Entrando nel vivo: la sperimentazione in Oncologia

(1)

Entrando nel vivo:

La sperimentazione in oncologia

Massimo Di Maio

SCDU Oncologia Medica, AO Ordine Mauriziano, Torino

Dipartimento di Oncologia Università di Torino [email protected] dimaiomax

@MassimoDiMaio75

(2)

La sperimentazione in oncologia

• La rilevanza degli studi clinici in oncologia

• Quali obiettivi? Quali endpoints?

• L’evoluzione della

metodologia degli studi

• La conduzione degli studi

(3)

La sperimentazione in oncologia

• La rilevanza degli studi clinici in oncologia

(4)

Considerata la necessità di identificare trattamenti di maggiore efficacia rispetto a quelli disponibili nella pratica clinica, l’oncologia è tra le discipline

mediche caratterizzate dalla più elevata attività di sperimentazione clinica.

M. Di Maio, F. Leone in: COMU, Manuale di Oncologia Medica, 2018 (in press)

(5)

Sono molte le situazioni cliniche per le quali la

partecipazione ad una sperimentazione è considerata la miglior opzione terapeutica per il paziente

affetto da tumore, e non si tratta di un’affermazione retorica.

M. Di Maio, F. Leone in: COMU, Manuale di Oncologia Medica, 2018 (in press)

(6)

La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia 16° rapporto nazionale - 2017

La ricerca clinica è cruciale in oncologia

(7)

(8)

(9)

Il non-profit in oncologia è utile…

• Le registrazioni dei farmaci avvengono spesso con notevoli debiti conoscitivi

– Procedure accelerate – Studi a singolo braccio

– Analisi ad interim, early stopping rules, cross- over…

– Mega-studi che dimostrano vantaggi da piccoli a piccolissimi (se non la non-inferiorità) ma

statisticamente significativi (incrementalismo)

Courtesy of Francesco Perrone

(10)

• Le indicazioni registrate sono, in

qualche caso, eccessivamente ampie

• Alcune tipologie di pazienti “comuni”

nella pratica clinica sono “sotto-

rappresentati” negli studi registrativi

Il non-profit in oncologia è utile…

Courtesy of Francesco Perrone (modificato)

(11)

• I percorsi registrativi dei farmaci per la medesima indicazione sono spesso

“paralleli”, senza confronti diretti

• La ricerca post-registrativa può modificare il profilo di uso dei farmaci, nel senso della

ottimizzazione

Il non-profit in oncologia è utile…

(12)

La buona ricerca clinica

Una buona ricerca clinica deve essere:

1. Scientificamente rilevante

2. Metodologicamente corretta

3. Eticamente accettabile

(13)

La sperimentazione in oncologia

• Quali obiettivi? Quali endpoints?

(14)

Regular approval is based on end points that

demonstrate that the drug provides a longer life, a better life, or a favorable effect on an

established surrogate for a longer life or a better life.

Johnson JR, Williams G, Pazdur R Endpoints and US FDA approval of oncology drugs J Clin Oncol 21: 1404-1411, 2003

(15)

Endpoints in oncology:

1996 ASCO guidelines

❖ Tumor response

❖ Response duration

❖ Time to progression Treatment activity

against the disease

❖ Overall survival

❖ Quality of life

❖ Toxicity

Treatment benefit for the patient

ASCO guidelines J Clin Oncol 1996; 14: 671-679

(16)

(17)

• Publicly accessible regulatory and scientific reports on cancer approvals by the European Medicines Agency (EMA) from 2009 to 2013.

• From 2009 to 2013, the EMA approved the use of 48 cancer drugs for 68 indications.

Davis C et al, BMJ 2017;359:j4530

(18)

• At the time of market approval, there was significant prolongation of survival in 24 of the 68 (35%).

• The magnitude of the benefit on overall survival ranged from 1.0 to 5.8 months (median 2.7 months).

(19)

• Just over half (37/68, 54%) of all drug indications had a supporting pivotal trial evaluating quality of life, but

results were reported for only 35.

