Prevenzione e gestione del diabete mellito post-trapianto

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V. Grancini, E. Orsi

UO Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda,

Policlinico di Milano, Milano

Corrispondenza: dott.ssa Valeria Grancini, via Caravaggio 34, 20834 Nova Milanese (MB) e-mail: valeria_grancini@hotmail.it

G It Diabetol Metab 2012;32:121-125 Pervenuto in Redazione il 22-02-2012 Accettato per la pubblicazione il 06-05-2012

Parole chiave: diabete mellito post-trapianto (NODAT), glucocorticoidi, inibitori delle calcineurine, insulina, metformina, incretine

Key words: new onset diabetes after transplant (NODAT), glucocorticoids, calcineurin inhibitors, insulin, metformin, incretins

Rassegna

Prevenzione e gestione

del diabete mellito post-trapianto

RIASSUNTO

L’incidenza di diabete mellito post-trapianto (new onset diabetes after transplant, NODAT) varia a seconda del tipo di organo trapian- tato e della patologia di base, e circa l’80% dei casi si sviluppa entro 3 mesi dall’intervento chirurgico. Tale patologia è associata a un maggiore rischio di rigetto d’organo, infezioni, eventi cardiovasco- lari e morte. L’esposizione ai farmaci immunosoppressori, quali i glucocorticoidi e gli inibitori delle calcineurine, costituisce un importante fattore di rischio per lo sviluppo di NODAT. Per una corretta gestione del NODAT è fondamentale un corretto screening pre-trapianto, e i pazienti in cui il diabete viene diagnosticato dovrebbero ricevere un’appropriata terapia educazionale. Lo stress chirurgico e le alte dosi di glucocorticoidi utilizzate nell’immediato post-trapian- to rendono necessaria la terapia insulinica fin dai primi giorni nella maggior parte dei casi mentre, per quanto riguarda la gestione a lungo termine del NODAT, non essendo disponibili studi mirati, ci si attiene alle linee guida proposte dall’ADA per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Quando la terapia educazionale fallisce nel controllo glicemico, l’insulina rappresenta il farmaco più efficace e sicuro per questa classe di pazienti. La metformina non è raccomandata come farmaco di prima linea per la cura del NODAT, anche se il trapianto di per sé non costituisce una controindicazione assoluta alla sua somministrazione, dati gli effetti positivi della molecola che sempre più vengono descritti in letteratura. La sua somministrazione deve però essere condotta sotto stretta sorve- glianza. Sono attualmente in corso studi volti a valutare l’efficacia e la sicurezza delle terapie incretiniche in pazienti con NODAT, ma tali farmaci sono associati a ridotta motilità intestinale, potendo quindi interferire con l’assorbimento e la cinetica della terapia immunosop- pressiva. I tiazolidinedioni non sono indicati in questa classe di pazienti, predisposti all’osteoporosi e ad aumentato rischio cardiovascolare. Anche le sulfoniluree sono controindicate, a esclusione di alcune molecole, poiché possono causare gravi e prolungati episodi ipoglicemici. In conclusione, quando la terapia educazionale fallisce nell’ottenere un adeguato controllo del NODAT, l’utilizzo dei farmaci ipoglicemizzanti, a eccezione dell’insulina, è ancora ogget- to di discussione, non essendo disponibili studi controllati e randomizzati sull’impiego di tali agenti in questa popolazione.

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SUMMARY

Prevention and management of post-transplant diabetes mellitus The incidence of new-onset diabetes after transplant (NODAT) varies depending on the organ transplanted and the underlying disease, and in about 80% of cases it develops within three months after surgery. The disease is associated with an increa- sed risk of organ rejection, infections, cardiovascular events and death.

The need for immunosuppressive drugs such as glucocorticoids and calcineurin inhibitors is an important risk factor for the deve- lopment of NODAT. Thorough pre-transplant screening is essen- tial for the correct management of NODAT, and patients who develop diabetes mellitus (DM) must receive appropriate educa- tional therapy. The stress of surgery and high doses of glucocor- ticoids in the immediate post-transplant period make insulin necessary from the early days in the majority of cases, but since no specific studies are available for the long-term management of NODAT the ADA guidelines for the treatment of type 2 DM are applied.

When educational therapy fails to control glucose homeosta- sis, insulin is the most effective and safest drug for these patients. Metformin is not recommended as first-line drug for NODAT, but transplant is not an absolute contraindication to its use which, however, must be closely supervised. Studies to assess the efficacy and safety of incretins for patients with NODAT are currently in progress, but these drugs can lead to reduced intestinal motility, which could interfere with immuno- suppressive therapy. Thiazolidinediones are not indicated in this population, predisposed to osteoporosis and at increased cardiovascular risk. Sulfonylureas are contraindicated too, par- ticularly the molecules that can cause severe and prolonged hypoglycemia.

