1 INDICE 1 Introduzione 2 1 Sindrome di Churg-Strauss 3 1.1 Definizione 3 1.2 Cenni storici 4 1.3 Classificazione 5 1.4 Epidemiologia 10 1.5 Istopatologia 11 1.6 Eziopatogenesi 12
1.7 Storia naturale e manifestazioni cliniche della malattia 15
1.8 Diagnosi 22
1.9 Indici di prognosi e di attività della vasculite: FFS e BVAS 25
1.10Terapia 27
2 Rinologia e sindrome di Churg-Strauss 31
2.1 Up to date della letteratura 31
2.2 Misuratori della QoL: SF-36 e SNOT-22 34
2.3 Impatto dei sintomi naso-sinusali sulla QoL 39
2.4 Citologia nasale ed eosinofilia 42
3 Materiali e metodi, risultati, discussione 47
3.1 Materiali e metodi 47
3.2 Risultati 49
3.3 Discussione 59
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Introduzione
Molte malattie sistemiche auto-immunitarie, vasculitiche e granulomatose possono dare segno di sé anche attraverso un coinvolgimento naso-sinusale
con segni e sintomi non specifici che mimano una rinite allergica (RA) o una rinosinusite cronica (RSC). Tra le vasculiti sistemiche, la sindrome di Churg-Strauss (CSS) insieme alla granulomatosi di Wegener rappresenta la patologia
che più frequentemente presenta un impegno naso-sinusale che in genere si manifesta nella fase prodromica di malattia. Lo scopo di questo lavoro è inquadrare la sindrome di CSS da una prospettiva di tipo otorinolaringoiatrico (ORL), riportando inizialmente l’ up to date della letteratura sull’ argomento
in questione che abbiamo riscontrato essere molto deficitaria.
Riportiamo successivamente la nostra esperienza clinica su gruppo di studio
di 30 pazienti con diagnosi già nota di CSS in cui la patologia naso-sinusale è stata affrontata mediante un’ analisi multidimensionale ottenuta partendo da un’ accurata anamnesi “rinologica” e da una valutazione diagnostica ORL
completa comprendente endoscopia nasale con fibrolaringoscopio flessibile
ed esame citologico della mucosa nasale. Lo studio della cellularità della mucosa nasale è stato eseguito per cercare di identificare l’ eventuale presenza di eosinofili a tale livello in quanto, nell’ ambito del pleomorfismo delle manifestazioni cliniche del CSS, è stato già dimostrato che l’ infiammazione
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livelli degli eosinofili nell’ espettorato indotto che sono risultati di grado più
alto rispetto alla concentrazione rilevabile nel comune asma atopico.
Inoltre, particolare attenzione è stata posta alla valutazione dell’ impatto delle
manifestazioni naso-sinusali sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti con sindrome di CSS che è stata indagata attraverso la somministrazione di due questionari, uno generico, lo Short-Form Health Survey (SF-36) e di uno
specifico per patologia rinosinusale, il Sino-nasal Outcome Test (SNOT-22). In questo modo abbiamo esaminato la patologia naso-sinusale nella nostra popolazione di studio attraverso parametri che “esplorano” la dimensione
soggettiva di malattia e li abbiamo confrontati con parametri oggettivi ottenuti dalla nostra visita specialistica ORL.
1. Sindrome di Churg-Strauss
1.1 Definizione
La sindrome di CSS è una forma rara di vasculite necrotizzante sistemica che colpisce le arterie e le vene di piccolo e medio calibro, le cui manifestazioni
clinico-sierologiche principali sono rappresentate da asma, ipereosinofilia e dalla presenza di granulomi eosinofili extravascolari (1,2).
Il termine “vasculite” viene comunemente attribuito ad un eterogeneo gruppo
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rappresentato dall’infiammazione e dalla necrosi delle pareti vasali (3).
Arterie e vene, di qualsiasi calibro ed in qualsiasi distretto, possono essere colpite, e le conseguenze cliniche dipendono in larga misura da entità, estensione, durata e sede dell’alterazione vasale e dal calibro del vaso colpito.
Ciò rende conto della grande variabilità delle manifestazioni cliniche, che possono essere immaginate come se fossero distribuite in un ampio spettro, ad
un estremo del quale ci sono forme attenuate, ad interessamento prevalentemente cutaneo, ed all’altro forme “catastrofiche” contrassegnate
dalla simultanea, drammatica compromissione di più organi ed apparati (4).
1.2 Cenni storici
Kussmaul e Maier, nel 1866, per la prima volta fornirono il quadro completo di una vasculite sistemica. Essi descrissero il caso di un paziente con febbre,
anoressia, debolezza muscolare, mialgie, parestesie, dolori addominali e oliguria, il quale, all’esame istopatologico, mostrava i segni di lesioni
infiammatorie nodulari diffuse a carico delle arterie di medio e piccolo calibro. Essi attribuirono a tale forma la denominazione di “periarterite nodosa”, denominazione che, succes-sivamente, venne soppiantata da quella
più appropriata di “poliarterite o panarterite nodosa”. Dopo tale segnalazione il concetto di flogosi vascolare rapidamente si diffuse e, per i successivi 50
anni e oltre, qualsiasi patologia istologicamente contrassegnata da arterite necrotizzante venne erroneamente diagnosticata come “poliarterite nodosa”:
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di uso comune, ad esempio, divennero definizioni quali “poliarterite nodosa
dei polmoni” (l’attuale granulomatosi di Wegener), “poliarterite nodosa associata ad artrite reumatoide”, “poliarterite nodosa infantile” (l’attuale
malattia di Takayasu) e così via.
Nel 1939 Wegener descrisse una forma istologica di vasculite caratterizzata dalla presenza di granulomi e nel 1951 Churg e Strauss segnalarono l’esistenza di una “angioite” necrotizzante granulomatosa in 13 pazienti con
manifestazioni cliniche di tipo allergico a carico dell’apparato respiratorio e
con segni istologici di glomerulonefrite necrotizzante. In seguito vennero
identificate forme incomplete di tale malattia, per esempio senza interessamento renale (1).
1.3 Classificazione
La classificazione delle vasculiti è a tutt’oggi un problema aperto. La
conoscenza ancora parziale dei meccanismi eziopatogenetici di queste patologie, l’elevata eterogeneità e, allo stesso tempo, la notevole
sovrapposizione nosografica che esse presentano contribuiscono a rendere
difficile una loro completa sistematizzazione.
Tra vasculite e vasculite esistono spesso sostanziali differenze cliniche e anatomo-istologiche, per cui ciascuna forma ha una sua ben definita fisionomia e rappresenta, quindi, un’entità nosologica a sé stante. Tuttavia, la
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larga variabilità nella distribuzione delle lesioni e nel tipo di vasi coinvolti può far sì che una determinata vasculite presenti caratteristiche sovrapponibili a quelle di un’altra forma vasculitica: la denominazione “sindromi angioitiche con sovrapposizioni” o overlapping syndromes è stata introdotta proprio per
indicare quei casi in cui coesistono in uno stesso individuo segni anatomo-clinici propri di più vasculiti, come, ad esempio, quelli della poliartrite
nodosa, della sindrome di CSS, della granulomatosi di Wegener e delle vasculiti da ipersensibilità (5,6).
A decorrere dagli anni ’50, decine di classificazioni delle vasculiti sono state
proposte, alcune basate su criteri clinici, altre su criteri etiopatogenetici, altre ancora su criteri anatomici e anatomo-istologici tra cui, soprattutto, il calibro dei vasi colpiti. In Tabella I sono elencati i principali modelli classificativi
proposti dal 1952 ad oggi.
1952 Zeek 1964 Brown 1976 Gilliam-Smiley 1978 Fauci 1983 McCluskey-Flenberg 1991 Lie
1990 American College of Rheumatology
1993 Chapel Hill Consensus Conference
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Zeek per la prima volta, nel 1952, sottolineò le fondamentali differenze esistenti, dal punto di vista microscopico, tra le varie vasculiti e giunse a distinguere cinque differenti entità: angioiti da ipersensibilità, angioite
allergica granulomatosa, arterite reumatica, periarterite nodosa e arterite temporale (7).
Fauci nel 1978 ha proposto una delle più note classificazioni delle vasculiti.
