CARATTERISTICHE BIOLOGICHE NEOPLASIA MAMMELLA

Domanda: ma questa non è una metastasi perché è una o perché è morta?

Risposta: per metastasi si intende una popolazione di cellule neoplastiche cresciute a distanza dal tumore primitivo. Quindi il concetto di metastasi unicellulare non sta in piedi.

Un interrogativo può essere il numero cut-off di cellule per considerare una popolazione cellulare, ciò non è chiaro, però sicuramente finché resta una sola non viene considerata metastasi.

Domanda: se quelle 2 cellule fossero vitali, ma solamente 2, non si farebbe lo svuotamento ascellare?

Risposta: Non si farebbe. Come al solito ci si basa sulla statistica (ci può essere un caso in cui anche una sola cellula tumorale era da considerare una metastasi vera e propria, ma sui grandi numeri queste cellule sono da considerare innocue).

Domanda: la cellula cheratina positiva che io vedo in questo linfonodo è per forza una cellula mestastatica di carcinoma della mammella o potrebbe essere una cellule fisiologicamente presente nel linfonodo?

Risposta: il linfonodo, di per sé, non ha cellule cheratina-positive.

Solo con tecniche speciali si possono vedere alcune dendritiche follicolari con un po’ di cheratina.

Esistono rari casi di cosiddetti “remnants embrionali”: nei linfonodi si possono trovare pezzi di ghiandola salivare, ecc.

Quando invece trovo una micrometastasi, cioè almeno 1 mm di popolazione cellulare, bisogna fare lo svuotamento ascellare.

CARATTERISTICHE BIOLOGICHE NEOPLASIA MAMMELLA

Oggi è importante studiare anche le caratteristiche biologiche del carcinoma della mammella.

I marcatori del tumore della mammella sono un numero infinito ma solo alcuni sono diventati significativi col passare del tempo.

Caratteristiche biologiche importanti per carcinoma della mammella:

☛ Recettore per gli estrogeni ☛ Recettore per il progesterone ☛ Indice replicativo

☛ HERCEPT-TEST: studiare attivazione gene cHerB2 (indagine molto importante in termini prognostici e terapeutici)

Queste informazioni sono utili in quanto forniscono informazioni prognostiche e terapeutiche:

infatti se sono presenti i recettori per gli estrogeni (come le cellule sane non tumorali)si potrà usare un farmaco anti-estrogenico.

Se la neoplasia presenta un indice di replicazione molto alto, si potranno usare dei veleni del fuso mitotico.

Se presenta un HERCEPT-TEST espresso o iperespresso, si potrà usare un farmaco biologico specifico.

Tutto ciò va visto in positivo e in negativo, perché ogni farmaco ha i suoi effetti terapeutici ed i suoi effetti collaterali.

Combinando tutte le informazioni, si deve cercare di trovare una terapia personalizzata per quel tipo di tumore.

L’immunoistochimica è stata la svolta per lo studio delle caratteristiche biologiche delle neoplasie, in quanto utilizzando anticorpi specifici ad es per il recettore estrogenico osserverò cellule positive o negative a seconda dell’espressione del gene.

Bisogna tenere presente un concetto universale per i tumori: l’eterogeneità cellulare all’interno della stessa neoplasia: è rarissimo che un tumore sia composto al 100% da cellule uguali. Questo rappresenta il problema fondamentale in ogni terapia.

Infatti un tumore in cui il 99% delle cellule è sensibile ad un dato farmaco ma l’1% no, quell’1%

farà ripartire la crescita tumorale, anche se si è riusciti ad eliminare l’altro 99%.

Indice di replicazione: utilizzo un anticorpo anti-Ki67 (una delle proteine del ciclo di

replicazione) e in maniera semiquantitativa (quindi non precisissima) riesco a capire più o meno qual è l’indice replicativo.

(concetto valido per tutte le neoplasie, ndr) Fin quando un tumore maligno resta nella sua zona, è guaribile, e l’obiettivo è guarire la persona. Quando il carcinoma della mammella (o di un altro organo) esce dalla zona di origine e si diffonde a distanza l’obiettivo dell’oncologo è controllare la malattia. Mentre una volta di fronte alla fase metastatica si tendeva ad arrendersi, oggi si è capito che si possono fare molte cose, come controllare la malattia.

