Dal punto di vista di anatomia patologica la citologia è in grande calo e verrà sostituita da microbiopsia e mammotome.
(accenno alle prospettive future, ndr)
L’obiettivo di una chirurgia personalizzata sta aumentando, tanto che in alcuni centri (come a Parigi) la chirurgia è vista come una “rifinitura” post-radioterapia, mentre da noi è l’esatto opposto:
il grosso è chirurgico e la “rifinitura” è post-chirurgia tramite radioterapia.
Si cercheranno nuovi marcatori biologici: per esempio marcatori che indichino la capacità di dare metastasi, di essere aggressivi; marcatori sierici che permettano di ipotizzare la presenza di un carcinoma della mammella evitando di eseguire indagini più complesse e costose.
E’ da 30 anni che se ne trovano, ma ad oggi nessuno è totalmente specifico.
Sono stati condotti anche studi direttamente sul DNA delle cellule neoplastiche, la cosiddetta
“genetic signature” o “fingerprint” (molto rivoluzionario fu lo studio di Van Der Vijer pubblicato sul NEJM e su Nature nel 2001-2002). Sono progetti che per ora sono stati accantonati.
In un futuro però può essere che si riesca a fare una classificazione genetica dei tumori della mammella.
Lezione di Anatomia patologica del 10/11/2014 (1)
Sbobinatatore: Pasquali Claudia. Revisore: Brocoli Giacomo.
Argomento: screening carcinoma del cavo orale . Professore: Bonetti.
Il professore comincia la lezione riprendendo il discorso sulla reale utilità dello SCREENING DEI NODULI TIROIDEI SECONDO IL MODELLO DELLA COREA DEL SUD
Innanzitutto è importante distinguere i noduli tiroidei sintomatici da quelli non sintomatici.
Per i primi l’iter è semplice: sintomi, esame obiettivo e ecografia, esame citologico mediante ago aspirato, interpretazione dei risultati e valutazione dell’ utilità di un approccio chirurgico.
I non sintomatici non dando segno di sé, è come se non esistessero, ma nel momento in cui uno screening di popolazione (vd modello Sud Coreano) li evidenzia, è come se fossero sintomatici e da tali devono essere trattati, pertanto si ricorrerà a agoaspirato e eventuale chirurgia.
Da notare che oggi l’ unico approccio chirurgico alla tiroide è di tipo tutto o nulla (tiroidectomie), quindi , el momento in cui una persona viene operata, è costretta ad una terapia sostitutiva a vita con tutti gli svantaggi che essa comporta, soprattutto se si considera che spesso si tratta di pazienti giovani.
Il New England Medical Journal in un articolo di qualche tempo fa vuole mettere in guardia da questa “epidemia di diagnosi mediante screening” in quanto la reale utilità in termini di riduzione di mortalità sui grandi numeri è dubbia e, di questi tempi, anche le diagnosi incidentali di noduli tiroidei sono in aumento.
Di fronte all’evidenza di un nodulo tiroideo è difficile convincer il paziente a non esser operato anche se il nodulo non è sintomatico e potrebbe non evolvere, quindi lo screening è si una metodica utile, ma va usata con molta attenzione.
Inizia la vera lezione: LO SCREENING DEL CARCINOMA DEL CAVO ORALE
Un grande problema è che il carcinoma del cavo orale non lo studia nessuno: né voi medici perché pensate che riguardi gli odontoiatri, né gli odontoiatri perché si limitano ai denti, e non c’è una grande sensibilizzazione a riguardo, nonostante l’incidenza mondiale sia circa del 5%.
In Italia l’incidenza è un po’ più bassa, circa l’1%, ma se pensiamo che tutti i numerosissimi tipi e sottotipi di sarcomi (compresi i mesenchimali maligni) arrivano si e no alla stessa percentuale, non è poi una cifra così insignificante.
Il fatto che in Italia la percentuale sia molto più bassa della media mondiale fa capire come nel mondo ci sia una grande discrepanza di incidenza nelle diverse aree, quindi ci devono essere dei fattori ambientali di rischio e e dei fattori protettivi.
Questo carcinoma origina dai rivestimenti mucosi del cavo orale (epitelio, membrana basale, vasi).
Come tutti gli altri carcinomi inizia a livello dell’epitelio come carcinoma in situ e non essendoci vasi in questa zona, non ha la possibilità di dar metastasi, quindi, se resecato, ha un’altissima probabilità di completa guarigione. Se però arriva ad infiltrare la membrana basale e i vasi ha un altissimo rischio di dar metastasi.