• None of the pivotal trials assessed quality of life as a primary endpoint.

• At the time of market approval, there was an

improvement in quality of life in seven of 68 indications (10%).

(20)

Biases in assessment and reporting of QoL:

a systematic review of oncology phase III trials published between 2012 and 2016.

Aims:

(i) to review QoL prevalence as endpoint in cancer

randomized controlled trials (RCTs) published in major journals;

(ii) to evaluate QoL reporting biases in terms of:

– Underreporting in primary publication – Delay in publication

Marandino L et al, J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e18719)

(21)

Methods

• All issues between 2012 and 2016 of 11 major journals were hand-searched for publications of phase III trials in adult patients with solid tumors.

• Information about endpoints (primary / secondary / exploratory) was derived from the paper and from the

study protocol (when available as supplementary material).

• Secondary QoL pubs were searched in PubMed.

(22)

Characteristics

of the 446 primary publications included in the analysis (1)

Number of publications

(%) Year of primary manuscript

2012 94 21.1

2013 96 21.5

2014 87 19.5

2015 95 21.3

2016 74 16.6

(23)

Characteristics

(%) Primary manuscript journal

Annals of Oncology 61 13.7

British Journal of Cancer 8 1.8

Cancer 7 1.6

European Journal of Cancer 22 4.9

JAMA 7 1.6

JAMA Oncology 1 0.2

Journal of Clinical Oncology 139 31.2

JNCI 3 0.7

Lancet 30 6.7

Lancet Oncology 123 27.6

New England Journal of Medicine 45 10.1

(24)

Characteristics

(%) Type of malignancy

Breast 84 18.8

Lung 83 18.6

Colorectal 52 11.7

Prostate 34 7.6

Gynecological 29 6.5

Esophago-gastric 29 6.5

Melanoma 20 4.5

Pancreas 16 3.6

Head & neck 14 3.1

Brain 14 3.1

Kidney 12 2.7

Liver 12 2.7

Urothelial 9 2.0

Other 38 8.5

(25)

Characteristics

(%) Sources of funding

Profit 209 46.9

Non- profit 237 53.1

Type of experimental therapy*

Chemotherapy +/- other 273 61.2

Targeted therapy +/- other 210 47.1

Hormonal therapy +/- other 43 9.6

Immunotherapy +/- other 33 7.4

Other 8 1.8

Disease stage

Localized 124 27.8

Advanced/metastatic 322 72.2

*Categories are not mutually exclusive

(26)

Inclusion of QoL among study endpoints (1)

• In the whole series (446 studies):

– QoL was primary endpoint in 5 trials (1.1%);

– Qol was secondary endpoint in 195 trials (43.7%);

– QoL was exploratory endpoint in 36 trials (8.1%).

QoL primary QoL secondary QoL exploratory No QoL

210 (47.1%)

5 (1.1%)

195 (43.7%) 36

(8.1%)

(27)

• In advanced/metastatic patients (322 studies):

– QoL was primary endpoint in 4 trials (1.2%);

– QoL was secondary/exploratory endpoint in 158 trials (49.1%);

– QoL was exploratory endpoint in 31 trials (9.6%)

QoL primary QoL secondary QoL exploratory No QoL

129 (40.1%)

4 (1.2%)

158 (49.1%) 31

(9.6%)

(28)

QoL primary endpoint

QoL secondary

endpoint

QoL exploratory

endpoint

QoL not included

among endpoints

Whole series 446 5 (1.1%) 195 (43.7%) 36 (8.1%) 210 (47.1%)

Year of primary manuscript

2012 94 1 (1.1%) 44 (46.8%) 4 (4.3%) 45 (47.9%)

2013 96 1 (1.0%) 34 (35.4%) 8 (8.3%) 53 (55.2%)

2014 87 1 (1.1%) 41 (47.1%) 9 (10.3%) 36 (41.4%)

2015 95 - 37 (38.9%) 7 (7.4%) 51 (53.7%)

2016 74 2 (2.7%) 39 (52.7%) 8 (10.8%) 25 (33.8%)