Ci sono tantissime persone che hanno una malattia metastatica da 15 anni ben controllata e quindi fanno una vita assolutamente normale.

L’HERCEPT-TEST ha cambiato radicalmente la prognosi del carcinoma della mammella.

Si utilizza un anticorpo anti-C erb-B2 per vedere se può essere utilizzato un farmaco molto efficace, l’Herceptin (Trastuzumab).

È meglio avere una leucemia linfatica cronica o acuta?

In realtà è meglio avere quella acuta, perché sebbene sia molto aggressiva, abbiamo molti elementi per colpirla e per guarirla!

Con la forma cronica invece non si può fare nulla se non controllarla.

Lo stesso discorso si può fare per il carcinoma della mammella: più è cattivo e aggressivo, con tante cellule in mitosi, con HERCEPT-TEST positivo più io ho strumenti terapeutici per colpirle.

In questi tempi va tenuto presente anche la problematica dei costi.

Un anno di terapia con Trastuzumab costa circa 30000-40000€, dunque ci si chiede se sia un trattamento sostenibile. (3-4 anni fa la Roche, che produce il Trastuzumab, ha smesso di darlo alla Grecia perché non pagato).

Il problema dei costi si amplificherà sempre di più perché stanno sviluppando nuovi farmaci per la cosiddetta “targeted therapy”, che sono per la maggior parte molto efficaci. Sono farmaci che nascono dalle biotecnologie e hanno tutti dei costi molto elevati.

Ci saranno sempre più farmaci molto efficaci, che però avranno dei costi che non saranno gestibili dal sistema sanitario (e ci sarà discriminazione tra chi potrà sostenere economicamente il

trattamento e chi invece no).

(digressione su un nuovo farmaco per la cura dell’epatite C) farmaco uscito circa 1 anno fa; il 90%

dei pazienti selezionati guarisce con l’assunzione di 30 pillole (1/die). Il costo del trattamento è circa 30mila €; se moltiplicato per il gran numero di persone affette da epatite C (circa 700mila-1milione) si arriva a cifre esorbitanti, non affrontabili ad es dal nostro sistema sanitario nazionale.

Dal momento che il risultato dell’HERCEPT TEST è molto importante ed è molto costosa la terapia ad esso legata, questo esame deve essere affidabile. Infatti se HERCEPT TEST è positivo siamo obbligati a fare la terapia.

L’immunoistochimica è affidabile solo agli estremi, cioè solo se è super-positivo o super-negativo.

Nei casi in cui l’immunoistochimica è debolmente positiva o debolmente negativa è necessario un esame più sofisticato, la FISH (Fluorescent In Situ Hybridization): utilizzo 2 sonde, ad es una verde e una rossa.

La rossa individua c-erb B2: le cellule neoplastiche che hanno c-erb-B2 abnormemente amplificato mostreranno grande risposta alla sonda, dunque molti puntini rossi (se fosse normalmente espressa ne vedrei solo 2).

La verde individua un gene qualsiasi, è un controllo per vedere se posso fidarmi del risultato che ho ottenuto con la sonda rossa: tipicamente per ogni cellula avrò 2 puntini verdi.

Esempi:

1. basso livello risposta: c-erb B2 non è amplificato, quindi non si fa la terapia.

2. alto livello risposta: cellula che ha 2 puntini verdi (quindi la tecnica funziona) ma tantissimi puntini rossi. C-erb B2 amplificato quindi questo caso risponderà alla terapia.

Domanda: ma come faccio a essere certo che queste tante copie di c-erb-B2 siano davvero in grado di garantire proliferazione neoplastica, cioè magari potrebbero essere silenziate e quindi non attive.

Risposta: in teoria è possibile, ma si è visto che c’è una forte associazione tra l’amplificazione e la risposta alla terapia.

Comunque quello che dici è vero, e potrebbe spiegare il motivo per cui non hai il 100% di risposta alla terapia, quindi ci sono comunque dei casi in cui trovi una grande amplificazione ma il tumore non risponde.

Prima della FISH comunque si fa l’immunoistochimica.

BRCA1

Probabilmente in futuro si andrà verso la diffusione del test BRCA1 (Breast Cancer 1).

BRCA 1 è un gene oncosoppressore che, se mutato, aumenta il rischio di carcinoma della