Der Einsatz von BCG beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom 5

Einleitung

Das Harnblasenkarzinom ist der fünfthäufigste maligne Tumor beim Mann und der siebthäufigste der Frau. Die Inzidenz beträgt ca. 17–19 pro 100.000 Einwohner und ist mit ca. 2–3% aller malignen Tumorerkrankungen der häufigste Tumor der ablei- tenden Harnwege (Zingg 1982). Das Blasenkarzinom ist insgesamt für etwa 3,5% aller Krebstodesfälle verantwortlich. Als Todesursache beim Mann ste- hen sie an 6. Stelle, bei der Frau an 8. Stelle aller Todesfälle. In der Urologie ist es nach dem Prosta- takarzinom der zweithäufigst anzutreffende Tumor (Hölzel u. Altwein 1992).

Die Mehrzahl der Patienten, ca. 70–80%, hat bei Diagnosestellung oberflächliche Tumoren der Stadien pTa, pT1 und CIS. In Abhängigkeit vom Tumorstadium und Differenzierungsgrad rezidivie- ren jedoch ca. 70% nach ausschließlicher transu- rethraler Resektion und bis zu 25% der Patienten erleiden einen Progress im Sinne eines höheren Tu- morstadiums bzw. schlechteren Differenzierungs- grads im Rezidiv (Lutzeyer et al. 1982). Die korri- gierte Fünfjahresüberlebensrate für Patienten mit pTa-Tumoren beträgt 95%, für das Tumorstadium pT1G1/2 81% und für das Tumorstadium pT1G3–4 64% (Rübben et al. 1990). Tritt ein Rezidiv auf, verschlechtert sich die Prognose bei pTa-Tumoren auf 77,7%, bei pT1G1/2-Tumoren auf 78,6% und bei pT1G3/4-Tumoren auf 38,7%. Darüber hinaus sind der Differenzierungsgrad und die Multifoka-

lität des Primärtumors von prognostischer Bedeu- tung: Während hochdifferenzierte Tumoren nur in 0–6% eine Invasion der Lamina propria und damit eine Progression aufwiesen, zeigten 22–52% der mit- telgradig differenzierten Tumoren und 5–82% der niedrig differenzierten Tumoren im Verlauf nach transurethraler Resektion ein invasives Wachstum.

Primär multifokale Tumore, mehr als zwei Tumore bei Erstdiagnose, ein begleitendes Carcinoma in situ und eine Tumorgröße von >5 cm beeinflussen die Prognose ebenfalls im Sinne einer Verschlechterung (Cutler et al. 1982).

Weitere wichtige Prognoseparameter für das oberflächliche Urothelkarzinom, unabhängig von Tumorstadium und Differenzierungsgrad, wurden von Kurth und Mitarbeitern der EORTC ermittelt.

Neben dem Behandlungsjahr und der Erfahrung des behandelnden Arztes wurde insbesondere der Status des Patienten nach 3 Monaten, unabhängig von einer adjuvanten Behandlung, als prognostisch ungünstig herausgestellt (Kurth et al. 1995). Aus den genannten Daten zur Rezidiv- und Progressions- wahrscheinlichkeit oberflächlicher Tumore ergibt sich die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie.

Lediglich primäre monofokale Tumore im Stadium pTa G1 bedürfen aufgrund der niedrigen Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit keiner adju- vanten Therapie; bei allen anderen oberflächlichen Tumoren wird eine intravesikale Rezidivprophylaxe empfohlen (Böhle et al. 2000). In Deutschland kom- men die intravesikale Zytostatika- sowie die intrave-

Der Einsatz von BCG beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom

A. Böhle

sikale BCG-Instillation zur Rezidivprophylaxe zum Einsatz. Nachfolgend soll der wissenschaftliche Hin- tergrund der BCG-Therapie, die praktische Durch- führung der Behandlung, die Nebenwirkungen der Therapie sowie der Stellenwert der Behandlung im Vergleich zu anderen Therapieverfahren dargestellt werden.