Journal Impact Factor

<15 101 - 35 (34.7%) 5 (5.0%) 61 (60.4%)

15-30 251 3 (1.2%) 110 (43.8%) 15 (6.0%) 123 (49.0%)

>30 94 2 (2.1%) 50 (53.2%) 16 (17.0%) 26 (27.7%)

Sources of funding

Profit 209 2 (1.0%) 99 (47.4%) 25 (12.0%) 83 (39.7%)

Non-profit 237 3 (1.3%) 96 (40.5%) 11 (4.6%) 127 (53.6%)

Type of malignancy

Breast 84 - 32 (38.1%) 4 (4.8%) 48 (57.1%)

Lung 83 - 47 (56.6%) 6 (7.2%) 30 (36.1%)

GI 112 2 (1.8%) 43 (38.4%) 8 (7.1%) 59 (52.7%)

GU 57 2 (3.5%) 24 (42.1%) 9 (15.8%) 22 (38.6%)

Other 110 1 (0.9%) 49 (44.5%) 9 (8.2%) 51 (46.4%)

(29)

QoL primary endpoint

QoL secondary

endpoint

QoL exploratory

endpoint

QoL not included

among endpoints

Whole series 446 5 (1.1%) 195 (43.7%) 36 (8.1%) 210 (47.1%)

Chemotherapy +/- other

273 2 (0.7%) 122 (44.7%) 13 (4.8%) 136 (49.8%)

Targeted therapy +/- other

210 1 (0.5%) 98 (46.7%) 20 (9.5%) 91 (43.3%)

Hormonal therapy +/- other

43 1 (2.3%) 19 (44.2%) 3 (7.0%) 20 (46.5%)

Immunotherapy +/- other

33 1 (3.0%) 14 (42.4%) 7 (21.2%) 11 (33.3%)

Disease stage

Localized 124 1 (0.8%) 37 (29.8%) 5 (4.0%) 81 (65.3%)

Advanced / metastatic

322 4 (1.2%) 158 (49.1%) 31 (9.6%) 129 (40.1%)

(30)

Presence of QoL results in the primary publication (1)

• Out of 231 primary publications of trials with QoL as secondary/exploratory endpoint, QoL results were available in 143 (61.9%)

• QoL results: median of 12 rows (9.2%).

QoL yes QoL no 88

(38.1%) 143

(61.9%)

(31)

QoL results available in primary

publication

QoL results absent in primary

publication

Whole series 231 143 (61.9%) 88 (38.1%)

Year of primary manuscript

2012 48 32 (66.7%) 16 (33.3%)

2013 42 25 (59.5%) 17 (40.5%)

2014 50 32 (64.0%) 18 (36.0%)

2015 44 27 (61.4%) 17 (38.6%)

2016 47 27 (57.4%) 20 (42.6%)

Journal Impact Factor

Low (<15) 40 28 (70.0%) 12 (30.0%)

Intermediate (15-30) 125 76 (60.8%) 49 (39.2%)

High (>30) 66 39 (59.1%) 27 (40.9%)

Sources of funding

Profit 124 78 (62.9%) 46 (37.1%)

Non-profit 107 65 (60.7%) 42 (39.3%)

Type of malignancy

Breast 36 16 (44.4%) 20 (55.6%)

Lung 53 38 (71.7%) 15 (28.3%)

GI 51 33 (64.7%) 18 (35.3%)

GU 33 21 (63.6%) 12 (36.4%)

Other 58 35 (60.3%) 23 (39.7%)

(32)

QoL results available in primary

publication

QoL results absent in primary

publication

Whole series 231 143 (61.9%) 88 (38.1%)

Chemotherapy +/- other 135 78 (57.8%) 57 (42.2%)

Targeted therapy +/- other 119 77 (64.7%) 42 (35.3%)

Hormonal therapy +/- other 22 15 (68.2%) 7 (31.8%)

Immunotherapy +/- other 22 9 (40.9%) 13 (59.1%)

Disease stage

Localized 43 25 (58.1%) 18 (41.9%)

Advanced/metastatic 190 118 (62.1%) 72 (37.9%)

(33)

12 months

24 months

36 months Probability of secondary

QoL publication 12.5% 30.9% 40.3%

All studies:

Time to secondary publication

(for trials with no QoL results in the primary publication)

(34)

Biases in assessment and reporting of QoL:

a systematic review of oncology phase III trials published between 2012 and 2016.