Basata su criteri eminentemente clinici, ha, tra gli altri, il merito di differenziare le vasculiti necrotizzanti con prevalente impegno sistemico, a prognosi severa, che richiedono di solito un trattamento intensivo combinato
con corticosteroidi ed immunosoppressori, dalle vasculiti da ipersensibilità, con prevalente interessamento cutaneo, a prognosi per lo più benigna, che difficilmente richiedono schemi terapeutici intensivi (8).
Nel 1990 un Comitato dell’ "American College of Rheumatology" (ACR)
pubblicò nuovi criteri per una classificazione anatomo-patologica e clinica delle forme di vasculite più comuni, quali la poliarterite nodosa, la granulomatosi di Wegener, le vasculiti da ipersensibilità, la porpora di
Schonlein-Henoch, l’arterite temporale, l’arterite di Takayasu e non ultima la sindrome di CSS.
Tali criteri, anche se non hanno risolto in maniera definitiva il problema della
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(sensibilità 85%, specificità 99,7%) e si sono dimostrati utili per uniformare diagnosi e protocolli terapeutici in differenti gruppi di soggetti vasculitici (9).
In Tab. II sono elencati i criteri diagnostici dell’ ACR per la vasculite di CSS.
Asma
Eosinofilia > 10% Mono – polineuropatia Infiltrati polmonari fugaci Anomalie dei seni paranasali Eosinofilia extravascolare (biopsia)
Tab. II Criteri ACR per la diagnosi di CSS
Nel 1991 Lie ha proposto un nuovo modello classificativo, ma l’inquadramento nosografico più completo si è avuto solo nel 1993 nel corso della “ Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic
Vasculitis” (2) (Tab. III).
Gli obiettivi della Conferenza erano di trovare unanime consenso sulla
nomenclatura dei più comuni processi vasculitici e di stabilire delle definizioni di base per ciascuno di essi. Non faceva parte degli obiettivi della Conferenza il suggerire nuovi criteri di diagnosi; in tal senso rimangono
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Tipo di vasculite Componenti essenziali VASI DI PICCOLO CALIBRO
Granulomatosi di Wegener
Sindrome di Churg -Strauss
Poliarterite microscopica
Flogosi granulomatosa (tratto respiratorio) vasculite necrotizzante (vasi di piccolo e medio calibro)
Flogosi granulomatosa (infiltrati eosinofili del tratto respiratorio), vasculite necrotizzante (vasi di piccolo e medio calibro), asma ed eosinofilia
Vasculite necrotizzante con scarsi depositi di immunocomplessi (vasi di piccolo calibro: capillari, venule, arteriole)
VASI DI MEDIO CALIBRO Poliarterite nodosa classica
Malattia di Kawasaki
Infiammazione necrotizzante (arterie di calibro intermedio non processi glomerulonefritici; non interessate le arteriole, capillari e venule)
Arterite dei vasi di grosso, medio e piccolo calibro associata a sindrome linfonodo-mucoso-cutanea
VASI DI GROSSO CALIBRO Arterite temporale
Arterite di Takayasu
Arterite granulomatosa (aorta e rami principali, in particolare: rami extracranici dell'arteria carotide)
Arterite granulomatosa (aorta e rami maggiori)
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Più recentemente, la sindrome di CSS è stata classificata insieme alla granulomatosi di Wegener e la micropoliarterite tra le vasculiti anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) associate data la presenza di tali anticorpi
nel circolo ematico in circa il 40% dei pazienti (10,11).
1.4 Epidemiologia
La reale frequenza e incidenza delle vasculiti, globalmente considerate, non è di facile determinazione, a causa dell’estremo polimorfismo delle
manifestazioni cliniche, che possono mimare patologie extravasculitiche (emopatie e neoplasie maligne, infezioni, connettiviti e altre), e della quasi
totale assenza di procedure diagnostiche non invasive che forniscano parametri specifici per le singole vasculiti,
Studi recenti riportano per la vasculite di CSS valori di incidenza compresi tra
0,5 e 6,8 nuovi casi per milioni di abitanti ed una prevalenza compresa tra 10,7 e 14 per milione di abitanti (12,13). Sembra manifestarsi con uguale incidenza nel sesso maschile e femminile (range M/F 0,3 – 2,3) e l’ età media in cui si ha l’ esordio della malattia varia dai 38 ai 52 anni (7 – 74 anni). Non
sono state evidenziate differenze significative nella prevalenza della malattia tra i paesi europei del Nord e del Sud e tra le aree urbane o rurali (14,15).
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1.5 Istopatologia
Il quadro istopatologico della sindrome di CSS è caratterizzato, come già accennato, da tre fondamentali elementi: la vasculite necrotizzante, a impronta
fibrinoide, che interessa in modo diffuso arterie muscolari di medio e piccolo calibro, capillari e venule, sia della circolazione generale che della circolazione polmonare; i granulomi epitelioidi, localizzati sia nella parete
vasale che in sede extravascolare; i focolai di infiltrazione eosinofila dei tessuti di vari organi (16). Mentre la vasculite necrotizzante dei piccoli vasi e l’infiltrazione eosinofila sono sostanzialmente sovrapponibili a quelle della
poliarterite nodosa e della granulomatosi di Wegener, i granulomi extravascolari, peraltro evidenziabili, con il loro tipico core eosinofilo, solo nelle forme conclamate della malattia, sono considerati pressoché specifici
della sindrome di CSS. Le alterazioni istopatologiche di maggiore entità si osservano tipicamente a livello del polmone, ma sono generalmente coinvolti, in varia misura, anche la cute, il miocardio, l’apparato gastroenterico, il sistema nervoso centrale, i nervi periferici e il rene. In quest’ultimo organo, le
lesioni assumono l’aspetto di una glomerulonefrite focale, talora con formazione di semilune (17).
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1.6 Eziopatogenesi
Come per le altre vasculiti sistemiche, i fattori eziologici della sindrome di CSS non sono conosciuti. Per tale motivo, la sindrome di CSS entra a far
parte del gruppo delle vasculiti cosiddette primitive o idiopatiche.
In rapporto all’ eziologia, infatti, le vasculiti si dividono in primitive o secondarie a cause note. Nel primo caso l’interessamento vascolare è
primitivo ed il quadro clinico è interamente imputabile al danno a carico dei vasi sanguigni e alle sue conseguenze; nel secondo caso, invece, il processo vasculitico rappresenta una manifestazione secondaria di altre malattie
primitive (ad esempio vasculiti associate a malattie infettive, a neoplasie, a reazioni di ipersensibilità a farmaci e ad altre connettiviti come il lupus, l’artrite reumatoide, la crioglobulinemia etc.) (18).
In ogni caso, nella sindrome di CSS, la patogenesi delle lesioni viene comunemente ricondotta a meccanismi innescati dalla formazione di complessi immuni e, in combinazione con questi, a reazioni di ipersensibilità cellulo-mediata. In aggiunta, la stretta associazione con l’asma bronchiale e la rinite allergica, l’eosinofilia ematica e tessutale, la presenza di IgE specifiche
per definiti allergeni, gli elevati livelli sierici di IgE totali e la correlazione che tali livelli presentano, almeno in alcuni casi, con il grado di attività della
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IgE-mediate. Tali reazioni potrebbero esplicarsi sia mediante attivazione del complemento attraverso la via classica o alternativa, sia mediante liberazione di mediatori ad attività permeabilizzante e chemiotattica, che favorirebbero la
deposizione di immunocomplessi nelle pareti vasali e l’accumulo tessutale di eosinofili. A tale riguardo, recentemente è stato anche ipotizzato che gli stessi farmaci di nuova generazione (antagonisti farmacologici dei recettori
leucotrienici, anticorpi monoclonali anti-IgE), utilizzati per ridurre il dosaggio dei corticosteroidi nei pazienti asmatici possano essi stessi costituire un fattore “trigger” di malattia e favorire l’ insorgenza di CSS farmaco-indotto
(13,19).
Negli ultimi anni, l’ attenzione della comunità scientifica si è focalizzata
soprattutto sul possibile ruolo eziopatogenetico nella sindrome di CSS degli
anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA), già riscontrati fin dagli anni ‘80 da Van der Woude e coll. nel siero dei pazienti con granulomatosi di
Wegener in fase attiva (20).
