CIN III Involves more than two-thirds of the cervical squamous epithelium La classificazione CIN è riscontrabile solo con l'istologia, in citologia si parla di atipie cellulari.
Dalle slide: esempi di CIN I, II, III, in cui si evidenziano cellule con mitosi atipiche a livello basale.
La differenza sta nel coinvolgimento più o meno marcato dello spessore dell'epitelio cervicale.
Nel CIN III è difficile capire quale sia lo strato basale, in quanto le cellule atipiche coinvolgono tutto lo spessore.
Per osservare l'evoluzione di questa lesione (da lesione di basso grado fino allo sviluppo di metastasi), Papanicolau seguì con pap-test le criminali psichiatriche del carcere psichiatrico di Manhattan, tanto che fu accusato di usarle come cavie.
Il passaggio da CIN I, II, III è un passaggio obbligato guardandolo dal CIN III, ma non obbligato se si guarda dal CIN I. Un CIN III deriva sempre da un CIN I; un CIN I può evolvere o non evolvere a CIN III.
Per evitare confusione è stata fatta una nuova proposta di classificazione costituita da 2 categorie:
basso grado (che corrisponde al CIN I)
alto grado (che corrisponde a CIN II e CIN III) Questo spiega meglio il passaggio.
Quindi se dal pap-test risulta la presenza di cellule atipiche, si effettua la biopsia:
se risulta basso grado → non faccio nulla, solo follow up
se risulta alto grado → si va avanti dal punto di vista chirurgico Dal punto di vista operativo è una classificazione più semplice.
Anche questa è una diagnosi di tipo istologico su biopsia (come per il CIN).
Le cellule displastiche che si trovano sopra la membrana basale, a un certo punto crescono e occupano più spazio (da un terzo, a due terzi,...) fino, eventualmente, ad occupare l'intero rivestimento. La cellula neoplastica infatti ha come caratteristica l'aver perso l'inibizione da contatto. Progressivamente le cellule neoplastiche vanno a sostituire quelle normali (è come un fronte di avanzamento che un po' alla volta ripulisce tutto il resto).
La cellula neoplastica di origine forma la sua colonia, sempre più grande, ed entra in conflitto con le cellule normali, essendo essa più forte le sostituisce, però il tutto va considerato nella porzione colpita in quanto il resto del collo uterino presenta un epitelio normale.
La diagnosi di CIN I non è così affidabile in quanto i criteri non sono così condivisi. Si aspetta qualche anno e si vede se va verso un CIN II o verso una risoluzione – wait and see con pap-test annuale.
Domanda: Se nel CIN I le cellule atipiche sono solo sopra la membrana basale e non arrivano in superficie come si fa dal pap-test a riscontare cellule con atipie?
Perché con il pap-test si effettua lo scraping, ovvero si gratta in profondità, non si prendono solo le cellule in sfaldamento.
Il carcinoma in situ può superare la membrana basale e dare infiltrazione ma questo dipende: non basta che siano tante cellule ma devono sviluppare delle caratteristiche biologiche loro, mutazioni, che le portano ad essere in grado di bucare la membrana basale.
Non tutte le cellule neoplastiche diventano infiltranti, ma più passa il tempo più aumenta la probabilità che lo diventino.
Nel frattempo queste cellule, che continuano a proliferare, dal momento che non possono bucare la membrana basale non si stratificano sempre di più come sostengono alcuni, in quanto mancherebbe il sangue e quindi il nutrimento, ma un po' alla volta riempiono la superficie – le cellule
neoplastiche “camminando” sulla membrana basale senza mai diventare infiltranti fanno molta strada.
Queste cellule dalla giunzione eso-endocervice possono arrivare:
superiormente in endocervice, dove se trova uno sbocco ghiandolare vi entra riempiendo tutta la ghiandola e dislocando le cellule ghiandolari; può poi arrivare all'endometrio - l'endometrio è una mucosa complessa che ogni mese si sfalda portando ad una fuoriuscita di materiale ma non lo strato basale. Durante il ciclo mestruale si perde circa il 92% dello spessore endometriale ma, restando lo stato basale, rimangono anche le eventuali cellule neoplastiche che “camminano” sulla membrana basale.
inferiormente verso la vagina
(caso rarissimo: tube e margine vaginale con carcinoma in situ perfettamente originato dal canale cervicale → si trattava di carcinoma in situ non infiltrante)
Quindi il carcinoma è sempre in situ fin tanto che resta sopra la membrana basale anche se le cellule neoplastiche sono lontanissime dalla sede di origine.
Mentre se sviluppa la capacità più aggressiva è infiltrante anche se è in sede di origine.
Di solito su base statistica prima che le cellule dall'endocervice arrivino alla tuba subiscono una trasformazione che le rende infiltranti.
Domanda: Anche queste cellule tumorali sono ormone-sensibili?
Teoricamente anche queste cellule tumorali dovrebbero essere un po' ormone-sensibili ma nessuna terapia significativa si è ottenuta su questo.
Questa lesione statisticamente diventa infiltrante.
Il collo uterino può diventare completamente trasformato in quanto, essendo una zona non così sensibile, non così visibile, si possono avere delle lesioni infiltranti anche molto significative prima di avere una sintomatologia. Il problema del carcinoma del collo uterino è che non è in una zona sintomatologica.