Il carcinoma del cavo orale è tremendo: ha un’alta mortalità e morbidità se non trattatto in tempo e inoltre è altamente deturpante. Gli interventi sono altamente demolitivi.
Un programma di screening che ci permetta di non lasciare che questi carcinomi arrivino alle fasi avanzate non sarebbe poi così male.
ORIGINE E FATTORI DI RISCHIO
Come abbiamo detto, questo carcinoma origina dall’epitelio mucoso che riveste il cavo orale e rappresenta circa il 90% delle patologie neoplastiche che possono colpire questa sede.
Come per la maggior parte delle neoplasie esiste una componente genetica, ma è soprattutto lo stile di vita a determinare il reale rischio di sviluppo di questa patologia, che quindi si può delineare a eziologia multifattoriale; numerosi infatti sono i fattori di rischio:
· fumo: fattore di rischio di molti carcinomi. Il carcinoma del cavo orale può esser visto come la punta dell’iceberg di tutti i problemi a esso correlati (bronchite, k polmoni…), è difficile che un paziente con il carcinoma del cavo orale non abbia già qualche altra patologia correlata a questa malsana abitudine.
· (immunodeficienza e infezioni ripetute)
· hsv/hpv
· predisposizione genetica
· età avanzata (50 + o – 5 anni in media)
· alcool: consumo variabile nel mondo, sia come quantità che come modalità. Qui in Italia beviamo più cha altro vino ai pasti, in Gran Bretagna invece sono più per il “socializing alcool” a stomaco vuoto nel fine settimana, abitudine che si sta diffondendo anche qui, con tutti i rischi che comporta.
· raggi UVA
· malattie predisponenti
· deficit vitaminici
· foglie di Betel: l’incidenza del k del cavo orale arriva al 40-60% in Asia (India, Indonesia, valli dell’Indo soprattutto). Ciò è legato alla secolare tradizione di masticare giornalmente foglie di Betel, spesso mescolate a spezie di vario tipo, per gran parte della giornata. Queste foglie hanno una grande capacità anoressizzante ma possono causare varie patologie infiammatorie, ad esempio in quelle zone è molto diffusa la gengivite da Betel.
Di per sé queste foglie non sarebbero cancerogene, ma lo diventano per azione della saliva, infatti il carcinoma del cavo orale spesso ha una disposizione a “ferro di cavallo” all’interno dell’arcata inferiore, zona di maggior ristagno della saliva mescolata ai cataboliti del Betel.
SVILUPPO
Lo sviluppo del k del cavo orale è identico a quello del k del collo uterino.
Ricordate che l’epitelio di rivestimento ha un ricambio continuo: la continua desquamazione impedisce l’accumulo di mutazioni cellulari: perché si sviluppi il cancro le mutazioni devono essere a carico delle cellule della membrana basale.
Schematicamente abbiamo: una noxa patogena che va ad agire sull epitelio sano, sviluppo di iperplasia, che evolve nel tempo in alterazione displastica lieve, alterazione displastica media, alterazione displastica grave, carcinoma in situ (cellule atipiche, disorganizzate), superamento della membrana basale da parte di queste cellule atipiche e quindi infiltrazione vasale e metastasi.
Insomma trascorre un tempo ragionevolmente lungo prima che il cancro dia metastasi e noi potremmo avere una finestra in cui intervenire…
NON ESISTE SOLO IL CARCINOMA A LIVELLO DEL CAVO ORALE, anzi le lesioni più frequenti in questa sede sono quelle di tipo IRRITATIVO/REATTIVO:
· LEUCOPLACHIA
Leucoplachia è un termine clinico che significa macchia bianca, e non un termine citologico.
Normalmente vediamo la mucosa rosa perché in trasparenza vediamo i vasi sottostanti, infiammazione e irritazione provocano iperplasia e ipercheratosi e di conseguenza lo strato epiteliale aumenta e noi vediamo la mucosa bianca.
Davanti a questo tipo di lesioni l’atteggiameto, almeno in Italia, è di tipo “wait and see”: il cavo orale infatti è molto delicato e continuamente esposto a traumi di vario genere: cibi troppo caldi o troppo freddi, manovre odontoiatriche, abitudine di mordicchiarsi le labbra o le guance (“lesioni fissurate da mordicchiamento” (ndr non so quanto scientifica sia questa definizione..)).
Aspettando, ovviamente non troppo a lungo (Nocini ci aveva dato come tempo massimo 15 giorni, Bonetti non ha specificato ndr), valuto se queste lesioni si modificano e soprattutto se regrediscono eliminando il possibile fattore causale, ammesso che si riesca a individuare.
