell’estradiolo, molto attivo.

La aromatasi catalizza

l’aromatizzazione dell’anello A degli

androgeni, trasformandoli in estrogeni (per esempio testosterone in estradiolo) 29, 30 , 31.

La produzione di tutte queste sostanze aumenta con l’aumentare della massa del tessuto adiposo. Gli estrogeni promuovono l’adipogenesi nella mammella e nel tessuto sottocutaneo, mentre gli androgeni promuovono un’obesità di tipo centrale (associata a insulino resistenza, diabete di tipo 2, dislipidemia, ipertensione e coronaropatia).

L’eccesso di grasso bianco viscerale fa aumentare la sintesi dei mediatori dell’infiammazione (aumenta l’Interleuchina-6 nel sangue che è predittiva di cardiovasculopatie e diabete; aumenta il Fattore di Necrosi Tissutale-α correlato all’infiammazione nell’infarto miocardico acuto;e infine l’Inibitore dell’Attivatore del Plasminogeno che riduce il processo di fibrinolisi); diminuisce la sintesi di adiponectina; altera il meccanismo di controllo di assunzione degli alimenti mediato dalla leptina (la leptina non inibisce più l’appetito, perciò aumenta l’assunzione di cibo); aumenta la produzione di acidi grassi liberi perciò di trigliceridi e colesterolo LDL, incrementando il rischio cardiovascolare (gli acidi grassi aumentati competono con il glucosio e vengono utilizzati dal muscolo al

posto del glucosio ,perciò si determina iperglicemia che sollecita la secrezione di insulina); aumenta l’effetto dell’adrenalina sui piccoli vasi (ipertensione per vasocostrizione); il sistema Renina-Angiotensina è potenziato, perciò vi è maggiore ritenzione di sodio (ipertensione) 32, 33, 35, 36, 48_.

Il tessuto adiposo in sede trocanterica (cosce e glutei) è sensibile agli ormoni sessuali: estrogeni e progestinici stimolano la sintesi di LipoproteinLipasi (ancor di più in gravidanza). Successivamente nel puerperio, lo stesso tessuto diviene sensibile all’azione lipolitica delle catecolamine in modo da rendere disponibili gli acidi grassi come substrato energetico per la sintesi del latte. Si parla di genotipo del risparmio “Thrifty genotype “, selezionato dalla specie umana per adattarsi all’ambiente e alle carenze alimentari e per la conservazione della specie.

In estremi stati di sottopeso e sovrappeso il tessuto adiposo bianco può indurre stati infiammatori cronici: l’aumento di volume degli adipociti ha un limite (volume massimo 1μg), pertanto le cellule adipose troppo grandi muoiono e vengono attaccate da macrofagi con liberazione di citochine infiammatorie, chiamate in causa nella fisiopatologia delle più comuni malattie associate all’adiposità 44, 63, 65. Secondo questa e altre visioni, è molto meglio avere molti

adipociti piccoli, piuttosto che poche cellule adipose di grande volume (soprattutto a livello viscerale). Dunque un sovraccarico di lipidi negli adipociti può iniziare uno stato di stress cellulare e un’attivazione delle vie di segnale dell’infiammazione, che conduce ad un’aumentata produzione di citochine pro infiammatorie adipocitarie, incluso il TNF-a (Fattore di Necrosi Tissutale),

l’Interleuchina-6 e molecole chemoattrattive che reclutano i monociti nel tessuto adiposo. Qui tali monociti si differenziano in macrofagi, reclutati per spazzare via i detriti adipocitari. La necrosi degli adipociti è approssimativamente tre volte maggiore nei soggetti obesi rispetto ai normopeso ed è anche aumentata nell’ipertrofia adipocitaria 57. Negli obesi le citochine proinfiammatorie sono

responsabili dell’insulino resistenza ( anticamera del diabete) 44, 54, 55, 63_.

Oltre alla funzione primaria di serbatoio energetico, il tessuto adiposo bianco viene considerato sempre più come sorgente di ormoni, cioè organo endocrino. Fino a qualche decennio fa, il tessuto adiposo era considerato un inerte riserva di energia . Oggi,sappiamo che esso agisce da vero e proprio organo, con una attività endocrina e, persino immunitaria, in grado di influenzare l’attività metabolica dell’intero organismo. Gli adipociti bianchi secernono proteine altamente attive, le cosiddette “adipochine”: Leptina, Adipisina, Resistina e Adiponectina, che influenzano il metabolismo energetico in sinergia con altri ormoni, quali insulina, per regolare la massa corporea 66, 68, 70, 71, 76, 77, 82 _.