In conclusion, when educational therapy fails to control NODAT adequately, the use of antidiabetic drugs – except insulin – is still under discussion, since no randomized controlled trials on their use in this population have been reported.

Introduzione

Alterazioni del metabolismo glucidico sono un’evenienza fre- quente nei pazienti affetti da cirrosi epatica, con un’incidenza del 60-80% di intolleranza ai carboidrati e del 15-60% di diabete mellito^1-3. Questo fenomeno è in gran parte dovuto a

una profonda insulino-resistenza periferica a cui si aggiunge un deficit di secrezione β-cellulare.

Con il trapianto di fegato la situazione metabolica può subire numerose modifiche: circa il 4-6% di questi pazienti può andare incontro a un miglioramento della sensibilità insulinica dopo trapianto, la maggior parte dei pazienti rimarrà dia- betica o potrà sviluppare diabete de novo (new onset diabe- tes after transplantation, NODAT); di questi il 20-37% rimar- rà diabetico a lungo termine. La maggior parte dei casi di diabete post-trapianto (circa l’80%) si sviluppa entro 3 mesi dall’intervento chirurgico⁴. Il NODAT è stato osservato dopo trapianto di numerosi organi, quali il trapianto di rene, fega- to, polmone, cuore, midollo osseo e cellule staminali emato- poietiche. L’incidenza di tale patologia varia a seconda del tipo di organo trapiantato e della patologia di base. I tassi di incidenza stimati a 12 mesi dopo il trapianto variano dal 20 al 50% per il trapianto di rene, 9-21% per il trapianto di fega- to e circa il 20% per il trapianto di polmone⁵. Differenze nei disegni degli studi, delle popolazioni analizzate e le modalità di diagnosi potrebbero spiegare la variabilità delle frequenze riportate, ma dal 2003 l’adozione delle “International Consensus Guidelines on New-Onset Diabetes After Transplantation”, aggiornate nel 2005, ha reso standard i criteri di diagnosi del NODAT⁵. Oltre al rischio di sviluppo delle note complicanze del diabete, NODAT è associato a un maggior rischio di rigetto d’organo, infezioni, incidenti car- diovascolari e morte⁶.

Fattori di rischio

Oltre ai tradizionali fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito di tipo 2 (età, familiarità, obesità, etnia), l’esposizione ai farmaci immunosoppressori, come i glucocorticoidi e gli inibitori delle calcineurine (tacrolimus e ciclosporina), gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di NODAT^5,7-9. Inoltre, l’insufficienza renale cronica nel periodo pre-trapianto, l’ipovitaminosi D, l’infezione da epatite C e l’aplotipo HLA- B13 sono stati associati a un aumentato rischio di sviluppo di NODAT⁵. Saliba et al. hanno dimostrato che l’incidenza di NODAT era del 40% tra i pazienti HCV-positivi che venivano sottoposti a trapianto epatico, mentre era del 23% nei pa - zienti HCV-negativi (Tab. 1). La relazione esistente tra l’in -

Tabella 1 Meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo di NODAT.

Agente patogenetico Conseguenze metaboliche

Farmaci immunosoppressori • Diminuzione dell’insulino-sensibilità periferica (corticosteroidi, tacrolimus)

• Inibizione della sintesi e secrezione insulinica (corticosteroidi, ciclosporina, tacrolimus)

• Aumento della gluconeogenesi epatica (glucocorticoidi)

• Aumento della proteolisi nei muscoli, aumento della lipolisi (glucocorticoidi)

• Alterata risposta β-cellulare allo stimolo glicemico (sirolimus) Infezione da HCV • Liberazione citochine proinfiammatorie

• Aumentato stress ossidativo

• Alterazione meccanismi di trasduzione del segnale intracellulare mediato dal recettore per l’insulina

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fezione da HCV e lo sviluppo di diabete mellito potrebbe essere dovuta alla liberazione di citochine proinfiammatorie, stress ossidativo e alterazioni dei meccanismi di trasduzione del segnale intracellulare mediato dal recettore per l’insulina, dovuti all’infezione¹⁰.