Gli ANCA sono anticorpi specifici rivolti contro molecole enzimatiche
contenute nei granuli primari dei neutrofili e nei lisosomi perossidasi-positivi dei monociti. Tali autoanticorpi si possono riscontrare nel siero dei pazienti con tecniche di immunofluorescenza indiretta, usando come substrato dei
neutrofili di donatore fissati in alcol. In questo modo, qualora il campione esaminato fosse positivo, le caratteristiche morfologiche della colorazione
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possono apparire di due tipi: citoplasmatico (c-ANCA) e perinucleare (p-ANCA). I due antigeni principali sono rappresentati rispettivamente dalla serin-proteinasi3 (PR3), una proteina citoplasmatica di 29 kD e la
mieloperossidasi leucocitaria (MPO), una proteina di 130 kD (21,22).
L’ipotesi maggiormente accreditata per spiegare il ruolo patogenetico degli
ANCA, prevede che tali anticorpi, indotti da proteine antigenicamente
significative, quali PR3 e MPO, liberate dai neutrofili in seguito ad infezioni e/o altri eventi patogenetici ancora sconosciuti, siano a loro volta in grado di attivare i neutrofili, stimolandone così la degranulazione, il “burst” respiratorio, la produzione di ossido nitrico, di derivati tossici dell’ossigeno e
di perossidi, la chemiotassi, l’espressione di molecole di adesione, fattori tutti in grado di contribuire all’avvio e al mantenimento del processo flogistico che
porta al danneggiamento vascolare (23,24).
Nella sindrome di CSS è stata descritta la presenza dei cANCA nel circolo ematico solo in un minoranza dei casi; l’ associazione sindrome di CSS e riscontro in circolo dei pANCA è risultata di gran lunga la più frequente
(10,11).
Sulla base di queste evidenze, è stato ipotizzato che nel gruppo di pazienti ANCA postivi, circa il 40% dei casi, il danno endoteliale vasculitico sia
attribuibile alla presenza di tali anticorpi; nel gruppo ANCA negativo invece, il danno tessutale sia legato all’ infiltrazione degli eosinofili con il rilascio
15
delle proteine cationiche quali proteina basica maggiore, proteina cationica degli eosinofili, neurotossina eosinofilo-derivata, etc. (25,26).
Secondo alcuni AA., i pazienti ANCA positivi o negativi sarebbero l'
espressione di due meccanismi patogenetici di base differenti e potrebbero essere classificati in fenotipi di malattia con manifestazioni cliniche distintive (ad esempio maggiore impegno cardiaco negli ANCA negativi per la
cardiotossicità delle proteine eosinofile), ma ad oggi la dicotomia tra i due fenotipi clinici non è assoluta e l’ “overlap” tra i due è comune (10,11,14,27).
1.7 Storia naturale e manifestazioni cliniche della malattia
La storia naturale della sindrome di CSS è stata suddivisa in tre fasi da Lanham et al. (28):
La prima fase, il cosiddetto periodo prodromico che perdura per anni (anche
più di 30) “dominato” dall’ asma associata a manifestazioni di rinite allergica (RA) e di rinosinusite cronica (RSC) con o senza polipi nasali.
La seconda fase di malattia caratterizzata dalla comparsa nel sangue periferico e nei tessuti dei pazienti di eosinofilia. Possono manifestarsi in
questa fase una cardiomiopatia restrittiva analoga a quella di Loeffler, caratterizzata da miocardite acuta eosinofila con evoluzione fibrotica, e quadri analoghi alla polmonite cronica eosinofila o alla gastroenterite eosinofila.
16
La terza fase di malattia caratterizzata dalla vasculite sistemica, che in genere si manifesta dopo un latenza media compresa tra i 3 ed i 9 anni dalla comparsa dell’asma, anche se sono stati riportati casi in letteratura fino a 30
anni (28-32).
E’ necessario sottolineare che non in tutti i pazienti si ha la tipica progressione step by step della malattia e talvolta si ha un “overlap” delle manifestazioni
cliniche tipiche di ciascuna fase (18,29,34) (Fig.1)
FIG. 1 Frequenza delle principali manifestazioni cliniche della sindrome
di Churg-Strauss (*asma esclusa)
Anche se non esiste una manifestazione clinica patognomonica della sindrome di CSS che consenta di differenziare la malattia dalle altre vasculiti sistemiche e dalle sindromi ipereosinofile, l’ asma può essere considerata il “tratto unificante” della sindrome di CSS rappresentando la principale
0 10 20 30 40 50 60 70 80
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caratteristica clinica della fase prodromica (96%-100%). Rispetto alle forme comuni di asma allergico, l’ esordio della sintomatologia asmatica si colloca
in età più adulta e la sintomatologia tende a peggiorare col passare del tempo
e ad essere refrattaria alla terapia medica inalatoria (35). Infatti, circa il 75% dei pazienti richiede terapia corticosteroidea per os per il controllo dell’ asma
prima della diagnosi di CSS (36). La latenza tra l’ insorgenza dell’ asma e la
fase vasculitica si stima che vari tra i 3 ed i 9 anni, ma sono riportati anche casi con un intervallo di circa 30 anni (28-32). La latenza potrebbe essere spiegata in parte dall’ utilizzo dei farmaci corticosteroidei per il controllo dell’
asma che portano a forme fruste di CSS che rimangono misconosciute fino alla progressiva riduzione dei farmaci corticosteroidei che smaschera il sottostante processo vasculitico (37).
Anche se in alcuni casi si può osservare una esacerbazione dei sintomi asmatici nel periodo immediatamente precedente alla comparsa delle manifestazioni sistemiche di malattia, più comunemente si osserva una remissione della sintomatologia respiratoria concomitante alla comparsa della
fase vasculitica (14,36).
I pazienti affetti dalla sindrome di CSS, nella prima fase della malattia, frequentemente (33% -80%) presentano oltre l’ asma manifestazioni cliniche
18
I quadri clinici più comuni sono rappresentati dalla RA e dalla RSC con o senza poliposi nasale. Altre possibili manifestazioni ORL includono otite media secretiva, ipoacusia neurosensoriale progressiva e paralisi del nervo
faciale (28,34,38-40).
L’ impegno delle basse vie respiratorie con la comparsa di dispnea
ingravescente, tosse secca e scarso escreato è altrettanto tipico quanto quello
delle vie aeree superiori (41). Sintomi polmonari sono presenti dal 37% al 77% dei pazienti e rappresentano il risultato di un processo vasculitico associato a vari gradi di infiltrazione eosinofila (28-32). Infiltrati polmonari
fugaci ed irregolari (evidenziati radiologicamente) con asma ed eosinofilia precedono la fase vasculitica nel 40% dei casi ma possono manifestarsi sia nella fase prodromica che vasculitica(36). L’ aspetto radiologico degli
infiltrati è estremamente eterogeneo. Il reperto più comune consiste nella presenza di opacità a vetro smerigliato con ispessimento della parete bronchiale. Gli infiltrati polmonari possono essere associati a versamento pleurico nel 20% - 30% dei casi (42).
Un’ altra caratteristica distintiva della sindrome di CSS è la compromissione
del sistema nervoso (43). La neuropatia periferica è una manifestazione clinica frequente nel CSS: è stata osservata, infatti, nel 50-80% dei pazienti
affetti da malattia (44). Il quadro più tipico è quello di mononeuriti multiple sensitivo-motorie, mono o bilaterali, che interessano soprattutto gli arti
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inferiori. I sintomi neurologici possono rappresentare in circa il 20% dei pazienti i sintomi di esordio della malattia; il grado di severità dei sintomi è variabile ed in genere tendono a rispondere tempestivamente alle terapie
standard (29).
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è infrequente. La neurite ischemica del nervo ottico è il reperto più comunemente osservato, anche se è stato descritto il coinvolgimento di altri nervi cranici quali il 3°, il 7° e l’ 8°
(41,45).
Nelle prime fasi della malattia possono manifestarsi anche sintomi
costituzionali non specifici come febbre, malessere generale, rapida e significativa perdita di peso ( > 5% del peso corporeo) (46). Mialgie diffuse e poliartralgie sono state osservate nel 37% - 57% dei pazienti soprattutto all’
esordio della malattia(14,47).