L’identificazione della leptina nel 1994 ha portato alla consapevolezza generale che il tessuto adiposo bianco svolga una funzione endocrina importante. Tuttavia già nel 1987 Siitteri aveva identificato il ruolo endocrino del tessuto adiposo basandosi sulla produzione di steroidi sessuali. Dunque non può essere considerato solo come un tessuto connettivo, ma piuttosto anche come “organo endocrino e paracrino” 71, 76_{. Il termine “adipochine” è usato per identificare tutte le}

molecole sintetizzate e secrete dal tessuto adiposo. Esse agiscono in maniera autocrina, paracrina e/o endocrina e svolgono una funzione nel differenziamento adipocitario, nel metabolismo energetico, nella captazione e nel trasporto lipidico, nella risposta immune e nell’infiammazione, nello sviluppo neuronale e vascolare e nel rimodellamento della matrice extracellulare. I fattori che esercitano azioni locali autocrine e paracrine sono coinvolti principalmente nel rimodellamento, nell’adipogenesi e nell’angiogenesi del tessuto adiposo. I fattori con azione endocrina permettono all’adipocita di giocare ruoli importanti nei meccanismi di feedback a livello sistemico, come il controllo del bilancio energetico, la regolazione del comportamento alimentare, dell’apporto calorico, della disponibilità di glucosio e della spesa energetica 84, 85, 86.

La funzione endocrina dell’organo adiposo è ben illustrata dalla secrezione della leptina e dell’adiponectina entrambe importanti nella regolazione del metabolismo energetico. La leptina viene prodotta nel tessuto adiposo ed esercita i suoi effetti sul bilancio energetico e sulla riproduzione agendo specifici recettori cerebrali, principalmente ipotalamici, muscolari e localizzati in altri tessuti. I livelli

circolanti sono strettamente correlati alla massa grassa e l’espressione e la secrezione della leptina è aumentata nell’obesità. Tuttavia oltre a tale aumento si instaura anche resistenza alla leptina, che non viene prodotta solamente dagli adipociti, ma anche, seppur in quantità minori, dalla mucosa del fundus gastrico, dalla placenta e dai tessuti fetali. Le funzioni della leptina non si limitano alla regolazione dell’apporto di cibo, del peso corporeo e della spesa energetica, ma rivestono un ruolo cruciale nella riproduzione e nella plasticità neuronale 97, 99,102 .

E’ un polipeptide contenente un ponte disolfuro, essenziale per la sua attività. La struttura è simile a quella delle citochine. Tra i principali fattori che regolano l’espressione di leptina hanno particolare rilevanza lo stato nutrizionale e l’attività liposintetica del tessuto adiposo: maggiore è la liposintesi e quindi la tendenza all’ipertrofia delle cellule adipose, maggiore è la produzione ed immissione in circolo della leptina. Sono state identificate diverse isoforme di recettori della leptina, tutti strutturalmente simili ai recettori delle citochine. Essi possiedono una uguale porzione N-terminale a esposizione extracellulare contenente il sito di legame per la leptina, una porzione transmembrana ed una porzione C-terminale intracellulare che è responsabile dell’innesco del processo di trasduzione del segnale. I recettori della leptina, a seguito dell’interazione con l’ormone, si dimerizzano rendendosi così disponibili alla fosforilazione su residui di tirosina, catalizzata da una proteina chinasi citosolubile, la JACK. Recettori della leptina sono presenti in parecchi nuclei dell’ipotalamo e della base. Essi rispondono alla leptina con la secrezione di peptidi ad azione anoressica che riducono il senso

della fame e aumentano il senso della sazietà; tra questi figurano il: neuropeptide Y (NPY), il peptide correlato all’agouti (AcRP), la proopiomelanocortina (POMC), il trascritto regolato da cocaina e anfetamina (CART) 104, 105,106_.

La leptina stimola anche la secrezione dell’ormone tireotropo con conseguente aumento dell’ormone tiroideo T3; da qui l’incentivazione del metabolismo ossidativo e l’aumento del dispendio energetico 87, 108, 109 _{. In conclusione lo stato di}

ipertrofia (aumento di dimensione delle cellule) del tessuto adiposo stimola la liberazione di leptina (dal greco “leptos” cioè sottile ,magro) la quale, a sua volta, attraverso il controllo dei centri della fame e della sazietà induce una riduzione all’introduzione di cibo, una intensificazione del dispendio energetico e, di conseguenza, orienta il tessuto adiposo verso l’ipotrofia.