(Il prof non ha specificato, ma per leucoplachia si intende una lesione bianca a eziologia sconosciuta, se si risconosce il fattore causale non è una vera leucoplachia ndr)
Nel caso non vi sia alcun miglioramento bisogna studiare la lesione mediante biopsia (gli Inglesi invece tendono a far biopsia fin da subito)
· ERITROPLACHIA Lesione rossa, precancerosa.
Lo strato epiteliale si è ridotto e quindi vedo il rosso dei vasi sottostanti.
Rispetto alla leucoplachia si possono evidenziare più spesso cellule displastiche.
· GENGIVOSTOMATITI DA HERPES SIMPLEX
L’infezione da herpes simpex virus è spesso associata a immunodeficienza.
Mostra l’ immagine di cellule enormi e multinucleate all’interno delle quali, grazie all’immunoistochimica, è possibile evidenziare la presenza il virus.
· HAIRY LEUCOPLAKIA
Mostra un’immagine di una lingua ricoperta da peluzzi bianchi e ricorda che fino a un tot sono parafisiologici.
Questa patologia è spesso associata a AIDS, anzi secondo alcuni è proprio tipica dell’AIDS.
Molto spesso, infatti, è dovuta all’infezione da EBV in pazienti hiv+. Anche in questo caso l’immunoistochimica ci viene in aiuto e mediante EBER (EBV encoded RNAs) possiamo evidenziare il virus all’interno delle cellule.
Il professore ricorda che oltre all’esame della lesione è importante valutare la storia clinica del paziente: ad esempio i deficit immunologici predispongono alle infezioni e allo sviluppo di alterazioni.
Apre poi una parentesi sul vaccino contro l’HPV: Da qualche anno le ragazzine vengono vaccinate contro questo virus, la cui infezione può predisporre allo sviluppo del carcinoma della cervice uterina. Secondo alcuni studi californiani sembra che nei maschi sia in aumento il carcinoma del cavo orale hpv +, e per questo si vorrebbe estendere la vaccinazione anche ai ragazzi. Il prof sembra molto dubbioso sulle reali evidenze scientifiche di questi studi, ci vede più che altro interessi econimici.
CARCINOMA VERRUCOSO
Questo cancro tende a estrinsecarsi, si manifesta con l’aspetto di un “ cavolfiore gigante”.
Essendo di tipo squamoso e ben differenziato, tende ad aver una crescita abbastanza lenta, ma molti si presentano all’attenzione dei medici quando le lesioni sono enormi (ironizza sul fatto che si dovrebbero fare degli studi psicologici sul perché delle lunghe attese prima di rivolgersi al medico, soprattutto visto che il cavo orale è una zona altamente sensibile e visibile. ndr)
Aggiunge che negli hiv + il k verrucoso ha un’aspetto particolare, ma non da ulteriori informazioni.
PROGNOSI
La prognosi del carcinoma del cavo orale è buona se trattato quando in situ o inizialmente infiltrante, pessima se si lascia che invada la membrana basale e i vasi. È deturpante fisicamente ma anche psicologicamente.
Inoltre in fase precoce le terapie possono essere di tipo conservativo, in fase avanzata il paziente deve sottoporsi a interventi altamente demolitivi.
Il fatto che se trattato per tempo sia completamente eredicabile evidenzia quanto importante sia una dìagnosi precoce.
SCREENING (Dalle slides ndr)
Screening: intervento sulla popolazione finalizzato all’identificazione di soggetti apparentemente sani portatori di una malattia mediante l’applicazione di test predittivi, semplici, efficaci, accettabili.
· obiettivo generale: ridurre la mortalità nei soggetti esaminati e come sotto obiettivo migliorare la qualità della vita dei pazienti.
· obiettivo indiretto: attivazione di un meccanismo che migliori l’organizzazione dell’offerta del servizio e consenta alla popolazione, specie meno abbiente e meno informata, di accedere a strutture e/o servizi sanitari specialistici e attrezzati.
esempi:
· pap test per carcinoma cervice uterina
· mammografia per carcinoma mammella
· esame feci/coloscopia per carcinoma colon-retto
MA LO SCREENING PER IL CARCINOMA DEL CAVO ORALE È DAVVERO FATTIBILE??
Ripete che questo k ha una grande variabilità di incidenza. Esempio in India rappresenta il 40% di tutti i tumori, in Italia l’1%. (da slides: l’incidenza in Italia è di 4/100000/anno, di più nelle regioni settentrionali)
(Un gruppo di Torino ha cercato di sviluppare un test di screening adeguato.) Perché c’è tutto questo ritardo diagnostico?