In circa la metà dei pazienti (53%-68%) sono presenti lesioni cutanee che rispecchiano il predominante impegno vasculitico dei piccoli vasi del derma (48,49). La porpora palpabile degli arti inferiori è la lesione decritta con
maggiore frequenza anche se è un reperto piuttosto aspecifico. Più significativi anche se non patognomonici sono i noduli sottocutanei che compaiono tipicamente a livello del cuoio capelluto e degli arti. Talvolta sono
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stati descritti anche rushes orticarioidi migranti, infarti cutanei e livedo reticularis (49).
Anche se non vi sono reperti specifici per la sindrome di CSS, la cute
rappresenta il tessuto più comunemente sottoposto a biopsia (data la facilità di esecuzione della procedura) per confermare la diagnosi di malattia (50).
Le manifestazioni cardiache si presentano nel 16-50% dei casi, con una
frequenza che varia a seconda degli esami diagnostici eseguiti (31-34). I quadri clinici più frequentemente descritti includono la pericardite acuta, le cardiomiopatie restrittive o dilatative, aritmie e morti improvvise. Il danno
miocardico può essere causato o dall’ infiltrazione eosinofila con rilascio di mediatori tossici o da lesioni vasculitiche dei vasi coronarici. L’ impegno
cardiaco è associato con una prognosi peggiore di malattia, essendo
responsabile di circa il 50% dei decessi nei pazienti con vasculite di CSS (51). L’ esecuzione della CardioRM anche nei pazienti asintomatici potrebbe
evidenziare un interessamento miocardico, clinicamente non evidente, ma il suo utilizzo è dibattuto a causa dell’ alta frequenza di falsi positivi (52,53).
La compromissione dell’ apparato gastroenterico si manifesta tipicamente con dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e sanguinamento intestinale. Tali sintomi sono riportati in circa il 30% dei pazienti e possono essere
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della parete intestinale e/o la vasculite mesenterica (15,16,47).
L’infiltrazione eosinofila della parete intestinale riproduce, sia
istologicamente che clinicamente, il quadro della gastroenterite eosinofila e
solitamente precede la vasculite mesenterica. La presenza di noduli eosinofili nella sottomucosa e l’infiltrazione della tonaca muscolare, possono dare luogo all’insorgenza di un quadro di occlusione intestinale, con diarrea e sanguinamento per l’involuzione secondaria della mucosa (16). Se si verifica
un danno della sierosa peritoneale, inoltre, può manifestarsi una peritonite acuta con ascite e presenza di eosinofili nel liquido ascitico (54). La vasculite
mesenterica determina ischemia intestinale cronica e può comportare un rischio significativo di perforazioni del tratto digestivo che richiedono laparotomie di urgenza (55).
L’impegno renale nella sindrome di CSS è una delle manifestazioni cliniche meno caratteristiche, essendo presente in media nel 25% dei pazienti (27).
Esso si manifesta tipicamente con un danno glomerulare caratterizzato clinicamente da alterazioni del sedimento urinario con proteinuria ed ematuria, mentre il quadro dell’ insufficienza renale è meno comune. La
lesione glomerulare caratteristica nella CSS è la glomerulonefrite focale segmentaria, con necrosi focale a semilune indistinguibile dalle altre vasculiti
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1.8 Diagnosi
La diagnosi di sindrome di CSS viene posta sulla base di dati clinici, sierologici ed anatomo-patologici. I criteri diagnostici proposti, nel 1990, dall'
ACR sono quelli più comunemente utilizzati per formulare la diagnosi di vasculite di CSS (Tab.2): se sono soddisfatti almeno quattro dei sei criteri ACR si ha una sensibilità dell' 85% ed una specificità del 99,7% (9).
La diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti con asma bronchiale e/o rinite che presentino spiccata eosinofilia periferica. Se tali pazienti, contemporaneamente o in seguito, presentano altre
manifestazioni, come infiltrati polmonari, porpora, segni di compromissione renale, neuropatie periferiche, etc., il sospetto diagnostico assume maggiore consistenza.
Molti parametri di laboratorio come la leucocitosi neutrofila, l’ aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), della proteina C-reattiva, del livello sierico delle IgE sono stati descritti come significativi per la sindrome di CSS, ma la maggior parte di essi sono risultati relativamente aspecifici
(36,57).
L' unico dato laboratoristico significativo per fare diagnosi di CSS è l' ipereosinofilia ematica (superiore al 10% dei leucociti del sangue periferico o
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(27). Inoltre, la sua assenza all' esordio della sindrome di CSS può essere spiegata con un precedente trattamento farmacologico intrapreso per la cura dell' asma bronchiale.
Va sottolineato però, che nonostante l' eosinofilia sia un parametro di laboratorio significativo per la sindrome di CSS, esso non consente di distinguere tale vasculite dalle altre sindromi ipereosinofile.
Del ruolo degli ANCA nella vasculite di CSS si è già discusso in precedenza nella eziopatogenesi della malattia. La loro presenza nel circolo ematico supporta fortemente la diagnosi ma solo il 40% dei pazienti affetti da
sindrome di CSS si presenta ANCA positivo (11,12).
La diagnosi di certezza può richiedere comunque la biopsia di un organo interessato (come, ad esempio, muscolo, nervo, cute) e la documentazione
istologica di lesioni vasculitiche necrotizzanti associate a infiltrati tessutali eosinofili (Fig.2).
L’osservazione delle caratteristiche formazioni granulomatose extravascolari,
pur essendo dotata di una certa specificità, non è invece indispensabile per la
diagnosi, perché tali formazioni risultano in realtà dimostrabili solo in una parte dei pazienti con sindrome di CSS (16,17,28).
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FIG. 2 Istologia di una biopsia muscolare che evidenzia vasculite con necrosi
fibrinoide della parete vasale (stella) ed infiltrazione degli eosinofili (frecce).
I quadri clinici possono essere caratterizzato da coinvolgimento cardiopolmonare, del sistema nervoso periferico, gastrointestinale, cutaneo ed essere sovrapponibili alla sindrome di CSS ma sono completamente assenti i
segni di vasculite e la presenza degli ANCA poiché il danno d’ organo è legato all’ infiltrazione degli eosinofili (27,58).
Rispetto alle altre vasculiti ANCA-associate, in favore della sindrome di CSS possono deporre l’entità dell’eosinofilia, la fugacità degli infiltrati polmonari, l’interessamento pronunciato del sistema nervoso periferico e l’assenza o
minore gravità dell’interessamento renale. Inoltre, nella granulomatosi di
Wegener, come già accennato in precedenza, sono tipiche le lesioni
25
(59). Nella micropoliarterite, invece, non è comune la presenza di asma e dell’ eosinofilia periferica (59,60).
1.9 Indici di prognosi e di attività della vasculite: FFS e BVAS
La sindrome di CSS è una vasculite sistemica grave la cui prognosi è stata completamente modificata dall’ introduzione in terapia dei farmaci
corticosteroidei. Prima del loro utilizzo il grado di mortalità per vasculite di
CSS era di circa il 50% a tre mesi dalla diagnosi (51,61). Invece, attualmente la sindrome di CSS è considerata una patologia benigna con un basso grado di mortalità rispetto ad altre vasculiti sistemiche. Il grado di remissione della malattia è compreso tra l’ 81% ed il 91% ed il tasso di ricaduta oscilla tra il
20% ed il 30% (62). Va sottolineato che la riacutizzazione dei sintomi asmatici o di quelli rinosinusitici con o senza un aumento dell’ eosinofilia non
sono considerati ripresa di malattia poiché sono espressione delle fluttuazioni dei livelli di attività della malattia di base definita dagli anglosassoni “grumbling disease” (62).
La sopravvivenza ad un anno dalla diagnosi di CSS è del 93% - 94% e del
60% - 97% a cinque anni (51,62).
Rispetto alla granulomatosi di Wegener dove l’ impegno ORL risulta essere
26
CSS non è stato ancora chiarito come le manifestazioni otorinolaringoiatriche possano influenzare l’ outcome di malattia (63).