Historische Entwicklung der intravesikalen BCG-Therapie

Nachdem die sog. Blasenpapillomatose noch in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts als eine Infektionskrankheit betrachtet wurde und mittels Desinfektion der Blase behandelt wurde (Kirwin 1943), dauerte es bis zur Mitte der siebziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts bis eine klinisch relevan- ten Immuntherapie für das Blasenkarzinom einge- setzt wurde. Angeregt durch das als »Coley’s Toxin«

bekannt gewordene Bakterienextrakt des amerika- nischen Chirurgen W.B. Coley, der die Heilung eines rezidivierenden Lymphosarkoms nach Erysipelin- fektion bereits Ende des 19. Jahrhunderts beobach- tete und danach in die adjuvante Karzinomtherapie eingeführt hat (Coley-Nauts et al. 1953), wurden weitere mikrobielle Substanzen untersucht, die zur Rückbildung von malignen Tumoren führten.

Basierend auf der Beobachtung, dass eine che- misch bzw. radiogen induzierte Lymophopenie als prognostisch ungünstiges Zeichen bei Blasenkarzi- nompatienten zu werten war (Bubenik et al. 1970) und dass ein Zusammenhang zwischen der Progres- sion von Blasentumoren und Immunsuppression bestand, entwickelte sich die Überlegung, dass die Stimulation des Immunsystems, also eine Immun- therapie, auch eine mögliche Form der Therapie beim Harnblasenkarzinom darstellen könnte.

Neben dem »Coley’s Toxin«, dem Rabies-Virus und dem Corynebacterium parvum wurde beson- ders das Bacillus Calmette-Guérin (BCG) erfolg- reich in der Therapie von malignen Melanomen bei intraläsionaler Injektion sowie bei systemischer Immunisierung bei Leukämien eingesetzt. 1935 be- schrieb Holmgren erstmals die antineoplastische Wirkung von BCG. Die stark immunogene Wirkung mykobakterieller Präparationen wurde von Freund erforscht und angewendet (Freund 1956). 1966 zeig- ten Coe und Feldman, dass die Harnblase genau wie die Haut in der Lage ist, eine Immunantwort vom verzögerten Typ (»delayed-type hypersensitivity«, DTH) auf einen antigenen Reiz auszulösen. 1976 berichteten Morales et al. erstmals über die erfolg-

reiche topische Anwendung von BCG beim Harnbla- senkarzinom durch Instillation von viaben BCG.

Alle Untersuchungen zum Wirkmechanismus ergaben bisher, dass eine Reihe immunologischer Phänomene involviert ist. Die komplexe Immunant- wort mit Beteiligung humoraler und zellulärer Im- munmechanismen auf die BCG-induzierte Infektion persistiert langfristig in der Harnblasenwand (Böhle et al. 1992). Neben einer charakteristischen Zytokin- sekretion in den Urin, die signifikant unterschied- lich zu einer unspezifischen Zystitis ist, kommt es zur Ausbildung eines so genannten BCG-induzier- ten Granuloms in der BCG behandelten Harnblasen- wand (Böhle et al. 1990a,b). In-vitro-Untersuchun- gen zum Wirkmechanismus konnten zytotoxische Effektorzellen die sog. BCG-aktivierten Killerzellen (BAK-Zellen) in Analogie zu den Lymphokin-akti- vierten Killerzellen (LAK-Zellen) charakterisieren, die in der Lage sind, in vitro Blasentumorzellen abzutöten. Die Induktion von BAK-Zellen durch Stimulation von mononukleären Zellen mit BCG ist offensichtlich sehr komplex und unterscheidet sich deutlich von der durch IL-2 induzierten LAK-Zellen (Böhle et al. 1993).

Nach neusten Kenntnissen handelt es sich bei dieser Effektorzelle um eine stimulierte natürliche Killer-(NK-)Zelle.

Verabreichung von BCG

Die intravesikale Instillation von BCG bei Patien- ten mit Harnblasenkarzinom wurde erstmalig von Morales, Eidinger und Bruce 1976 publiziert. In einer offenen Studie mit 9 Patienten wurde BCG einmal wöchentlich 6 Wochen lang verabreicht. Das Therapieschema wurde gewählt, weil zum dama- ligen Zeitpunkt BCG in 6 Ampullen pro Packung verschickt wurde. Die wiederholte Instillation in wöchentlichen Abständen hat sich jedoch als so effektiv herausgestellt, dass eine Verbesserung die- ses sog. »Induktionszyklus« nur schwer in umfang- reichen klinischen Studien zu beweisen wäre. Die initial durchgeführte simultane intrakutane Appli- kation (Skarifikation) zeigte keine Verbesserung des Therapieerfolges verglichen mit der intravesikalen Instillation alleine, sodass heute keine Notwendig- keit zu ihrer Durchführung mehr besteht (Lamm et al. 1990).