La leptina circola nel sangue prevalentemente nella forma legata a proteine plasmatiche e passa attraverso la barriera ematoencefalica probabilmente con un processo di transcitosi. A livello renale passa nel filtrato glomerulare, viene degradata dalle cellule tubulari e i frammenti ottenuti vengono escreti con le urine. L’adiponectina è uno dei geni più attivamente espressi negli adipociti. La proteina viene prodotta specificamente negli adipociti e secreta in circolo in quantità significative. Recentemente si è messo in luce come la funzionalità mitocondriale delle cellule adipose sia essenziale per la sintesi e la secrezione dell’adiponectina. E’ stato dimostrato che i recettori dell’adiponectina sono espressi in organi bersaglio dell’insulina, negli adipociti, nel fegato e nel muscolo scheletrico. L’adiponectina circolante sensibilizza l’organismo all’insulina stimolando la

fosforilazione e l’attivazione della proteina chinasi attivata da AMP ( AMPK ), che regola il metabolismo energetico. 93, 111, 113

I suoi livelli circolanti sono ridotti nell’obesità. Peraltro sembra abbia un ‘azione sfavorente la formazione di placche aterosclerotiche, dato che impedisce l’adesione dei macrofagi alle cellule endoteliali 111. In contrasto con altri ormoni,

per la leptina e l’adiponectina non è stata osservata una regolazione acuta, suggerendo una loro funzione cronica. Possono servire come indicatori a lungo termine dell’apporto e della richiesta energetica corporea. Altre proteine secrete sono :

1.l’adipsina (o fattore D del complemento) che attiva per proteolisi alcuni fattori del complemento e ne costituisce la via alternativa. Dunque è implicata nei processi infiammatori.

2.la resistina (ricca di ponti disolfuro) provoca o aumenta la resistenza all’Insulina con meccanismo ancora ignoto.

I fattori endocrini inclusi gli acidi grassi liberi, ci costringono a considerare la fisiologia degli adipociti e del tessuto adiposo in un contesto più ampio a livello dell’organismo, con interazioni tra i diversi organi. Non solo il tessuto adiposo, ma anche il fegato, il muscolo scheletrico, il pancreas e il cervello sono coinvolti nel mantenimento dell’omeostasi lipidica e glucidica. Le interazioni del tessuto adiposo con questi organi giocano un ruolo nella fisiologia normale del tessuto adiposo e consentono di:

2.garantire apporto sufficiente ai vari tessuti di substrati energetici anche in condizioni di restrizione di nutrienti,

3.immagazzinare i nutrienti, quando in eccesso.

Tessuto adiposo, fegato e muscolo controllano specifiche attività metaboliche attraverso i segnali intracellulari (rapportoATP/ADP, NADH/NAD+, Acetil Coa/ Co, Glucosio 6P, Citrato, Ca2+ ecc.), i segnali extracellulari (livelli nutrienti) e i segnali ormonali (insulina,glucagone e catecolamine A/NORA) 116. Infine il tessuto

adiposo bianco è coinvolto nella secrezione di componenti della matrice extracellulare: diversi studi hanno dimostrato che le proteine della matrice extracellulare, in particolare i diversi tipi di collagene contribuiscono al profilo delle proteine secrete dagli adipociti. Uno studio sul rinnovamento proteico cellulare ha confermato che i diversi tipi di collagene sono attivamente sintetizzati dagli adipociti 85_.

Fattori secreti dagli adipociti e dal tessuto adiposo bianco

Categoria funzionale Fattore Modalità d’azione Funzioni

Lipidi

Acidi grassi non esterificati Monogliceridi Eicosanoidi Ormoni steroidei PG E2 ,J2 Ormoni sessuali Cortisolo,Cortisone Autocrina (A) Paracrina (P) Endocrina(E)/ Paracrina P A/P E/A E/A Stimola l’uptake e il metabolismo lipidico promuove il differenziamento adipocitario Riguarda la secrezione e la sensibilità insulinica Pro-angiogenico Promuovono il differenziamento adipocitario Modificano la bioattività locale dell’ormone sessuale Modifica la bioattività dei glucorticoidi locali

Proteine/peptidi Metabolismo energetico Leptina Adiponectina E ( cervello ) E Agisce attraverso il sistema simpatico. Indicatore di fame ma non fattore di sazietà negli uomini Sensibilizzatore dell’insulina, stimola il catabolismo degli acidi grassi e del glucosio, indicatore della richiesta energetica corporea

Vaspina

A/P

Indotta nel tessuto adiposo viscerale e/o sottocutaneo ,correlato all’obesità,all’insulino-resistenza Uptake e trasporto lipidico Lipoproteinlipasi Proteina stimolante l’acetilazione Proteina legante il retinolo A A/P E

Media l’uptake lipidico Aumenta la lipogenesi e inibisce la lipolisi Interferisce con l’azione insulinica nel fegato e nel muscolo

Risposta di difesa Fattore di necrosi tumorale-α Interleuchina 6 IL-1β,IL-10,proteina chemoattrattiva dei monociti-1 Componenti del complemento A E/A/P E/P A/P Citochina pro infiammatoria,induce apoptosi, diminuisce la lipogenesi e stimola la lipolisi; regola la produzione di altre citochine. Citochina pro infiammatoria diminuisce la lipogenesi,stimola il metabolismo energetico e il rilascio di ormoni ; regola la produzione di altre citochine Molecole pro infiammatorie Proteina stimolante l’acetilazione