Tra i vari fattori clinici, biologici e terapeutici in grado di modificare la
prognosi di malattia, Guillevin et al. (29) ne hanno identificato cinque responsabili di una mortalità più alta, valutando il grado di impegno d’ organo in una casistica di 96 pazienti. Hanno elaborato un indice prognostico il “Five
Factors Score” (FFS), basato sulla presenza nel quadro clinico dei pazienti in esame dei seguenti cinque fattori:
1. Insufficienza renale (creatininemia > 1,58 mg/dl) 2. Proteinuria delle 24 h > 1gr
3. Impegno dell’apparato gastroenterico 4. Impegno del SNC
5. Cardiomiopatia
Correlando il FFS con il tasso di mortalità della medesima casistica hanno
osservato che i pazienti con prognosi più infausta erano quelli che presentavano un FFS con uno score più alto. Tra i cinque fattori, la cardiomiopatia rappresenta un fattore di rischio indipendente (29,30). Dallo studio di Guillevin, infine, non è emersa alcuna correlazione tra la prognosi
dei pazienti ed il grado di attività della malattia che viene stimato attraverso il BVAS (Birmingham Vasculitis Activity ind) (64).
27
Il BVAS è un indice di valutazione dell’ attività di malattia per le vasculiti sistemiche, basato su sintomi e segni clinici. In relazione al grado di impegno dei seguenti organi e apparati: cute, mucose, addome, rene, apparato
locomotore, respiratorio, cardiovascolare e sistema nervoso; si possono ricavare quattro possibili valori di BVAS:
1. BVAS = 0: vasculite inattiva; paziente in apparente buona salute. 2. BVAS = 7.5: vasculite attiva e non trattata.
3. BVAS =10 vasculite attiva nonostante il trattamento 4. BVAS = 20.5 vasculite fulminante.
Nello studio di Guillevin non è emersa nessuna differenza in termini di
sopravvivenza per pazienti che hanno presentato BVAS > o < a 23 (29).
1.10 Terapia
Il trattamento delle vasculiti ANCA-associate è stato per lungo tempo
empirico in quanto la loro prognosi, generalmente infausta in assenza di terapia, ha portato all'utilizzo, senza protocolli controllati, di svariati regimi immunosoppressivi.
Attualmente, invece, la strategia terapeutica nelle vasculiti-ANCA associate
può essere schematicamente suddivisa in tre fasi:
1. Terapia d’ induzione della remissione 2. Terapia di mantenimento della remissione
28 3. Terapia dell’eventuale recidiva.
La scelta dei farmaci e degli schemi terapeutici deve inoltre tenere conto: dello stadio, severità ed estensione del processo morboso; degli eventuali
fattori prognostici; di una terapia adiuvante nei casi non responsivi e/o più severi; di alternative terapeutiche più efficaci e/o meno tossiche.
Il trattamento farmacologico attuale della sindrome di CSS e delle altre
vasculiti ANCA-associate rappresenta il risultato di numerosi “trials” condotti a livello internazionale. In particolare, sulla base dell’ indice prognostico FFS,
il Gruppo di studio francese per le vasculiti ha recentemente condotto due
trials clinici, il primo su un gruppo di pazienti con prognosi scadente (FFS ≥ 1), l’ altro su pazienti che non presentavano nessuno dei cinque fattori del “Five Factors Score” (FFS = 0) (65,66).
Sulla base dei risultati ottenuti dai due trials clinici menzionati sopra, è attualmente raccomandato l’ utilizzo dei soli farmaci corticosteroidei nei
pazienti che non presentano un grave impegno d’ organo (FFS = 0). L’ aggiunta di farmaci immunosoppressivi quali azatioprina o ciclofosfamide è
richiesto in caso di fallimento terapeutico o di ricaduta (14).
Invece, nei pazienti con fattori di prognosi scadente (FFS ≥ 1), ai corticosteroidi va associata dall’ inizio la ciclofosfamide che può essere
29
somministrata con un regime terapeutico a sei o dodici somministrazioni in bolo (14,67) (Tab. IV).
Anche se il grado di remissione della sindrome di CSS è molto elevato
(81%-91%) (62), il mantenimento della remissione rappresenta una sfida. In questa fase i farmaci corticosteroidei vengono utilizzati da soli od in associazione a farmaci immunosoppressivi quali il methotrexate, la ciclosporina A o l’
azatioprina come nella granulomatosi di Wegener o nella micropoliarterite (68). E’ comunque da chiarire la durata di somministrazione, quale categoria di farmaci sospendere prima e come trattare le ricadute minori espressione
delle fluttuazioni della malattia di base.
Molti trattamenti alternativi sono stati recentemente proposti nei pazienti refrattari alle terapie convenzionali o in caso di malattia con frequenti
ricadute. La plasmaferesi può essere efficace in associazione alla terapia con corticosteroidi e ciclofosfamide nei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva od emorragia alveolare che rappresentano rari casi di estrema gravità di malattia (69). L’ uso di immunoglobuline per via endovenosa può
essere considerata un trattamento di seconda linea nei pazienti con neuropatia o cardiomiopatia resistente alle terapie standard (70).
Infine, tra le nuove terapie, un riferimento è d’ obbligo per due anticorpi monoclonali il mepolizumab e l’ omalizumab, due anticorpi monoclonali
30
rispettivamente anti IL-5 ed anti-IgE che hanno dato risultati incoraggianti in alcuni casi di sindrome di CSS refrattaria, ma il cui uso è controverso per la slatentizzazione della vasculite in alcuni pazienti legata alla rapida riduzione
dei dosaggi dei corticosteroidi (71-73).
Induzione della remissione
Senza prognosi scadente
Prednisone per os 1 mg/kg/die per 3 settimane, riducendo 5 mg ogni 10 giorni fino a 0,5 mg/kg/die; dopo ridurre 2,5 mg ogni 10 giorni fino al dosaggio minimo efficace o fino alla sospensione definitiva
o 1 bolo e.v. di Metilprednisolone (15 mg/kg) seguito da
prednisone per os come nello schema sopra
in caso di ricaduta durante il 1° anno o di fallimento terapeutico aggiungere:
Azatioprina per os 2/mg/kg/die per almeno 6 mesi o 6 boli di ciclofosfamide (600 mg/m2) ogni 2 settimane per 1 mese, poi ogni 4 settimane
Con prognosi scadente
3 boli consecutivi di Metilprednisolone (15 mg/kg) più prednisone per os (vedi sopra) più
o 12 boli di ciclofosfamide (600 mg/m2) ogni 2 settimane per
1 mese, poi ogni 4 settimane o ciclo breve di ciclofosfamide (2 mg/kg) per os per 3 mesi
o 6 boli di ciclofosfamide [600 mg/m2] ogni 2 settimane per
1 mese, poi ogni 4 settimane, seguito da azatioprina 2 mg/kg per 1 anno o più
Mantenimento della remissione Methotrexate (10-25 mg/settimana) Ciclosporina A (1.5-2.5 mg/kg/die) Azatioprina (2 mg/kg/die) Malattia refrattaria Plasmaferesi
IVIG (0.4 g/kg/die per 5 giorni)
INF-α (3 million. I.U. 3 volte/settimana s.c.)
Inibitori del TNF-α: infliximab, etanercept, adalimumab Rituximab (325 mg/m2 per 4 settimane consecutive) Mepolizumab (anti-IL5)(5 iniezioni mensili da 750 mg) Omalizumab (anti-IgE) (0.016 mg/kg per U.I. di IgE ogni 4 settimane, somministrato s.c. ad intervalli di 4 o 2 settimane
31
2. Rinologia e sindrome di Churg-Strauss
2.1 Revisione della letteratura
In letteratura, anche in relazione alla bassa prevalenza della sindrome di CSS che la classifica nel gruppo delle cosiddette “orphan diseases”, vi è una
carenza di lavori scientifici in cui la malattia venga studiata da una prospettiva di tipo ORL. Negli stessi criteri diagnostici proposti, nel 1990, dall’ ACR, che
come già visto in precedenza, includono reperti clinici e laboratoristici, si parla in maniera aspecifica delle possibili manifestazioni naso-sinusali, utilizzando la definizione di “ anomalie dei seni paranasali”(9).