Eine Intrakutantestung vor BCG-Therapie mit- tels eines Multistempeltests ist zwar prinzipiell sinn- voll, um die Immunkompetenz des Patienten zu dokumentieren. Im klinischen Alltag ist es jedoch in

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der Regel vollständig ausreichend, wenn der behan- delnde Arzt durch eine sorgfältige Anamnese eine relevante zelluläre Immunschwäche ausschließt.

Hierzu zählen Fragen nach einer medikamentösen Immunsuppression nach, angeborenen Immun- mangelsyndromen, Leukämien, einer HIV-Positivi- tät oder nach einer aktiven Tuberkulose. Ebenfalls sollten transplantierte Patienten kein BCG erhalten.

BCG sollte zudem nicht in der Schwangerschaft und Stillphase zum Einsatz kommen (Böhle u. Jocham 1998).

Induktionszyklus

Nach vollständiger transurethraler Elektroresektion des Blasentumors wird 7–21 Tage bei weitestgehen- der Granulation der Resektionswunde der Behand- lungszyklus mit BCG begonnen. Er erstreckt sich über einen Zeitraum von 6 Wochen mit je einer Instillation pro Woche. Dabei wird dem Patien- ten über einen Einmalkatheter eine Suspension von 1–5u10

viablen Keimen gelöst in 50 ml NaCl in die Blase appliziert, in der sie über zwei Stunden verbleiben sollte. Zu beachten ist dabei, dass eine ausreichende, aber nicht zu große Menge sterilen Gleitmittels verwendet wird, um die atraumatische Katheterisierung zu ermöglichen, nicht jedoch durch die antibakteriellen Komponenten des Gleitmittels die Viabilität von BCG zu gefährden (Böhle et al.

1996). In jüngster Zeit wird die Anwendung von sog.

»Low-dose-Protokollen« mit der Applikation z. B.

einer halbierten Dosis geprüft, wobei in ersten Stu- dien vergleichbare Resultate erzielt werden konnten (Pagano et al. 1991). Im Vergleich zur Literatur zeigte sich eine Verringerung der irritativen Blasen- beschwerden und des Fiebers. Die routinemäßige Übernahme derartiger Protokolle, insbesondere bei Hochrisikopatienten, kann vor dem Hintergrund einer möglicherweise zu geringen Effektivität von BCG zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen wer- den (Morales et al. 1992).

Vor dem theoretischen Hintergrund der wieder- holten Stimulation (Boosterung) des Immunsystems zur Verbesserung der Immuntherapie wurden Auf- frischungsinstillationen durchgeführt. Das optimale Schema einer wiederholten Instillation was lange unklar. In kleinen Studien konnte zunächst ein ver- besserter Effekt der Erhaltungstherapie gezeigt wer- de, allerdings wurde dieser mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen erkauft (Lamm 1985).

Die wichtigste prospektiv randomisierte Studie zu dieser Thematik wurde von der Southwest Onco-

logy Study Group (SWOG) durchgeführt. 660 Pati- enten mit schnell rezidivierenden Tumoren (Ta, T1, Tis) erhielten einen 6-wöchigen Standardinduktions- zyklus BCG. Die Patienten wurden anschließend in einen Nachbeobachtungs- und einen Erhaltungsthe- rapiearm randomisiert, in dem 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen jeweils zum Zeitpunkt 3 und 6 Monate und anschließend halbjährlich bis zu 3 Jahren gegeben wurden. Es zeigte sich, dass so- wohl das rezidivfreie als auch das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Erhaltungstherapie si- gnifikant verlängert war. Ein Problem stellt jedoch die mit der Erhaltungstherapie verbundene erhöhte Nebenwirkungsrate und die verlängerte Dauer der BCG-induzierten Zystitis dar, die nur 16% der Pa- tienten im Erhaltungstherapiearm die kompletten 8 geplanten Erhaltungskurse vollenden ließ (Lamm et al. 2000). Trotzdem sind die Vorteile der Erhal- tungstherapie so eindeutig, dass sie heute zumindest bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko, die nach einem BCG-Induktionszyklus rezidivfrei sind, die Methode der Wahl darstellt.