Vascolarizzazione e neuroni Inibitore 1 dell’ Attivatore del plasminogeno Angiotensinogeno

Fattore derivante del pigmento epiteliale Fattore di crescita vascolare endoteliale Fattore di crescita dei fibroblasti P/E A/P P/E P/E P Inibizione della fibrinolisi Aumenta la pressione ematica. Stimola l’adipogenesi attraverso le prostacicline Protegge i neuroni e inibisce l’angiogenesi Angiogenesi

Sviluppo del tessuto adiposo, angiogenesi, adipogenesi

Matrice extracellulare Collageni

Trombospondina-1 Metalloproteinasi e Inibitori delle Metalloproteinasi Proteina acida secreta e ricca in cisteina A/P A/P A/P A/P Coinvolti nel differenziamento Interazione matrice-cellule e matrice-cellule-matrice-cellule Modulano il differenziamento Modula l’adesione cellulare, il

differenziamento e l’angiogenesi

Un carattere peculiare del tessuto adiposo è la notevole plasticità che gli permette di adattarsi alle diverse esigenze energetiche dell’organismo: i grandi adipociti del tessuto adiposo bianco che accumulano lipidi svolgendo la loro funzione di riserva energetica per l’organismo, sarebbero in grado in risposta a stimoli ormonali e/o ambientali, di convertirsi in elementi cellulari più piccoli che “bruciano” le riserve di grasso attivando opportuni meccanismi termogenetici (mitocondriogenesi e lipolisi) come accade negli adipociti del tessuto adiposo bruno. I due citotipi che costituiscono l’organo adiposo mostrano quindi una forte plasticità transdifferenziandosi in maniera fisiologica e reversibile da un citotipo all’altro a seconda dello stato nutrizionale e metabolico dell’organismo, nonché delle modificazioni della temperatura ambientale. La presenza sia del tessuto adiposo bruno che del tessuto adiposo bianco nei vari depositi dell’organo adiposo suggeriscono che i due tessuti hanno la capacità di trasformarsi l’uno nell’altro.119

Ad esempio in condizioni di esposizione cronica al freddo la quantità di tessuto adiposo bruno potrebbe aumentare attraverso una transdifferenziazione del bianco in bruno; oppure il tessuto adiposo bruno potrebbe trasformarsi di nuovo in bianco, in caso di esposizione a dieta obesogena per permettere un maggior accumulo di energia. E’ stato dimostrato che i brividi provocati dal freddo

(contrazioni muscolari) inducono i muscoli a produrre l’ormone “irisina” che favorisce la trasformazione e attiva il tessuto bruno facendogli bruciare grassi e producendo calore che scalda il corpo. Nei test, 10-15 minuti di brividi hanno provocato un aumento di questo ormone equivalente a un’ora di esercizio fisico moderato, confermando che l’esercizio di media intensità, di lunga durata e al freddo, costituisce un‘ottima arma contro l’obesità 122_{. Questo fenomeno di}

trasformazione diretta delle cellule adipose adulte potrebbe avere una rilevanza clinica notevole, perché mutare il fenotipo dell’organo adiposo da bianco a bruno potrebbe aiutare a risolvere problemi clinici rilevanti e sulla base di essa si potrebbe affrontare il problema della terapia farmacologica dell’obesità e diabete di tipo 2. Infatti sin dal lavoro pionieristico di Mike Stock si era ipotizzata una funzione antiobesità del tessuto adiposo bruno e successivi lavori l’hanno pienamente confermata 124, 126, 128_{. L’obesità induce una transdifferenziazione degli}

adipociti bruni in bianchi e il loro ripristino (transgenico o farmacologico) potrebbe intervenire nella cura dell’obesità e diabete correlato 129, 130, 131, 132.

1.2 PANNICULOPATIA EDEMATOFIBROSCLEROTICA

1.2.1 FISIOPATOGENESI ED ASPETTI EZIOLOGICI

E’ doveroso chiarire che tale termine risulta inappropriato, in quanto il suffisso “-ite” sta ad indicare un processo flogistico del pannicolo adiposo sottocutaneo e delle strutture anatomiche in esso contenute. Il termine medico più idoneo è PannicoloPatiaEdematoFibroSclerotica (PEFS) :

- Pannicolo: indica che il problema è situato a livello del pannicolo adiposo sottocutaneo

- Edemato: informa che prima a livello dell’ipoderma e poi nel derma, dove si trova il sistema sanguigno e linfatico, vi è una situazione di edema (ristagno di liquidi) probabilmente dovuto a cattiva circolazione.

- FibroSclerotica: segnala che stanno avvenendo fenomeni di organizzazione fibrosa (come se dovessero delimitare l’edema) 133, 135, 139 .