Ruolo dei farmaci immunosoppressori

Nonostante l’esposizione ai farmaci immunosoppressori spesso preceda lo sviluppo di NODAT, una relazione causa- effetto tra questi agenti e lo sviluppo della patologia deve ancora essere dimostrata. Probabilmente, i pazienti che svi- luppano NODAT presentano fattori di suscettibilità individuali che vengono esacerbati dalle condizioni ambientali post- trapianto, tra cui l’esposizione a tali farmaci⁵.

I glucocorticodi, ampiamente utilizzati nel periodo post- trapianto, inducono insulino-resistenza, stimolano la lipolisi e la gluconeogenesi. Questi agenti inoltre inibiscono la secrezione insulinica e stimolano il rilascio di glucagone^11,12. Gli inibitori delle calcineurine esplicano il loro effetto diabeto- geno tramite un’azione inibitoria sulla secrezione insulinica, sia basale sia glucosio-stimolata, oltre ad alterare il numero e la funzione dei mitocondri delle cellule insulari e a interagi- re con fattori di trascrizione che modulano la crescita della β-cellula. All’interno di questa classe, l’effetto del tacrolimus sembra essere più pronunciato rispetto alla ciclosporina^5,13. Il sirolimus, inibitore di mTOR, è in grado di bloccare da un lato la proliferazione β-cellulare, dall’altro è stata dimostrata una sua azione inibente sulla down regulation dei recettori insulinici; di conseguenza l’influenza di tale farmaco sulla patogenesi del diabete non è ancora del tutto chiarita⁵.

Diagnosi

I criteri di diagnosi per il NODAT sono gli stessi concordati dall’American Diabetes Association per il diabete mellito di tipo 2, per cui due valori di glicemia a digiuno > 126 mg/dl, un valore di glicemia post-carico orale di 75 g glucosio > 200 mg/dl o un valore di glicemia > 200 mg/dl in qualsiasi momento della giornata in un paziente con sintomatologia suggestiva per diabete permettono di porre la diagnosi¹⁴.

Dal 2011 l’American Diabetes Association ha proposto anche l’emoglobina glicata come strumento di diagnosi per il diabete di tipo 2, tuttavia il suo utilizzo non è consigliato come criterio diagnostico per il NODAT, dal momento che l’alta incidenza di anemia e le trasfusioni frequentemente eseguite nel periodo peri-operatorio rendono impossibile l’interpretazione di tale valore⁵.

Gestione del NODAT

Screening pre-trapianto

La presenza di fattori di rischio per il diabete dovrebbe essere indagata dal momento in cui i pazienti epatopatici vengono posti in lista. I pazienti con normale glicemia a digiuno

dovrebbero essere sottoposti a test da carico orale di glucosio. Una condizione pre-trapianto di intolleranza ai carboidrati o di alterata glicemia a digiuno è associata a un rischio di 2,5 volte maggiore di sviluppare NODAT rispetto ai controlli euglicemici, anche se alcuni pazienti con cirrosi e uremia vanno incontro a un miglioramento del metabolismo glucidico nel post-trapianto⁵. I pazienti che dimostrino diabete, intolleranza ai carboidrati o alterata glicemia a digiuno dovrebbero ricevere educazione sul controllo del peso, la dieta e l’esercizio fisico¹⁴, obiettivi spesso difficilmente perse- guiti in questa popolazione, composta da pazienti che già seguono una dieta strettamente iposodica e ipoproteica e che presentano notevoli limiti nell’esecuzione di esercizio fisico, quali la presenza di ascite, una scarsa massa muscola- re, un aumentato rischio di cadute (che, in associazione alla concomitante osteoporosi, provoca un aumentato rischio di fratture) e la presenza di encefalopatia. Inoltre, anche gli altri fattori di rischio cardiometabolico (ipertensione, dislipidemia, fumo) dovrebbero essere indagati e debitamente trattati.

Gestione peri-operatoria

Lo stress chirurgico e le alte dosi di glucocorticoidi utilizzate per l’induzione dell’immunosoppressione frequentemente provocano iperglicemia nell’immediato post-trapianto¹⁵, per cui si rende spesso necessario il trattamento insulinico già dai primi giorni (Fig. 1). Con il declino dello stress post-operatorio e la diminuzione delle dosi di steroide, molti pazienti

Periodo peri-operatorio Terapia insulinica (basal-bolus/basal-plus)

Periodo post-operatorio

– Fornire counseling su dieta ed esercizio ﬁsico – Monitoraggio glicemie domiciliari pre- e postprandiali • target a digiuno 70-130 mg/dl

• target postprandiali < 180 mg/dl – Monitoraggio HbA1c: target < 7%

Paziente a target?