Eine Übersicht über die vergleichenden ran- domisierten Studien von BCG mit intravesikaler Chemotherapie zeigt ⊡ Tabelle 5.1 .

Gegenüber Doxorubicin, Epirubicin und Thi- otepa konnten alle Studien einen statistisch sig- nifikanten Vorteil für BCG belegen. Studien zum Vergleich von BCG mit Mitomycin C erbrachten hingegen unterschiedliche Ergebnisse: Sechs Studi- en verglichen BCG mit Mitomycin C. Diejenigen, die als optimale Therapie im BCG-Arm eine langfristige Erhaltungstherapie durchführten, zeigten einen sta- tistisch signifikanten Vorteil für BCG ( ⊡ Tabelle 5.2 ; Böhle et al. 2003).

Nebenwirkungen

Etwa 60–80% der BCG-behandelten Patienten erlei- den Nebenwirkungen. Hauptsymptom ist eine Zys- titis, die als eine normale Reaktion auf die intrave- sikale Therapie angesehen werden kann und deren Fehlen in Einzelfällen sogar auf ein Ausbleiben der immunologischen Reaktion und fehlende Wirksam- keit schließen lassen. Ein weiteres häufiges Symp- tom ist ein etwa 3–4 h nach Instillation auftretender geringgradiger Temperaturanstieg, der innerhalb von 24–48 h spontan rückläufig und nicht behand- lungswürdig ist. Die Hospitalisation aufgrund von Nebenwirkungen ist selten und trat nur bei 2%

der BCG-behandelten Patienten in einer Zusam-

menfassung der Nebenwirkungen einer internatio-

nalen multizentrischen Serie von 2602 Patienten auf (Lamm et al. 1989; s. ⊡ Tabelle 5.2 ).

Obwohl über 95% der Patienten die Therapie ohne schwere Nebenwirkungen tolerieren, müssen sie auf das Auftreten von lokalen Beschwerden hin- gewiesen und vor Instillationsbeginn ausführlich darüber aufgeklärt werden, dass diese als ein Be- standteil des Wirkmechanismus zu verstehen sind.

Lokale Beschwerden können gut durch nichtstero-

idale Antiphlogistika oder Acetylsalicylsäure (ASS) beherrscht werden, ohne die Wirkung von BCG zu beeinflussen. Eine regelmäßige Antibiotikapropyla- xe sollte wegen einer möglichen Interferenz mit der Viabilität von BCG nicht durchgeführt werden. Bei nachgewiesenem Harnwegsinfekt sollten aus diesem Grund möglichst keine Gyrasehemmer verabreicht werden, es sei denn, die inhibitorische Wirkung auch auf BCG ist erwünscht (Durek et al. 1999).

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⊡ Tabelle 5.1. BCG vs. Chemotherapeutika – vergleichende randomisierte Studien

Autor Therapie Patienten [n] CR [%] Signifikanz

Mori et al. 1986 (SWOG) BCG 88 81

ADM 83 46 p <0,001

Martinez-Pineiro BCG 67 87

et al. 1990 ADM 53 57 p <0,002

Thiotepa 56 64 p <0,003

Rintala et al. 1989 BCG 40 97

(FinnbladderI) MMC 36 91 p<0,001

von der Meijden BCG-RIVM 170 67

et al. 1990 MMC 167 71 n.s.

Lamm et al. 1991 SWOG BCG 63 37

(pTa, pT1) ADM 68 17 p=0,015

(CIS) BCG 64 45

ADM 67 18 p<0,001

Lamm 1992 (SWOG) BCG 190 81 p=0,005

MMC 187 67

Melekos 1993 BCG 62 68 p<0,05 (BCG/Kontr.)

EPI 67 60 n.s. (EPI/Kontr.)