Interessa circa la metà della popolazione: nel 95% dei casi colpisce le donne e nel 5% gli uomini. Mediante esami istologici, è stato dimostrato che l’organizzazione dei setti fibrosi sottocutanei è diversa tra maschi e femmine, dando così

spiegazione della notevole differenza di frequenza con cui la PEFS compare nei due sessi. Nel tessuto sottocutaneo maschile, i setti fibrosi sono organizzati obliquamente a “nido d’ ape”, e creano una struttura che consente l’espansione del “grasso” senza che questo sporga verso la superficie cutanea. Nelle donne, i setti sono disposti verticalmente, in modo che il tessuto adiposo possa più facilmente esercitare un’azione di spinta a livello del derma, causandovi sporgenze ed avvallamenti. Il processo cellulitico predilige il sesso femminile, soprattutto per la diversità della situazione ormonale della donna che crea particolari condizioni di recettività 137, 143, 144_.

I fattori ormonali (17 β-estradiolo) sono correlati direttamente con l’adipocita: portano ad iperplasia, ipertrofie e modifiche a livello dell’interstizio producendo cambiamenti a livello microcircolatorio e aggravando la patologia preesistente. Diverse le condizioni che favoriscono l’ipertrofia adipocitaria:

1.condizioni patologiche, come l’incremento degli estrogeni dovuto a tumori delle ovaie;

2. condizioni fisiologiche, quali gravidanza, menarca e menopausa; 3. condizioni iatrogene, come l’uso della pillola anticoncezionale.

È conveniente ricordare inoltre che le cellule adipose hanno due tipi di recettori adrenergici, quelli con recettore β3 (ad azione lipolitica) e quelli con recettore α2 (con azione antilipolitica). La maggior quantità di recettori α2 si trova nella zona del muscolo gluteo. Questo è uno dei motivi per il quale queste regioni non rispondo a cure mediche o cosmetiche isolate 146, 147, 148 .

La cellulite, detta anche cellulite estetica per non confonderla con la cellulite infettiva, viene considerata un “inestetismo cutaneo “, quando in realtà si tratta di un vero e proprio disordine microvasculo-tissutale. In caso di PEFS nel tessuto sottocutaneo, ricco di cellule adipose, si realizza ipertrofia e negli spazi intercellulari si accumulano liquidi in eccesso (residui dei processi biochimici dell’organismo). L’equilibrio del sistema venoso e linfatico è modificato con un rallentamento del flusso sanguigno e una ritenzione di liquidi da parte dei tessuti. Alla base di tutto si ha una alterazione del microcircolo veno-linfatico, quindi una ipo-ossigenazione del tessuto, che con il tempo conduce ad una stasi circolatoria e ad un accumulo di liquidi e cataboliti a livello dell’interstizio. La cellula viene quindi a trovarsi in uno stato di sofferenza generale non riuscendo più ad eliminare le sostanze di rifiuto e l’accumulo delle stesse rende difficoltoso l’arrivo di ossigeno ed elementi nutritivi per la cellula stessa. Il tessuto forma nuove fibre collagene che legano gli adipociti tra di loro, creando veri e propri gruppi di noduli (micronoduli). Con il progressivo aggravamento del danno, tali noduli aumentano di numero e dimensione, tendendo ad unirsi a formare noduli palpabili sulla superficie cutanea. In questo contesto il danno vascolare è progressivo, aumenta l’incapacità di drenare i cataboliti cellulari e di conseguenza la sofferenza cellulare, che condurrà nel tempo alla fibrosi e alla sclerosi del tessuto. A tali modificazioni microscopiche corrispondono alterazioni dell’aspetto esterno quali : 1.modificazioni del profilo cutaneo 2.pelle a “buccia d’arancia” 3.cute secca. L’elemento patogenetico caratteristico è quindi rappresentato da un edema

interadipocitario e da aumentata permeabilità capillaro-venulare. Quest’ultima è causata da rallentamento del flusso nelle metarteriole precapillari (si evidenzia la scomparsa del flusso lamellare sostituito da un flusso tortuoso che favorisce l’adesione cellulare delle emazie alle cellule endoteliali con conseguente lesione dell’endotelio), e da alterazioni della circolazione capillare (capillari congesti da iperafflusso, che determina gravi lesioni endoteliali con completa alterazione della permeabilità). Il trasudato che fuoriesce dai capillari interadipocitari infiltra l’interstizio tra gli adipociti creando piccole ma significative “lacune” e dissociando le cellule adipose. Ciò crea i presupposti per una reazione iperplasica e ipertrofica e la neofibrillopoiesi del collagene a livello pericapillare e periadipocitario, con formazione di adipociti alterati strutturalmente ed avvolti da capsule. A partire da micro moduli, quindi, per confluenza, la malattia evolve verso la liposclerosi macronodulare 137, 140, 141_.