Tale aspecificità, si ritrova in una review sull’ argomento di Papadimitraki e coll.(74) in cui, l’ Autore, nel descrivere l’ impegno naso-sinusale nei pazienti con sindrome di CSS, definisce frequente la comparsa di RA con i classici
sintomi stagionali o perenni, caratterizzati da rinorrea acquosa, crisi di starnutazione, prurito e/o ostruzione nasale. Aggiunge la possibilità di quadri clinici più complessi con sintomi che includono alterazioni dell’ olfatto, algie facciali, edema periorbitario e sottolinea l’ assenza di pattern distruttivi della
mucosa nasale tipici della granulomatosi di Wegener.
Risultati più dettagliati sono riportati in uno studio condotto da Bacciu et al. (75) su un gruppo di 28 pazienti affetti da sindrome di CSS in cui sono state
32
frequenza e la variabilità di presentazione in relazione al periodo di insorgenza dell’asma, della diagnosi di vasculite e durante il follow-up della
malattia. 13/28 (46,4%) pazienti già presentavano manifestazioni cliniche di tipo ORL in concomitanza all’ insorgenza dell’ asma; 8/28 (28,6%) pazienti
alla diagnosi o durante il corso della malattia.
I quadri clinici più comuni erano rappresentati dalla rinite allergica che era
presente in 9/28 (32,1%) pazienti ed in tutti i casi compariva simultaneamente all’ asma e la RSC con poliposi nasale che si manifestava alla diagnosi di CSS
in 16/28 (57,1%) pazienti, di cui 5 con poliposi nasale già nota in fase
prodromica. Solo in 3/28 (10,7%) dei pazienti è stata fatta una diagnosi di RSC senza poliposi nasale.
Altri due Autori, Olsen e Solans (33,40), in studi condotti su gruppi di
pazienti affetti da sindrome di CSS con numerosità analoga (N=32), hanno osservato rispettivamente la presenza di RA nel 15,6% e nel 62,5% dei casi, la presenza di RSC con poliposi nasale nel 34% e nel 25% dei casi ed infine la presenza di RSC senza poliposi nasale nell’ 80% e nel 37,5% dei casi. Si sottolinea che Olsen ha documentato la RSC con aspecifiche “anormalità” all’
RX dei seni paranasali e lo stesso Solans non specifica con accuratezza i metodi utilizzati per le diagnosi ORL.
33
Infine, in un’ analisi retrospettiva pubblicata dallo stesso Bacciu (76) su un
campione di 29 pazienti con diagnosi già nota di sindrome di CSS, è stata valutata non solo la frequenza di RSC con poliposi nasale, ma è stato anche
classificato il grado di poliposi secondo lo score endoscopico di Lund-MacKay (77) (Tab.V).
Grado Quadro endoscopico Destra Sinistra
0 Assenza di polipi
1 Polipi confinati al meato medio
2 Polipi estesi oltre il bordo inferiore del turbinato medio
3 Poliposi completamente ostruente la cavità nasale
Tab. V Endoscopic score di Lund-MacKay
Si è evidenziato che 17/29 (58,6%) pazienti presentavano poliposi nasale: di
grado 3 in 9/17 (52,9%) casi, grado 2 in 6/17 (35,2%) casi e grado 1 nei restanti 2/17 (5,8%) casi. Dei 17 pazienti, 7 erano già stati sottoposti a chirurgia endoscopica funzionale dei seni paranasali (FESS) prima della
diagnosi di sindrome di CSS. In tutti i pazienti si è avuta una precoce recidiva di poliposi nasale (grado 3 in 6 casi; grado 2 in 1 caso). Inoltre, l’ autore ha
osservato, nei 7 pazienti già sottoposti ad intervento chirurgico, una
regressione della poliposi nasale al grado 0 in 5 casi ed al grado 1 nei rimanenti 2 casi dopo terapia corticosteroidea ed immunosoppressiva, somministrata per il trattamento della vasculite sistemica.
34
2.2 Misuratori della QoL: SF-36 e SNOT-22
Negli ultimi anni, gli strumenti di valutazione della qualità della vita legata allo stato di salute vengono sempre più utilizzati sia nella pratica clinica sia in
ambito di ricerca.
Nel “quantificare” la QoL esiste ampio consenso riguardo alla sua natura
soggettiva, multidimensionale e agli aspetti che hanno maggiore probabilità di
essere influenzati dalle malattie e che quindi devono essere sempre considerati. Tali aspetti possono essere riassunti in tre dimensioni principali: fisica, psicologica, sociale.
Tra i vari strumenti di valutazione della QoL, in una prospettiva di valutazione globale del paziente, hanno trovato ampia diffusione i questionari, spesso sviluppati nel mondo anglossassone, che possono essere classificati in
generici e specifici per patologia.
Nel primo gruppo, l’ SF-36 health survey (78) è tra i questionari più utilizzati
al mondo. Esso comprende trentasei domande che concorrono a formare otto scale che misurano differenti concetti legati allo stato di salute, sia fisica che
mentale: attività fisica, limitazioni di ruolo dovute a problemi fisici, dolore
fisico, salute in generale, vitalità, limitazioni di ruolo dovute a problemi emotivi, attività sociali, salute mentale.
35
L’applicazione dell’SF-36 si sviluppa ponendo diversi quesiti di varia natura
al paziente, interpretando e valutando le risposte ottenute in modo da costruire delle scale numeriche che si sviluppano in diversi livelli che quantificano gli 8
concetti di salute.
Nell’ambito dell’ attività fisica sono stati utilizzati quesiti per meglio
rappresentare tutti i livelli e tipi di limitazioni, come il sollevare o portare le
borse della spesa, salire le scale, piegarsi, inginocchiarsi, camminare per distanze brevi. Le limitazioni di ruolo dovute a problemi fisici ed emotivi sono misurate utilizzando quesiti che rilevano limitazioni nel tipo di lavoro o in
altre attività abituali, ma anche le riduzioni di tempo dedicato al lavoro o ad altre attività consuete e le difficoltà incontrate nell’esecuzione del lavoro o di altre attività. I quesiti distinguono limitazioni dovute sia alla salute fisica che
alla salute mentale.
Per quanto riguarda il dolore fisico sono stati utilizzati quesiti per misurare l’intensità del dolore fisico o del disagio e il grado di interferenza con le
attività normali a causa del dolore.
Il concetto di salute in generale è stato studiato utilizzando quesiti per riprodurre il punteggio sintetico del General Health Rating Index (GHRI) (79) con un buon equilibrio tra quesiti su aspetti positivi della salute e quesiti
36
I quattro quesiti sulla vitalità, con tipologia bipolare, hanno una storia consolidata in termini di validità empirica ed hanno generato in numerosi studi valutazioni molto precise.
Con le attività sociali i quesiti vanno ad indagare elementi estesi oltre l’individuo, valutando sia la qualità che la quantità delle attività svolte e l’eventuale dipendenza per le limitazioni dovute a problemi di salute.
La salute mentale è studiata attraverso quesiti per ciascuna delle dimensioni principali di salute mentale (ansia, depressione, perdita di controllo comportamentale/emozionale e benessere psicologico). La somma semplice
dei 5 quesiti in formato ridotto ha dimostrato alta correlazione (r=0.95) con i 38 quesiti estesi del Mental Health Index (MHI) (80).
Per ogni scala numerica che quantifica un concetto legato allo stato di salute,
si ottiene un punteggio va da 0 a 100 e a punteggi più alti corrisponde una migliore QoL.
Inoltre, partendo dai punteggi delle otto scale, è possibile calcolare due indici sintetici, uno per la salute fisica, l’ altro per la salute mentale, denominati
rispettivamente indice complessivo di salute fisica (ISF) ed indice complessivo di salute mentale (ISM), standardizzati rispetto a un valore normale di 50 ± 10 (Tab.VI e VII).
37
Tab. VI SF-36: Indice complessivo di valutazione della salute fisica
Tab. VII SF-36: Indice complessivo di valutazione della salute mentale
L’ SF-36 è stato utilizzato nei pazienti affetti da RSC ed è stato osservato che i
sintomi naso-sinusali hanno un impatto su tutti i domini dell’ SF-36 ad eccezione delle limitazioni di ruolo dovute a problemi fisici (81,82).