Conclusions

• QoL is not included as an endpoint in a relevant proportion of recently published phase III trials in solid tumors, even in non-profit trials and even in metastatic patients.

• In addition, QoL results are subject to significant underreporting and delay in publication.

(35)

Ellis LM, et al. J Clin Oncol. 2014;32(12):1277-1280.

Raising the Bar by Defining

Clinically Meaningful Outcomes

(36)

Ellis LM, et al. J Clin Oncol. 2014;32(12):1277-1280.

(37)

Schnipper LE, et al. J Clin Oncol. 2015;33(23):2563-2577.

Schnipper LE et al. J Clin Oncol. 2016; 34(24):2925-34.

(38)

Clinical benefit

(39)

«Tail of the curve» bonus

(40)

Toxicity

Bonus points

(41)

Cherny NI, et al. Ann Oncol. 2015;26:1547-1573.

(42)

Cherny NI, et al. Ann Oncol. 2015;26:1547-1573.

(43)

La sperimentazione in oncologia

• L’evoluzione della

metodologia degli studi

(44)

Il «classico» programma di ricerca clinica …

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

(45)

ASCO 2001 Grand Rounds: Molecular Oncology Symposium

Jaap Verweji, 2001:

(46)

UNIVERSITY OF TORINO –DEPARTMENT OF ONCOLOGY

Marc Buyse, ASCO 2005

Actual

“targeted” trial*

N = 469 HER-2 ++ or +++

Response rate 50% vs 32%

P<0.001 1-yr mortality 22% vs 33%

P=0.008

*Slamon et al, NEJM 2001

L’importanza della selezione:

trial randomizzato

di chemioterapia +/- trastuzumab nel ca. mammario HER-2+

(47)

UNIVERSITY OF TORINO –DEPARTMENT OF ONCOLOGY

Marc Buyse, ASCO 2005

L’importanza della selezione:

trial randomizzato

di chemioterapia +/- trastuzumab nel ca. mammario HER-2+

Actual

“targeted” trial*

Hypothetical

“non-targeted” trial

N = 469 HER-2 ++ or +++ All patients

Response rate 50% vs 32%

P<0.001

37% vs 32%

P=0.27 1-yr mortality 22% vs 33%

P=0.008

30% vs 33%

P=0.45

*Slamon et al, NEJM 2001

(48)

Basket trials

Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003

(49)

Woodcock J, LaVange LM.

Master Protocols to Study Multiple Therapies, Multiple Diseases, or Both.

N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):62-70.

“Umbrella” trials

(50)

Key-words: TIME

(51)

Key-words: EFFICIENCY

(52)

Key-words: COOPERATION

(53)

Ho P M et al. Circulation 2008;118:1675-1684

La piramide dell’evidenza

Large randomized controlled trials (RCTs)

(54)

Ill

Go to hospital

Trial available

Trial offered

Trial eligible

Randomized

N

Inference Generalize to ill patients,

present and future

=?

External validity?

Cortesia di Francesco Perrone

(55)

Hutchins LF et al, N Engl J Med 1999;341:2061-7

(56)

McCoach CE et al, J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):407-13

(57)

5 specific areas:

• Minimum age for enrolment

• HIV

• Brain metastases

• Organ disfunction

• Prior or concurrent malignancies

(58)

(59)

La sperimentazione in oncologia

• La conduzione degli studi

(60)

Riduzione del numero di studi clinici condotti in Italia:

POSSIBILI CAUSE

Carenza figure professionali dedicate

Ritardi nell’approvazione da parte dei C. Etici

Ritardi nella firma del contratto a livello di Direzioni aziendali

Lentezza nell’accrual dei pazienti

 Costi assicurativi

 Finanziamenti

(aziende del farmaco, AIFA, ecc)