Tale ipotesi etiopatogenetica, che è la più accreditata, deriva dalle osservazioni di Curri secondo cui la fase finale del processo, caratterizzata da sclerosi diffusa e comparsa del nodulo dolente, consegua ad un’alterata permeabilità capillaro-venulare, con rallentamento della velocità e del volume di flusso sanguigno (vasomotion) a livello microcircolatorio distrettuale, escludendo qualsiasi processo infiammatorio. Viene considerato come base etiopatogenetica il processo abiotrofico regressivo dell'unità microvascolo-tessutale, conseguente a una condizione talora inquadrabile nella fase preclinica dell'insufficienza venosa, vale a dire conseguente a un primitivo difetto dei dispositivi arteriolari di modulazione

del flusso (ridotta vasomotion) ed evolventesi in una cronica microcircolatory maldistribution. Su questa base etiopatogenetica veniva tracciata la sequenza del processo regressivo: rallentamento della circolazione ematica, sludge eritrocitari, compromissione dell'equilibrio idrostatico capillare, ridotta ossigenazione parietale e tessutale, danno endoteliale, aumento della permeabilità delle pareti vasali, aumento dei fluidi interstiziali con relativo contenuto proteico, edema interadipocitario, rotture delle membrane adipocitarie. Curri identifica quattro stadi evolutivi della PEFS, ancor oggi di riferimento nella diagnosi: edema, sclerosi, fibrosclerosi localizzata con micronoduli, sclerosi diffusa con macronoduli 140, 149. Tali osservazioni morfo-istochimiche sono oggi globalmente

accettate, ma la controversia sull’ etiopatogenesi della PEFS è ancora aperta dal momento che recenti studi hanno dimostrato nuove ulteriori evidenze . Il derma della cute sovrastante il tessuto adiposo affetto da PEFS, esaminato tramite microscopia elettronica, rileva aumento dei glicosaminoglicani, incremento dell'attività dei fibroblasti, alterazioni della parete dei microvasi, rarefazione delle fibre di collagene e subelastiche epidermiche, maggior presenza di liquidi interstiziali. In sintesi il quadro istochimico indica un'anomala evoluzione della risposta connettivale, esitante nell'abnorme neofibrillopoiesi. Alla luce delle attuali conoscenze possiamo indicare che il processo presenta nella sua sequenza evolutiva: 1.edema da eccessiva idrofilia della matrice intercellulare; 2.alterazione microcircolatoria, cui fa seguito l'evoluzione fibrosclerotica; 3.ernie adipocitarie intradermiche, tipiche del sottocutaneo femminile; 4.diseguale risposta dei tralci

connettivali interlobulari, indipendente dal grado di sovrappeso; 5. proteolisi dei suddetti tralci, prodotta dalle metalloproteinasi e da altri enzimi endogeni; 6.una condizione cronica, subclinica, d'infiammazione141, 150_.

Altre analisi morfologiche del sottocutaneo, poste in essere da tecnologie innovative e più performanti, quali l'ecografia, hanno aggiunto ulteriori considerazioni. Innanzi tutto il decorso dei tralci connettivali, che nell'uomo è obliquo e delimita lobuli adipocitari piccoli, mentre nella donna è perpendicolare al derma e separa lobuli più voluminosi. Gli apici dei lobuli giungono a premere contro il derma reticolare sotto forma di papille adipose. Aumentando lo spessore del sottocutaneo, le papille adipose diventano ipertrofiche sino a rendere il confine dermo-ipodermico di aspetto collinare, con un alternanza di rilievi e di depressioni, che nella loro massima espressione porta al fenomeno della mattress skin. Le donne inoltre, sembrano avere un confine dermo-ipodermico più irregolare e discontinuo, ovvero un piano di demarcazione più predisposto alla protrusione delle papille adipose: i lobuli adipocitari, anche quelli di piccole dimensioni, arriverebbero ad insinuarsi nello spessore del derma reticolare (buccia d'arancia). Anche a pari obesità, si nota una differenza tra i due sessi: le donne manifestano più elevati spessori del sottocutaneo con la presenza di una condizione fibrotica, quest'ultima totalmente assente nel maschio 143, 144, 151_{. La}

pannicolopatia non apparirebbe come la condizione successiva a stasi, con relativa involuzione sclerotica dell'unità microvascolo-tessutale, ma come alterazione dei tralci connettivali interlobulari, che oltre alla costituzionale sottigliezza, o lassità,