La classificazione più importante da ricordare è CIN I, CIN II, CIN III.
Il sistema BETHESDA di Washington utilizza invece:
high grade SIL (squamous intrahepitelial lesion) – corrisponde a CIN II, CIN III
low grade SIL (squamous intrahepitelial lesion) – corrisponde a CIN I quindi:
basso grado → la paziente non va trattata ma seguita con follow up
alto grado → la paziente va tratta
Domanda: L'invasione viene data solo da CIN III o anche da CIN I e CIN II?
Statisticamente la sequenza è CIN I → CIN II → CIN III → invasione, ma in rarissimi casi il CIN II può essere molto aggressivo e avere non solo capacità neoplastica ma anche di infiltrazione (NON CIN I!). Infatti sia CIN II che CIN III vanno trattati.
Attualmente si sta cambiando il metodo di screening andando a cercare la presenza o assenza del virus in un prelievo, effettuato con tampone, del collo uterino, posto in una boccetta e quindi in un'apposita macchina → Viral-pap.
Se c'è il virus e possibilmente è il 16 o 18 allora vale la pena vedere il pap-test clinicamente (che quindi diventa esame di secondo livello); se non c'è il virus non ha senso perdere tempo a fare tutti gli esami.
Però in realtà non è vero che senza virus è impossibile avere una neoplasia del collo uterino !!!
Neoplasie del collo uterino che non hanno alcun legame col virus HPV sono:
adenocarcinoma (talvolta può essere correlato al virus)
sarcomi
linfomi
metastasi
Però guardando i numeri non sono così tanti quindi si effettua il test per il tumore più importante, cioè il carcinoma del collo uterino.
Il prof ritorna successivamente sull'argomento sottolineando l'importanza del pap-test, in grado di vedere alterazioni HPV-non correlate, quindi non riscontrabili con il viral-pap. Esempi: cellule molto strane di carcinoma squamoso di provenienza ano-rettale, alterazioni citologiche da
irradiazione, adenocarcinoma, alterazioni di tipo infettivo che si risolverebbero tranquillamente con terapia, Candida (somiglianza con Aspergillus che però è tipico a livello polmonare), aggregato mucinoso legato ad una patologia del secreto correlata alla mucoviscidosi, herpes virus,
adenocarcinoma ben differenziato dell'endometrio, linfomi, sarcomi – in questi ultimi due casi la diagnosi non sarà precisa ma sarà riconosciuta la presenza di neoplasia maligna.
Domanda: Se una paziente ha un ceppo di HPV benigno si vedono le alterazioni al pap-test?
Non è sufficiente avere il virus per sviluppare malattia. Nel caso sia presente si effettua il pap-test.
Domanda: Siccome la storia naturale è lunga e siccome l'infezione da HPV oncogenica è quella latente e quindi il dna si integra, questo test riesce a vedere l'infezione latente?
Il test prima è partito con la ricerca del virus ora va a cercare il dna, se si è integrato.
È innegabile che abbia dei vantaggi se non altro economici.
E' probabile che il test virale diventi un test di primo livello per lo screening ma che verosimilmente si aggiunga al pap-test senza sostituirlo.
Terapia in pazienti con high grade SIL:
Si effettua la conizzazione: fatta bene, in fase iniziale, ovviamente andando a prendere tutta la striscia di passaggio eso-endocervice.
Vanno effettuate sezioni istologiche multiple che devono essere studiate accuratamente per essere sicuri che:
siano stati inclusi i margini
non abbia invaso la membrana basale
Queste sezioni sono segnate con lettere in modo da ricostruire completamente in base all'orario.
Cono buono, margini puliti, non infiltrante → la paziente guarisce.
Oggigiorno la conizzazione viene effettuata sempre più minimale, in maniera più conservativa possibile; se fatta bene si riepitelizza completamente e può non dare alcun rischio di abbassamento della fertilità.
Importante ricordare che sono patologie tipicamente giovanili.
Da slide: immagine di carcinoma che ha infiltrato la membrana basale.
Il diametro di infiltrazione dà un aspetto prognostico.
Il numero di carcinomi infiltranti è progressivamente diminuito nel tempo.
Ovviamente fino a quando l'aspetto infiltrante è nello stadio 1, quindi ancora nel collo uterino, ha ancora una prognosi dignitosa .
Prognosi:
Sopravvivenza a 5 anni (affidabile in quanto si tratta di un carcinoma aggressivo !!!).
se il carcinoma invasivo è in una fase iniziale, ancora nell'ambito del collo uterino, si ha 85-90% di sopravvivenza a 5 anni
se vengono coinvolte parete pelvica, parete vaginale, retto (la progressione è dovuta soprattutto alla scarsa sintomatologia), la sopravvivenza è molto bassa.
Stadiazione del cancro cervicale secondo la classificazione FIGO
Stadio Estensione della difusione % sopravvivenza a 5 anni
I II III IV
Carcinoma invasivo confinato alla cervice
Cancro esteso oltre la cervice ma non coinvolve le pareti della pelvi; coinvolgimento vaginale limitato ai 2/3 superiori
Cancro esteso su entrambe le pareti laterali pelviche e/o sul 1/3 inferiore della vagina
Coinvolgimento della vescica e/o retto o estensione oltre la pelvi
85-90%
70-75%
30-35%
10%