Salute fisica: scale Significato
Attività fisica (AF)
Limitazioni nel svolgere le attività fisiche incluso lavarsi o
vestirsi Limitazioni di ruolo dovute
alla salute fisica (RF)
Problemi con il lavoro o con altre attività quotidiane dovuti
alla salute fisica
Dolore fisico (DF) Dolore fisico limitante le comuni attività
Salute generale (SG) Valutazione sulla propria salute in generale
ISF - Indice complessivo di
salute fisica Compendia AF, RF, DF, SG
Salute mentale: scale Significato
Vitalità (VT) Positività come energia vitale e vigore
Attività sociali (AS) Interferenza nelle attività sociali legate allo stato emotivo Limitazioni di ruolo dovute
allo stato emotivo (RE)
Interferenza con il lavoro o con le altre attività quotidiane
dovuti allo stato emotivo Salute mentale (SM) Qualità della propria salute
benessere mentale ISM - Indice complessivo di
38
A conferma di tale risultato, Alobid et al. hanno dimostrato nei pazienti con poliposi nasale una riduzione della QoL rispetto alla popolazione generale con un impatto maggiore sulla salute mentale rispetto a quella fisica (83). Hanno
anche osservato negli stessi pazienti un miglioramento della QoL dopo trattamento sia medico che chirurgico, ma un limite di questi studi è l’ assenza di specificità. Ad esempio il miglioramento della QoL nei pazienti con
poliposi nasale dopo terapia medica con corticosteroidi per os può essere legato al miglioramento dello stato di salute in generale e non ascrivibile alla riduzione dei sintomi naso-sinusali (84).
Infatti, va sottolineato che se da un lato, i questionari generici hanno il vantaggio di consentire il confronto tra gruppi di pazienti affetti da diverse patologie, dall’ altro hanno il limite di non cogliere aspetti specifici della
patologia in esame e di essere poco sensibili a valutare il beneficio di trattamenti medici o chirurgici. Per tale motivo, anche in rinologia è preferibile la somministrazione di questionari malattia specifici (85).
In tale contesto si inserisce il Sino-Nasal-Outcome Test 22 (SNOT-22), un
questionario costituito da ventidue domande che concorrono a formare quattro domini strutturati su: sintomi rinologici, sintomi facciali e audiologici, disturbi del sonno, problemi fisici ed emotivi. Nello SNOT-22 sono state
aggiunte due domande che non erano presenti nello SNOT-20, riguardanti l’ ostruzione nasale e la funzione olfattiva in quanto è stato visto che l’
39
ostruzione nasale è tra i sintomi che più spinge il paziente con RSC verso il consulto medico, mentre l’ iposmia frequentemente è ancora presente anche
dopo chirurgia naso-sinusale (86).
2.3 Impatto dei sintomi naso-sinusali sulla QoL
Hox V. et al. (87) hanno utilizzato lo SNOT-22 per ricercare la correlazione tra due principali sintomi di malattia, quali l’ ostruzione nasale e l’ iposmia e
parametri oggettivi di malattia nei pazienti con RSC e poliposi nasale. Il grado di poliposi è stato calcolato secondo uno score che deriva da un sistema classificativo endoscopico, messo a punto dall’ autore, che valuta
separatamente i compartimenti etmoidali anteriori e posteriori di entrambe le cavità nasali. Tale sistema prevede un punteggio da 0 a 5 per ogni compartimento etmoidale, potendo raggiungere un punteggio massimo
complessivo di 20. L’ Autore include nel suo gruppo di studio (N=65) solo pazienti con score complessivo > 8, considerando tale valore corrispondente a poliposi nasale moderata. (Tab. VIII).
Da tale studio è risultato che solo la severità dell’ ostruzione nasale (definita
dal paziente attraverso una scala visuo-analogica da 0 a 10) presentava correlazione con i risultati degli score dello SNOT-22 e di quello endoscopico.
40 ETMOIDE Anteriore destro Posteriore destro Anteriore Sinistro Posteriore sinistro
No polipi; mucosa normale 0 0 0 0
Mucosa con aspetto ad
acciottolato 1 1 1 1
Polipi nasali che non superano il bordo superiore del turbinato medio
2 2 2 2
Polipi nasali che superano il bordo superiore del turbinato medio
3 3 3 3
Polipi nasali che arrivano oltre il bordo inferiore del turbinato inferiore
4 4 4 4
Polipi nasali che arrivano a contatto con il pavimento della cavità nasale
5 5 5 5
TOTALE PUNTEGGIO
Tab. VIII Endoscopic score di HOX
Attualmente lo SNOT-22, come conseguenza dei risultati ottenuti da un “Audit” comparativo nazionale per la chirurgia naso-sinusale, condotto dal “Royal College of Surgeons of England” su 3128 pazienti sottoposti a
chirurgia endoscopica nasale, è considerato un ottimo strumento per la valutazione dei sintomi nei pazienti con RSC e possiede un eccellente potere predittivo sull’ outcome post-operatorio (88).
Per la sindrome di CSS, lo SNOT-22 è stato utilizzato in uno studio condotto da Srouji I et al. (39) su 25 pazienti affetti da malattia (appartenenti ad un gruppo di auto-aiuto) in cui è stato valutato non solo il pattern di insorgenza
dei sintomi naso-sinusali, ma anche il loro impatto sulla QoL. Allo SNOT-22 standard sono state aggiunte altre tre domande per analizzare sintomi e segni
41
clinici nasali risultati rilevanti nei pazienti con granulomatosi di Wegener: formazione di crostosità nasale, episodi di epistassi ed eventuale deformità della piramide nasale. Infatti, lo stesso Autore aveva condotto un analogo
studio su un gruppo di 199 pazienti affetti da granulomatosi di Wegener ed aveva osservato che tali sintomi e segni clinici erano tra i più frequenti nel gruppo dei pazienti (63%) che presentava sintomi di interesse ORL all'
esordio di malattia (89).
Dal lavoro di Srouji IA e coll. sulla sindrome di CSS (39) è emerso che l’ 80% dei pazienti (N=25) aveva sintomi naso-sinusali nel periodo in cui è stato
condotto lo studio ed i sintomi con il maggior impatto sulla QoL dei pazienti erano rappresentati dall’ ostruzione nasale, rinorrea, anosmia ed eccessiva
starnutazione. Il punteggio medio dello SNOT-22 dei pazienti affetti da CSS è
risultato sovrapponibile a quello della popolazione affetta da RSC, la cui sintomatologia ha un impatto sulla QoL dei pazienti comparabile ad altre comuni malattie croniche quali il diabete mellito e l’ artrite reumatoide.
Inoltre, nel 28% dei pazienti, il peggioramento dei sintomi naso-sinusali è stato l’ elemento determinante nel percorso diagnostico per giungere alla
diagnosi di sindrome di CSS.
Un dato sorprendente e controverso che è emerso dallo studio con lo
SNOT-22 è stata l' alta percentuale di pazienti che a vario grado ha lamentato produzione di crostosità nasali ed episodi di epistassi: 60% (15/25) e 48%
42
(12/25) dei casi rispettivamente. Tali valori non hanno trovato conferma in altri studi clinici; ad esempio nel lavoro di Bacciu, già citato in precedenza, solo 3/28 (10,7%) pazienti hanno presentato crostosità nasale e nessuno
episodi di epistassi (75).
2.4 Citologia nasale ed eosinofilia
La sindrome di CSS può essere considerata espressione di una patologia con
una duplice natura patogenetica, da un lato quella di una “classica” vasculite ANCA-associata, dall’ altra di una “potenziale” sindrome ipereosinofila.
Studi recenti, hanno identificato, anche se in maniera non conclusiva, nell’
ambito del pleomorfismo delle manifestazioni cliniche del CSS, alcune che sembrano essere più strettamente legate all’ infiltrazione eosinofila tissutale piuttosto che al danno vasculitico, quali l’ impegno cardiaco, polmonare,
otorinolaringoiatrico e gastroenterologico (25,26).
Inoltre, è stato già dimostrato che l’ infiammazione bronchiale nei pazienti
con CSS è strettamente correlata ai livelli degli eosinofili nell’ espettorato
indotto che sono risultati di grado più alto rispetto alla concentrazione
rilevabile nel comune asma atopico (35).