Molti sono i possibili fattori:
· mancanza di autoosservazione, mancanza di compliance
· paura del paziente
· lesioni asintomatiche che si sviluppano direttamente nella sottomucosa
· scarsa sensibilità
· formazione medica insufficiente
· errori medici
IL TEST DI SCREENING DEV’ESSER FACILE
una visita “generale” del cavo orale non è così difficile, è importante che sia fatta bene però! Con lo specchietto bisogna andare a valutare lingua, zona del “ferro di cavallo”, frenulo, uvola, guancia.
Purtroppo è raro che venga fatta.
Una volta identificatala lesione, indagini di tipo MORFOLOGICO potrebbero eliminare o ridurre molte cause di ritardo diagnostico:
· esiste un test simile al pap test: CITOLOGIA ESFOLIATIVA TRADIZIONALE (mediante cytobrush), ma nel cavo orale non funziona bene, perché la lesione che ho individuato potrebbe non esser quella cancerosa, mentre nella cervice uterina il passaggio eso-endo è molto marcato e faccio in ogni caso un citologico di tutto questo settore.
(sensibilità 86.5%, specificità 94%)
· CITOLOGIA IN FASE LIQUIDA (THIN PREP 2000) (test sviluppato dal gruppo di Torino).
Il paziente fa un risciacquo orale, il liquido prelevato viene messo in barattolo, poi vengono preparati uno o due vetrini con le cellule strisciate.
(dalle slides: modalità di preparazione dei vetrini: nel barattolo contenente il liquido del risciacquo orale, viene inserito un filtro di policarbonato. Un rotore fa girare il cilindro sparpagliando le cellule.
Nel barattolo viene creato il vuoto in modo che le cellule vengano attirate verso il filtro. Sempre sottovuoto, il cilindro viene fatto ruotare di 180Ëš e il filtro viene delicatamente compresso contro un vetrino.)
Valuto, a questo punto, se ci sono cellule che presentano atipie e il grado: lieve, medio, grave.
Certo, questa metodica mi dice solo che c’è una lesione e non dove è, ma una volta che so che c’è me la vado a cercare.
(sensibilità 94.7%, specificità 98.9% e stress per il paziente vicino allo zero!)
Poiché prelevo molte cellule, sullo stesso prelievo posso fare altre analisi, ad esempio valutare la ploidia del dna, citomorfometria, biologia molecolare, immunoistochimica…
VANTAGGI DELLA CITOLOGIA ESFOLIATIVA
semplice, rapida, indolore, non invasiva, poco costosa, possibile anche su lesioni multiple.
Attualmente al mondo forse solo a Cuba (dove l’ abitudine al fumo e alcool è molto diffusa) stanno facendo test di screening per il carcinoma del cavo orale: distribuiscono studenti di medicina e odontoiatria sul territorio a far test di screening. Hanno trovato lesioni in fase anche molto precoce.
QUI DI FATTO LO SCREENING NON SI FA E NON SI FARÁ:
· L’incidenza del tumore è relativamente bassa, non avrebbe senso uno screening di massa
· limiti vari:
o adesione al progetto scarsa: già per i tumori molto conosciuti l’adesione è deludente (per quello alla mammella si arriva al 60% di adesione si e no).
o fascia di età ampia: 50-60 anni lo siluppo, ma lo screening per esser serio andrebbe fatto almeno dai 40 ai 70-75 anni.
o soggetti target difficili: alcolizzati e fumatori, non complianti.
BISOGNA SENSIBILIZZARE I DENTISTI NELLA NOSTRA ZONA ALMENO: qui tutti vanno dal dentista e i dentisti sono molto preparati. Ciò permetterebbe una facile diagnosi precoce anche se non molto precisa. Inoltre sarebbe possibile una biopisia ambulatoriale di eventuali lesioni evidenziate durante una corretta e completa visita odontoiatrica, e il successivo indirizzamento del paziente presso un centro di riferimento (nel nostro caso la chirurgia maxillofaciale di Borgo Roma).
Il costo sarebbe molto basso.
Sarebbe interessante uno studio comparativo approfondito su come venivano identificati i tumori in passato e oggi. Oggi molte più lesioni sono diagnosticate durante la fase in situ, una volta molti di più erano già di grandi dimensioni e ulcerati alla diagnosi.
Concludendo quindi, lo screening di massa per questa patologia nelle nostre zone non sarebbe funzionale, molto migliore sarebbe una sensibilizzazione dei dentisti (e della popolazione) alle patologie del cavo orale.