Sì

Dietoterapia Terapia farmacologica

Non consigliate Sulfoniluree a lunga emivita

Tiazolidinedioni Validate

Insulina

Potenziali Analoghi GLP-1

Inibitori DPP-4

Possibili Metformina

Gliclazide Gliquidone

No

Figura 1 Algoritmo suggerito per la gestione del NODAT.

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possono sospendere la terapia insulinica prima della dimis- sione. Per i pazienti per cui si rende necessaria la continua- zione della terapia insulinica anche al domicilio è fondamentale un’educazione all’utilizzo dei presidi terapeutici e al monitoraggio delle glicemie capillari. Per tali pazienti si ren- derà inoltre necessario uno stretto follow-up ambulatoriale presso lo specialista diabetologo.

Gestione post-operatoria

Per quanto riguarda il trattamento del diabete post-trapianto, non esistono studi mirati alla valutazione dei target terapeutici e che tengano conto delle diverse strategie ipoglicemizzanti disponibili. Di conseguenza attualmente ci si attiene alle linee guida proposte dall’American Diabetes Association per il trattamento del diabete di tipo 2¹⁶: l’emoglobina glicata dovrebbe mantenersi a livelli inferiori a 53 mmol/mol, le glicemie a digiuno a livelli di 70-130 mg/dl e le glicemie postprandiali non dovrebbero superare i 180 mg/dl. A tutti i pazienti deve essere fornita un’adeguata educazione sul controllo del peso, sulla dieta e sull’esercizio fisico (almeno 150 min/sett di esercizio fisico aerobico). Se la farmacotera- pia si rende necessaria per il controllo glicemico, l’insulina rappresenta a oggi il farmaco più efficace e sicuro per questa popolazione di pazienti. I regimi standard (insulina basale, basal-bolus, split-mix) sono validi anche per la gestione del NODAT⁵, ma è fondamentale uno stretto monitoraggio glicemico, data l’instabilità del compenso glicometabolico dovuta alle modifiche posologiche della terapia immunosop- pressiva, in particolare al decalage steroideo, con conse- guente rischio di ipoglicemie.

Nonostante la metformina sia l’ipoglicemizzante orale più uti- lizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, essa non è raccomandata come farmaco di prima linea per la cura del NODAT. Problemi di tollerabilità e sicurezza della metformina nella complessa polifarmacoterapia dei soggetti trapiantati sono i principali motivi che limitano il suo utilizzo nella gestione del NODAT, ma tale approccio esclude i pazienti trapiantati dai noti benefici attribuiti all’uso della metformina nella popolazione generale, quali gli effetti sul metabolismo glucidico, la neutralità sul peso, le proprietà ipolipemizzanti, la protezione cardiovascolare, il potenziale antineoplastico e il miglioramen- to dell’insulino-resistenza, dell’infiammazione subclinica, della disfunzione endoteliale e della steatosi epatica¹⁷. La principa- le controindicazione all’utilizzo della metformina in questa classe di pazienti è l’insufficienza renale; tale condizione è associata a un maggiore rischio di acidosi lattica, dovuta a un accumulo del farmaco a cui si aggiunge una diminuita clea- rance renale di lattato. Non è chiaramente stabilito il livello minimo di eGFR per la somministrazione di metformina, ma recenti studi sulla popolazione generale sug geriscono che tale farmaco sia sicuro fino a un eGFR di 30 ml/min¹⁸. I dati relati- vi agli effetti della metformina nei pazienti sottoposti a trapian- to d’organo sono molto scarsi e limitati a un solo studio retrospettivo condotto su 24 soggetti con trapianto renale, nel quale non è stata dimostrata la superiorità della metformina in confronto ad altri regimi ipoglicemizzanti orali, ma ne è stata dimostrata la sicurezza se somministrata in un contesto di

stretta supervisione¹⁹. Per tale motivo il trapianto di organi soli- di non costituisce una controindicazione assoluta all’utilizzo della metformina come farmaco ipoglicemizzante, ma la sua somministrazione deve essere condotta sotto costante sorve- glianza da parte del diabetologo.