Courtesy of Stefania Gori, 2017

(61)

N. Strutture censite Presenza

Ufficio Studi clinici controllati

Presenza Coordinatori ricerca clinica

Presenza Infermiere di ricerca

Italia

319 138 (43%) 120 (38%) 150 (47%)

Nord

167 82 (49%) 72 (43%) 96 (57%)

Centro

77 32 (42%) 24 (40%) 36 (47%)

Sud e isole

75 24 (32%) 24 (32%) 18 (24%)

Associazione Italiana Oncologia Medica

La ricerca oncologica

% di strutture rispetto al numero totale di strutture censite in Italia (rosa) o per Macroarea ( grigio) Courtesy of Stefania Gori, 2017

(62)

Negli ultimi anni

i clinical trials hanno effettuato una vera migrazione …

Crescita (o diminuzione) annuale degli investimenti in ricerca,

sviluppo e innovazione

… verso Paesi a più alta

attrattività, che sono riusciti ad investire sempre di più in R&S.

(63)

Indice di attrattività per gli studi clinici: da un confronto internazionale l’Italia non figura tra i primi 30 Paesi!

Fonte: A.T. Kearney Clinical Trial Country Attractiveness – Index 2010

(64)

Il reclutamento

“Recruitment is the No.1

reason why trials fail, and it's

the No.1 area where increased efficiency is possible”

Dr. Bert Spilker, senior vice president of scientific and regulatory affairs Pharmaceutical Research & Manufacturers of America

(65)

La “legge” di Lasagna

“Investigators tend to

overestimate the pool of

available subjects who meet the inclusion criteria and are willing to volunteer in a particular trial.”

Dr Louis Lasagna, Dean, Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University.

(66)

Disponibilità di pazienti per lo studio

Alta

Bassa

Inizio dello studio

Fine dello studio

La “legge” di Lasagna

Da Spilker B, Guide to clinical trials, 2000

(67)

L’effetto “imbuto” del reclutamento

Pazienti inseriti nello studio

Pazienti teoricamente“disponibili”

(68)

Fattori che influenzano

la partecipazione ad uno studio clinico

➢Fattori legati al medico

➢Difficoltà logistiche

➢Difficoltà personali

➢Fattori legati al paziente

➢Fattori legati allo studio

Rielaborato da Ellis PM, Ann Oncol 11:939; 2000

(69)

Fattori legati al medico Difficoltà logistiche

➢ Scarsa informazione su un trial in corso

➢ Mancanza di tempo

➢ Mancanza di risorse (es. data manager)

➢ Mancanza di finanziamenti

➢ Attività privata vs attività pubblica

➢ Difficoltà degli aspetti etico/burocratici

➢ Identificazione dei pazienti eleggibili

(70)

Fattori legati al medico Difficoltà personali

➢ Troppo tempo richiesto e troppa fatica

➢ Conseguenze sul rapporto con il paziente

➢ Disagio verso la randomizzazione

➢ Convinzione della superiorità di un trattamento

➢ Disagio nel consenso informato

➢ Timore del giudizio del medico curante

➢ Scarsa visibilità personale nella pubblicazione

(71)

Fattori legati al paziente

➢ Età, livello di istruzione

➢ Fiducia nel medico

➢ Preferenza per un particolare trattamento

➢ Paura della tossicità

➢ Sospetto verso la randomizzazione

➢ Scarsa convenienza della partecipazione

➢ Accesso a cure mediche “nuove” e gratuite

(72)

Fattori legati allo studio

➢ Razionale dello studio irrilevante

➢ Protocolli troppo complessi o mal disegnati

➢ Criteri di eleggibilità troppo restrittivi

➢ Presenza di un braccio di controllo senza trattamento attivo

➢ Grandi differenze tra i bracci (es. chirurgia verso radioterapia)

➢ Tossicità della terapia sperimentale

(73)

La sperimentazione in oncologia

(74)

www.oncotwitting.it

(75)