Kontr. 32 41

Vegt 1995 BCG Tice 140 36 p=0,01 (MMC/Tice)

BCG RIVM 149 54 p=0,01 (RIVM /Tice)

MMC 148 57 n.s. (MMC/Rivm)

Lundholm 1996 BCG 125 49 p <0,03

MMC 125 34

Melekos 1996 BCG 46 65 n.s

Epi 48 54

Krege 1996 BCG 102 53 n.s. (MMC/BCG)

MMC 113 58 p <0,05 (MMC/TUR)

Kontr. 122 40 p <0,05 (BCG/TUR)

ADM Adriamycin, MMC Mitomycin

Schwere systemische Nebenwirkungen mit per- sistierendem Fieber und generalisierten Erscheinun- gen (Arthritis, Hautausschlag) bis zur Sepsis sind selten (Sepsis in 0,4%), die jedoch einer raschen und adäquaten Therapie bedürfen. Standardtherapie ist die tuberkulostatische Tripeltherapie mit Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol (Lamm et al. 1991).

Die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden muss zur Beherrschung der hyperergen Komponente bei generalisierter BCG-Infektion (BCG-itis) empfohlen werden (DeHaven et al. 1992).

Stellenwert der BCG-Therapie

Welche Rolle spielt BCG in der Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms?

In den Leitlinien der DGU wird eine intravesi- kale Rezidivprophylaxe bei Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko entweder mit einer Chemothe- rapie oder der Immuntherapie mit BCG als gleich- wertig empfohlen. Patienten mit hohem Progressi- onsrisiko (G3-Tumoren, Rezidivtumore) sollen mit intravesikalen BCG mittels eines Induktionszyklus und einer Erhaltungstherapie behandelt werden. Pa- tienten mit pT1G3-Tumoren sollten nach vollstän- diger TUR einer BCG-Therapie zugeführt werden und im Falle eines Rezidivs innerhalb von 3–6 Mo-

naten eine radikale Zystektomie erhalten. Patienten mit einem Carcinoma in situ sollten obligat primär eine medikamentöse Therapie mit BCG erhalten, bei Therapieversagen ist auch hier die radikale Zystek- tomie indiziert (Böhle et al. 2000).

Zukunftsaussichten

Die Einführung von BCG stellt eine wesentliche Bereicherung der Therapieoptionen beim oberfläch- lichen Harnblasenkarzinom dar. Aufgabe in der Zukunft wird sein, die Nebenwirkungen dieser The- rapie zu vermindern und damit auch die Akzeptanz zu erhöhen. Dies kann auf klinischer Studienebene möglicherweise durch kontrollierten Einsatz von

»Low-dose-Anwendungen« und/oder in Kombina- tion mit Chemotherapeutika oder anderen Immun- modulatoren (Interferon-alpha) erfolgen. Darüber hinaus kann die Effektivität der Therapie mit ent- sprechender Reduktion von Nebenwirkungen auch durch die gezielte Modulation von BCG selbst (gen- technisch verändertes rekombinantes BCG) auf der Grundlage der Umsetzung von Forschungsergebnis- sen zum Wirkmechanismus erreicht werden. Erst die gemeinsame Anstrengung von Grundlagenwis- senschaftlern und klinisch tätigen Urologen wird hier einen weiteren Fortschritt ermöglichen.

⊡ Tabelle 5.2. Optimale Behandlung mittels Erhaltungstherapie in vergleichenden Studie BCG vs. Mitomycin C (MMC)

Studie Therapie Erhaltungs- Dauer Zeit bis Rezidiv im Vergleich

therapie zu MMC unterschiedlich?

Debruyne 1992 BCG (RIMV) nein – nein

MMC (30 mg) ja mo./6 Mo. –

Vegt 1995 BCG (Tice) nein – –

BCG (RIVM) nein – nein

MMC (20 mg) ja mo./6 Mo. –

Krege 1996 BCG nein (zu kurz) (mo./4 Mo.) nein

MMC (20 mg) ja 2-wö./1 J. –

Kontrolle – 4-wö./2 J. –

Rintala 1989 BCG (75 mg) ja mo./2 J. p <0,01

MMC (20–40 mg) ja mo./2 J. –

Lamm 1995 BCG (Tice) ja mo./1 J. p < 0,017

MMC (20 mg) ja mo./1 J.

Lundholm 1996 BCG ja mo./1 J. p < 0,03

MMC (40 mg) ja 3-mo./2 J.

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