Per quanto riguarda l’utilizzo dei farmaci incretinici nei soggetti con NODAT non sono ancora disponibili studi controllati e randomizzati in soggetti sottoposti a trapianto di organo. Heidinger et al. stanno attualmente conducendo uno studio randomizzato in doppio cieco nel quale viene valuta- ta l’efficacia (basata sull’OGTT) e la sicurezza (basata sul numero e la gravità degli episodi di ipoglicemia, eventi avversi ed effetti collaterali riportati dai pazienti) del vildagliptin ver- sus placebo in 32 soggetti con NODAT e trapiantati di rene²⁰. Un altro studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti euglicemici sottoposti a trapianto di rene è attualmente in corso (www.clinicaltrials.org – n. NCT00936663) con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza del sitaglip- tin come trattamento di prevenzione nei confronti del NODAT¹⁷. Non sono attualmente in corso studi volti a valutare l’utilizzo di tali farmaci in pazienti diabetici sottoposti a trapianto epatico. Nowicki et al. hanno infine valutato la sicurezza e l’efficacia del saxagliptin in una popolazione di pazienti diabetici e con eGFR < 50 ml/min, dimostrandone la buona tollerabilità in questa popolazione²¹. Studi condotti in vitro e su modelli animali hanno dimostrato un ruolo protetti- vo dell’exenatide e della liraglutide nei confronti dell’apopto- si β-cellulare indotta dal tacrolimus. Non sono invece in corso studi sul loro utilizzo in pazienti con NODAT e trapian- to d’organo. Tali farmaci tuttavia sono associati a una diminuita motilità intestinale, nausea e, occasionalmente, emesi, per cui potrebbero interferire con la terapia immunosoppres- siva orale post-trapianto⁵.

I tiazolidinedioni stimolano il peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR-γ) e agiscono come insulino-sensibi- lizzanti. Piccoli studi a breve termine sull’utilizzo del pioglita- zone in pazienti con trapianto renale non hanno dimostrato interazioni tra la terapia ipoglicemizzante e quella immuno- soppressiva⁴, tuttavia tali farmaci non sono consigliati in questa classe di pazienti, che sono generalmente ad aumentato rischio cardiovascolare e predisposti all’osteoporosi.

Le sulfoniluree inducono secrezione insulinica tramite un meccanismo glucosio-indipendente e possono causare episodi ipoglicemici, che possono essere severi, prolungati e potenzialmente fatali in questa classe di pazienti, fragili e con una limitata funzionalità epatica. Esse inoltre causano aumento ponderale e perdono il loro effetto nel lungo termine se somministrate come monoterapia. La glibenclamide non dovrebbe essere utilizzata a causa della sua lunga emivita. Il gliquidone, una sulfonilurea di seconda generazione, è eliminato prevalentemente per via biliare e può essere utiliz- zato con sicurezza nell’insufficienza renale lieve fino a mode- rata. Per tale motivo potrebbe essere potenzialmente utile nel trattamento del NODAT; uno studio retrospettivo condot- to da Turk et al. ha dimostrato pari efficacia di tale sulfonilurea rispetto ai tiazolidinedioni, ma un maggior margine di sicurezza, non essendo stati riportati casi di eventi avversi nel gruppo di pazienti trattati con gliquidone²².

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Le glinidi, secretagoghi a breve durata d’azione, sono state scarsamente studiate in pazienti sottoposti a trapianto d’organo⁴. La repaglinide è uno dei pochi agenti utilizzabili nell’insufficienza renale cronica ed è quindi una potenziale opzione per il trattamento del NODAT dopo trapianto di rene, mentre non sono disponibili studi sul suo utilizzo nei pazienti diabetici sottoposti a trapianto epatico.

Conclusioni

La maggior parte dei lavori descrivono il NODAT come un importante rischio per malattia cardiovascolare e morte.

L’obiettivo primario dovrebbe quindi essere la prevenzione di tale patologia, piuttosto che la sua cura una volta esordito.

Dovrebbero essere utilizzate tutte le strategie a disposizione per individuare i pazienti a rischio già in fase pre-trapianto.

Quando le modifiche dello stile di vita e dell’alimentazione fal- liscono nel raggiungere un adeguato controllo glicemico, si rende necessario l’intervento farmacologico, ma attualmente non esistono studi che valutino gli effetti a lungo termine dei diversi agenti ipoglicemizzanti nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo per cui, a eccezione della terapia insulinica, il loro impiego in questa popolazione è ancora oggetto di di - scussione. La maggior parte degli studi attualmente disponibili si basa infatti su follow-up troppo brevi. Piccoli studi basati su singoli centri sono in corso sull’utilizzo dei nuovi agenti quali gli analoghi del GLP-1 e gli inibitori del DPP-4.

Sono pertanto necessari studi ben disegnati, controllati e randomizzati che possano fornire evidenze scientifiche per lo sviluppo di linee guida sulla gestione del paziente affetto da NODAT.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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