diventano oggetto di fibrosclerosi, di stiramento e lacerazioni parziali, o d'ispessimento reattivo, comportante la retrazione meccanica del piano dermico (cute crateriforme). Le lacerazioni dei tralci interlobulari sembrano favorite da elastasi e collegenasi endogene correlate all'attività degli estrogeni e dall'azione di altri enzimi come le matalloproteinasi correlabili al processo infiammatorio. L'evoluzione patogenetica sarebbe accresciuta dalla presenza dei glicosaminoglicani, che per loro caratteristica chimica intrappolerebbero l'acqua liberatasi dagli enzimi, impedendone il legame con il collagene: fibre di collagene deidratate, rigide e fragili risultano meglio predisposte all'attacco enzimatico e, pertanto, contribuiscono al processo abiotrofico della matrice. Il processo, tuttavia, non può essere circoscritto all'evoluzione morfoistochimica di alcune componenti tissutali. Occorre ritornare agli adipociti e agli altri elementi cellulari della matrice, nel loro intreccio di relazioni sistemiche con gli organi e i vasi, per comprendere l'etiopatogenesi complessiva della pannicolopatia. L'alterazione nell'attività endocrina e paracrina degli adipociti (resistenza insulinica nei soggetti obesi), il rilascio di molecole aterogene, come il rilascio di enzimi proteolitici e di citochine flogogene, l'aumentato infiltrato macrofagico, la riduzione dei fattori di crescita (endoteliali) e di difesa, rappresentano nell'insieme eventi causali che indurrebbero a una condizione cronica di basso livello infiammatorio. In questo contesto, la cellulite sarebbe degna di chiamarsi tale 135, 150, 153.

E’ doveroso distinguere la Pannicolopatia Edemato-FibroSclerotica (PEFS) dall’Adiposità Distrettuale (AD).

Con il termine di AD o AL (Adiposità Localizzata), si indicano delle zone del corpo maschile o femminile dove il tessuto adiposo è presente in maggior quantità per una riduzione dell’attività lipolitica ad opera degli ormoni sessuali. L’AL consiste in un accumulo di tessuto adiposo in regioni dove è normalmente rappresentato. Nel sesso femminile, in particolare a livello trocanterico e peritrocanterico, alcuni depositi di tessuto adiposo sono considerati un carattere sessuale secondario e dipendono dall’azione trofica degli estrogeni. Le zone di AD nelle donne sono individuabili a livello dei glutei, dell’addome, dei fianchi, della regione supero esterna della coscia e del ginocchio 155_{. Si parla di AD quando}

l’accumulo abnorme di tessuto adiposo riguarda adipociti normali per forma e funzioni. Possiamo distinguere tre tipi di adiposità:

1.ipertrofica, ove le dimensione degli adipociti sono aumentate; 2.iperplastica, ove il numero degli adipociti è aumentato; 3.mista, ove sono presenti entrambe le adiposità.

L’adiposità iperplastica è prevalente nell’ infanzia mentre quella ipertrofica nell’età adulta. La zona più soggetta ad adiposità è la regione supero-laterale delle cosce ove il pannicolo è formato da tre strati sovrapposti, separati da tralci connettivali paralleli alla superficie: lo strato superiore è formato da lobuli più grandi, separati da connettivo (retinacoli). Questi possono essere apprezzati con la palpazione profonda e vengono chiamate “papille adipose” e danno al tatto la sensazione di piccole emisfere più o meno stipate. Nel sesso maschile i lobuli sono più piccoli e lo strato superiore è molto meno spesso. Nel caso di AL l’adipe

e lo stroma si presentano privi di alterazioni regressive e gli adipociti sono normali dal punto di vista morfologico e funzionale; quindi, solo se si presenta in eccesso, come espressione di iperplasia/ipertrofia del tessuto adiposo, richiede un intervento chirurgico (liposcultura o liposuzione), dato che le metodiche mediche e fisioterapiche non risultano efficaci 154, 156.

La PEFS, invece, è una patologia microcircolatoria in continua evoluzione con alterazione tonica della circolazione (microangiodistonia). Essa riconosce come elementi caratterizzanti: il rallentamento del flusso a carico dei microvasi del tessuto connettivo sottocutaneo e le alterazioni distrettuali dei rapporti microvascolotissutali degli arti inferiori che preludono alla flebostasi; e la soluzione chirurgica non può essere considerata come unica terapia. E’ un’affezione degenerativa a carattere evolutivo del tessuto adiposo, dovuta inizialmente ad alterazioni del microcircolo. Deriva da un'alterazione del derma e dell'ipoderma; in condizioni ottimali, gli adipociti normalmente presenti nel tessuto sottocutaneo funzionano da riserva di energia per l'organismo. In caso di stasi del circolo venoso, questa "riserva" diventa difficile da utilizzare, accumulandosi fino a comprimere i capillari sanguigni, già fragili, che iniziano a trasudare plasma dalle loro pareti divenute porose. Il plasma si infiltra fra le cellule e con il tempo provoca un' infiammazione del tessuto adiposo con formazione di fibrosi dei tessuti sottocutanei: i capillari vengono ulteriormente compressi ed il drenaggio dei liquidi in eccesso si fa sempre più difficile. Si innesca quindi un "circolo vizioso" che autoalimenta questa patologia. Il

rallentamento del flusso a carico dei microvasi del tessuto connettivo sottocutaneo comporta un'alterazione distrettuale dei rapporti microvascolo-tessutali degli arti inferiori con successiva stasi capillaro-venulare e difficoltà del ritorno venoso 137_.