Invece, in letteratura, ad oggi, non sono presenti studi in cui è stata analizzata la mucosa nasale nei pazienti affetti da sindrome di CSS dal punto di vista
43
ruolo patogenetico degli eosinofili nell’ insorgenza dei disturbi nasali in
questa popolazione di pazienti.
A nostro avviso, tra le numerose indagini diagnostiche, attualmente utilizzate
in campo rinologico, anche la citologia nasale potrebbe dare il suo contributo per comprendere i meccanismi fisiopatologici alla base della patologia naso-sinusale nel paziente con sindrome di CSS.
La sua importanza diagnostica si basa su un concetto fondamentale: il rinocitogramma di un soggetto sano è per lo più costituito da cellule che normalmente compongono l’ epitelio pseudostratificato ciliato della mucosa
nasale: cellule colonnari ciliate e non ciliate (chiamate anche striate), mucipare e basali. A volte possono ritrovarsi sporadici neutrofili e rarissimi batteri.
Già Gollash, nel 1889, interpretò i numerosi eosinofili presenti nel secreto nasale di un paziente affetto da asma bronchiale, come elementi importanti nella patogenesi di questa malattia. Ma, il vero impulso alla citodiagnostica nasale venne dalla segnalazione, nel 1927, di Charles Eyermann che rilevò la
presenza di granulociti eosinofili nelle secrezioni di pazienti allergici e ne sottolineò l’ importanza diagnostica.
Le patologie che colpiscono l’epitelio della mucosa nasale, di fatto, alterano
44
ciliate, con rimaneggiamento dell’epitelio della mucosa respiratoria a favore
delle cellule caliciformi mucipare (metaplasia mucipara). Ma sarà la presenza di altri citotipi, abitualmente assenti nella mucosa nasale, quali mastociti, eosinofili all’ interno dello strato epiteliale superficiale a far sospettare una
determinata patologia nasale (90).
In ambito rinologico, la citologia ha contribuito al chiarimento di alcuni dei
meccanismi fisiopatologici alla base delle riniti allergiche ed ha consentito di identificare nell’ ambito delle cosiddette riniti “vasomotorie” non allergiche,
nuove entità patologiche quali la rinite non allergica eosinofila (NARES), la
rinite non allergica mastocitaria (NARMA), la rinite non allergica eosinofilo-mastocitaria (NARESMA), così suddivise in base al citotipo prevalente nel secreto nasale. In particolare, la NARES, così denominata per la marcata
eosinofilia (> 20%) osservata all’ esame citologico della mucosa nasale in soggetti con test allergologici negativi (91), rappresenta la più frequente tra le riniti vasomotorie aspecifiche ad oggi identificate, con una particolare tendenza (come per le riniti a prevalenza mastocitaria) rispetto alle riniti
allergiche ad associarsi all’ asma bronchiale e alla poliposi nasale nasale per il danno indotto dagli eosinofili e dai loro mediatori (91,92).
Il riconoscimento di queste nuove forme di rinite, ha contribuito a chiarire
maggiormente il ruolo degli eosinofili come causa maggiore di effetti lesivi di tipo desquamativo anche a livello dell’ epitelio della mucosa nasale attraverso
45
i loro prodotti enzimatici di degranulazione quali la Major Basic Protein (MBP). Infatti, già da alcuni anni, in alcuni studi erano stati osservati elevati livelli di MPB nell’ espettorato indotto di pazienti affetti da asma bronchiale con un’ azione diretta di danneggiamento epiteliale a livello dell’ epitelio
respiratorio polmonare.
Da un punto di vista più strettamente tecnico, la metodica citologica consiste
nei seguenti momenti:
1. prelievo (detto anche campionamento)
2. processazione (che comprende la fissazione e la colorazione) 3. osservazione microscopica
Tra le varie metodiche di campionamento, la più idonea è lo scraping nasale che consiste nel raschiamento dello strato più superficiale della mucosa con l’
ausilio di una curette in plastica tipo Rhino-Probe (in genere si esegue il
prelievo al 1/3 medio del turbinato inferiore per il giusto rapporto tra cellule ciliate e mucipare). E’ opportuno eseguire tre raccolte utilizzando, se
possibile, entrambe le cavità nasali. Successivamente, il campione prelevato deve essere strisciato in maniera uniforme su un vetrino portaoggetti,
possibilmente nella zona centrale, evitando pressione sul secreto per non provocare alterazioni e/o lisi cellulari.
46
Prima di procedere con la colorazione, è necessario la fissazione del materiale disteso sul vetrino che può essere ottenuta anche semplicemente lasciando asciugare il vetrino all’ aria se l’ ultima fase - la colorazione - sarà effettuata
nel giro di poche ore. Quelle eseguibili sono numerose e possono essere scelte in base all’ esperienza personale ed al citotipo che si vuole visualizzare
meglio.
La colorazione più utilizzata nell’ ambito della citologia nasale è quella di May-Grunwald-Giemsa che consente di visualizzare bene i vari citotipi che comunemente si riscontrano nella mucosa nasale, comprese le cellule dell’
immunoflogosi (eosinofili, neutrofili, linfociti, mastcellule), i batteri e le spore micotiche.
Successivamente, si procede all’ osservazione microscopica per l’ analisi del
rinocitogramma attraverso una lettura per campi, cercando di esaminare un po’ tutta la superficie del vetrino, al fine di reperire gli elementi cellulari che
più spesso interessano la diagnosi, valutando, per ogni campo (almeno 10 campi microscopici) la percentuali di essi (93,94).
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3. Materiali, metodi, risultati e discussione
3.1 Materiali e metodi
Nel periodo compreso tra Settembre 2011 e Febbraio 2012, sono stati
analizzati 30 pazienti con diagnosi nota di sindrome di CSS, formulata in accordo con i criteri classificativi dell’ American College of Rheumatology
(1990) (9), che si sono presentati presso l’ U.O. ORL 1 Universitaria, nell’ ambito di una valutazione specialistica multidisciplinare che include l’ U.O. di
Reumatologia e l’ U.O. di Pneumologia e Fisiopatologia Respiratoria dell’
Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.
In tutti i pazienti sono stati raccolti i dati demografici, clinici e strumentali relativi alla sindrome di CSS ed in particolare l’ anno e la modalità di
comparsa della malattia, la presenza di manifestazioni sistemiche ed il tipo di
trattamento farmacologico in atto.
Sul piano prettamente ORL, sono stati raccolti i dati relativi all’ insorgenza dei sintomi nasali, ai pregressi trattamenti / alle pregresse visite specialistiche effettuate, al tipo di terapia sistemica e topica nasale in corso ed all’ eventuale
associazione ad allergie.
Tutti i pazienti, durante la visita ORL, sono stati sottoposti ad endoscopia nasale con fibrolaringoscopio flessibile.
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Il grado di poliposi è stato classificato secondo l’ endoscopic score di Lund-Mackay (77) e secondo l’ endoscopic score di Hox (87).
All’ atto della valutazione ORL, tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un
prelievo per studio della cellularità nasale attraverso una procedura di “scraping” della mucosa del turbinato inferiore con una curette in plastica tipo
Rhinoprobe. La processazione e l’ osservazione microscopica è stata eseguita
secondo la metodologia di Gelardi (93).
Inoltre, alla metodica citologica tradizionale è stata associata una seconda tecnica di processazione: con una curette tipo Rhinoprobe viene prelevato
materiale cellulare al 1/3 medio del turbinato inferiore; successivamente la curette viene immersa in 250 microL di Ditiotreitolo 0.1% (Sputasol; Unipath Ltd, Basingstoke, UK) in soluzione tampone contenente albumina bovina
(BSA: 3%) , agitata per 10’ in bagnetto termostatato a 37°C per permettere la fluidificazione e il distacco dalla curette del materiale prelevato. Vengono poi aggiunti 250 microL di soluzione tampone (PBS) contenente BSA (0.5%) e il materiale è spipettato gentilmente per completare la fluidificazione. Una
aliquota della sospensione, diluita in uguale volume di colorante vitale Trypan Blue, è osservata con un emocitometro per la conta totale delle cellule. Aliquote vengono poi citocentrifugate (Cytospin, Shandon Scientific, Miami,
