in cellule bronchiali umane, che in seguito ad un’esposizione cronica al salbutamolo, subiscono il processo di desensibilizzazione.

94

5. Conclusioni

Gli studi effettuati in questo lavoro di ricerca hanno permesso di delineare un nuovo potenziale approccio terapeutico per le patologie cronico-ostruttive. Infatti, i dati ottenuti hanno evidenziato la presenza di un’interazione farmacologica favorevole tra agonisti PPAR-γ e salbutamolo che, se confermata in vivo, potrebbe rappresentare la base farmacologica per lo sviluppo di una nuova combinazione di farmaci nelle malattie respiratorie croniche. In particolare, gli agonisti PPAR hanno evidenziato un’elevata capacità nel ripristinare la funzionalità dei recettori β

in cellule bronchiali umane, che in seguito ad un’esposizione cronica al salbutamolo, subiscono il processo di desensibilizzazione.

Un altro aspetto positivo derivante dal trattamento sinergico tra PPAR-γ e salbutamolo è correlato alla proliferazione delle cellule muscolari lisce mediante un meccanismo recettore-mediato, realizzando un sinergismo di potenziamento dell’effetto antiproliferativo in assenza di citotossicità.

Un’altra considerazione interessante che può essere estrapolata da questo lavoro

di ricerca riguarda l’identificazione di nuovi meccanismi patogenetici, più in

particolare il ruolo delle microparticelle nelle patologie respiratorie. Le

microparticelle hanno dimostrato un’elevata capacità di indurre un fenotipo

infiammatorio a carico delle cellule della muscolatura liscia bronchiale. Per

quanto riguarda il loro meccanismo d’azione, l’ipotesi più accreditata risulta

essere quella di interagire con il fattore di trascrizione NF-kB, incrementandone i

valori. Quest’ultimo a sua volta, innesca una serie di meccanismi che producono

95 una serie di effetti culminanti con l’incremento dell’espressione e del release della citochina IL-8, ed un aumento della trascrizione del gene COX-2 che a sua volta implica un maggiore rilascio di PGE2 da parte delle cellule. Gli elevati livelli di prostaglandina comportano la perdita della funzionalità del recettore β

agli stimoli dei suoi agonisti, instaurando una desensitizzazione eterologa. Questo effetto risulta facilmente comprensibile in quanto il recettore EP2 ed il β

sono accomunati dallo stesso sistema trasduzionale. Il montelukast ha dimostrato avere una elevata potenzialità terapeutica su questo fenotipo pro-infiammatorio, in quanto andando ad agire a livello dell’NF-kB riesce ad annullare tutti gli effetti a valle della sua attivazione, contrastando l’azione delle microparticelle.

Nonostante siano necessari ulteriori approfondimenti, questi risultati sono di particolare interesse dal punto di vista farmacologico-clinico. Infatti, per quanto riguarda i PPAR-γ agonisti, insieme alle riconosciute proprietà antiinfiammatorie, la protezione dalla desensitizzazione omologa dei β

-agonisti ed il potenziamento reciproco dell’effetto antiproliferativo sulla muscolatura liscia delle vie respiratorie dimostrate dai nostri esperimenti, sono due aspetti che contribuiscono a qualificare queste sostanze come potenziali nuovi farmaci per la terapia delle malattie respiratorie croniche, particolarmente adatti all’associazione con i β

- agonisti. Per questo ultimo aspetto e per la loro contenuta tossicità, questi farmaci potrebbero rappresentare una valida alternativa all’impiego dei cortisonici, nel trattamento della patologia asmatica e della BPCO.

Invece, i dati riguardanti lo studio degli effetti delle microparticelle, suggeriscono

che potrebbero rappresentare un importante fattore coinvolto nella patogenesi

96

delle malattie respiratorie croniche. Inoltre, i risultati degli esperimenti con il

montelukast, hanno evidenziato la capacità di questo farmaco di inibire l’azione

delle MP e di interagire positivamente con i β

-agonisti, mantenendone l’attività

farmacologica in cellule desensibilizzate. Tali risultati confermano la validità

della combinazione clinica del montelukast con i farmaci β

-agonisti, anche nei

confronti di questo potenziale nuovo fattore pro-infiammatorio.