La netta distinzione tra PEFS e AD è senz’ altro utile ai fini diagnostici e di prevenzione ma bisogna tener presente che nella pratica clinica i quadri di maggior riscontro sono quelli misti, dovuti cioè ad alterazione del microcircolo e ad un accumulo eccessivo di tessuto adiposo. Importante sarà una attenta valutazione, oltre che clinica anche strumentale (ecografia, doppler,…), che potrà suggerire la scelta da compiere per la terapia più indicata.

Molte sono le cause che danno origine alla PEFS, spesso dipendente da vari fattori che si sommano fra loro. I fattori “primari” sono quelli non eliminabili (ad esempio il sesso ,la razza o la familiarità). I fattori definiti “secondari” sono potenzialmente eliminabili (ad esempio patologie particolari, assunzione di farmaci ecc.). Infine esistono fattori “aggravanti” dovuti a al nostro stile di vita che sicuramente potrebbero essere controllati (ad esempio cattiva alimentazione o sedentarietà).

- fattori “primari”: 1.familiarità (ereditarietà ,predisposizione); 2.razza caucasica; 3.sesso femminile, poiché nella donna prevale l’azione degli estrogeni sui recettori specifici. Il problema comincia con l’adolescenza, periodo in cui vi è una vera e propria tempesta ormonale che segna il passaggio dall’infanzia all’età adulta.

- fattori “secondari” sono 1.malattie vascolari; 2. patologie endocrine 3. utilizzo di farmaci anticoncezionali; 4.il ciclo mestruale (l’aspetto a buccia d’arancia nel periodo premestruale si accentua);5.la gravidanza: durante la quale si verifica un aumento degli estrogeni, responsabili di incremento dell’appetito, ristagno dei liquidi e aggravamento della circolazione sanguigna.

- fattori “aggravanti” sono: 1.vita sedentaria o dimagrimento eccessivamente rapido: il tessuto muscolare cede e quindi si aggrava la situazione visiva della PEFS. Praticare movimento quotidiano aiuta a mantenere efficiente muscolatura, circolazione e metabolismo aiutando a bruciare i grassi e a prevenire la stasi circolatoria. 2.Disordini alimentari: un’alimentazione sbagliata, cioè ipercalorica, ricca di grassi, abuso di sale, alcool e caffè causa accumulo di adipe localizzato e ritenzione di liquidi. 3.Postura errata, contribuisce ad aggravare la circolazione sanguigna e quindi la PEFS perché comprime i vasi. (altri vizi posturali quali piede piatto e cavo). 4.Prolungata stazione eretta : troppo tempo in piedi causa una cattiva circolazione sanguigna dal momento che il sangue fa fatica a risalire dagli arti inferiori, con conseguente stasi circolatoria. 5.Abbigliamento troppo stretto che causa cattiva circolazione per compressione dei vasi. 6. Scarpe troppo strette o con tacco troppo alto, ostacolano il ritorno venoso e linfatico e impediscono il corretto funzionamento della “pompa venosa”. 7.Stipsi e sovrappeso; 8.Stress e fumo sono altri fattori che aggravano lo stato della PEFS, poiché lo stress aumenta radicali liberi che peggiorano il microcircolo e aiutano ad accelerare l’invecchiamento cutaneo 157, 158.

1.2.2 PEFS: ASPETTI CLINICI E DIAGNOSI

E’ possibile effettuare la diagnosi mediante l’esame obiettivo, basandosi sui segni e sintomi specifici:1.presenza di micro o macronoduli, percepibili alla palpazione; 2.dolorabilità; 3.possibile presenza di smagliature e/o teleangectasie con predisposizione a piccoli ematomi; 4.cute ipotonica ed ipotrofica che segue la postura; 5. cute ipotermica; 6.senso di pesantezza e/o stanchezza agli arti inferiori. L’approccio diagnostico corretto prevede la raccolta di informazioni anamnestiche salienti, un esame clinico adeguato e il ricorso a tecniche diagnostiche strumentali specifiche. la diagnosi viene formulata con un approccio clinico che, attraverso la visita medica, propone un'indagine anamnestica generale ed una serie di valutazioni morfologiche e funzionali psicologica, morfo-antropometrica, posturale, della capacità fisica, angiologia degli arti inferiori, ecografica dell'ipoderma e cutanea, ematochimica) che permette nel contesto di un'analisi globale, oltre ad una diagnosi più precisa, di formulare un progetto preventivo generale e distrettuale e di precisare al meglio le possibili modalità correttive del disagio evidenziato. L’indagine anamnestica è volta a indagare sulle abitudini alimentari, sulla storia ponderale, sulla pratica del fumo, sull'assunzione di farmaci; sulle pratiche sportive svolte; sulla sfera psichica e sui fattori socio ambientali (umore, sonno); sull’eventuale presenza di iperestrogenismi che