Al confine tra cura e sperimentazione:

A livello di disciplina speciale, si ritrovano tuttavia alcuni «casi limite», al confine tra cura e sperimentazione. Emblematico, in proposito, è il cd. «caso Stamina», il quale si è costruito su una pluralità di pronunce giurisprudenziali scaturenti dalla diffusione del cd. «metodo stamina». Quest’ultimo consiste nel prelievo di presunte cellule staminali mesenchimali presenti nel midollo osseo, seguito dalla loro moltiplicazione in un laboratorio e dal loro (presunto) differenziamento in neuroni, e si conclude con cinque somministrazioni distanziate delle presunte cellule staminali mesenchimali per via endovenosa e cinque di mesenchimali trasformate in neuroni per via intratecale.

La vicenda è giunta davanti alle nostre Corti di merito attraverso numerosi ricorsi instaurati ai sensi dell’art. 700 c.p.c., di fronte al Giudice del Lavoro, al fine di ottenere la somministrazione della terapia a carico del Servizio Sanitario Nazionale. La maggior parte delle sentenze ha rigettato i ricorsi sulla base di un’interpretazione letterale della normativa relativa alle cure compassionevoli90, ritenendo che la metodica in questione non rispettasse i requisiti appositamente previsti dall’allora vigente art.1 comma 4 del d.m. 5 dicembre 200691.

90 _{Cfr. ex multis le sentenze della sez. Lavoro del Trib. di Roma 16 novembre 2012, del} Trib. di Firenze, 17 dicembre 2012, del Trib. di Trento, 28 dicembre 2012, del Trib. di Firenze, 21 gennaio 2013, del Trib. di Trani, 18 dicembre 2013, del Trib. di Torino, 04 febbraio 2013, del Trib. di Ravenna, 14 febbraio 2013, del Trib. di Catania, 26 marzo 2013, del Trib. di Torino, 07 marzo 2013, del Trib. di Pisa, 11 marzo 2013,.

91 _{D. m. 5 dicembre 2006, “Utilizzazione di medicinali per terapia genica e per terapia} cellulare somatica al di fuori delle sperimentazioni cliniche e norme transitorie per la produzione di detti medicinali”, oggi abrogato e sostituito dal d.m. 16 gennaio 2015, “Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva”. L'art. 1, comma 4 del d.m. 5 dicembre 2006 prevedeva che: «Fermo restando il disposto di cui al comma 3, è consentito l'impiego dei medicinali di cui al comma 1 su singoli pazienti in mancanza di valida alternativa terapeutica, nei casi di urgenza ed emergenza che pongono il paziente in pericolo di vita o di grave danno alla salute nonché nei casi di grave patologia a rapida progressione, sotto la responsabilità del medico proscrittore e, per quanto concerne la qualità del medicinale, sotto la responsabilità del direttore del laboratorio di produzione di tali medicinali purché: a) Siano disponibili dati scientifici, che ne giustifichino l'uso, pubblicati su accreditate riviste internazionali; b) Sia stato acquisito il consenso informato del paziente; c) Sia stato acquisito il parere favorevole del Comitato etico di cui all'art.6 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, con specifica pronuncia sul rapporto favorevole fra i benefici ipotizzabili ed i rischi prevedibili del trattamento proposto, nelle particolari condizioni del paziente; d) Siano utilizzati, non a fini di lucro, prodotti preparati in laboratori in possesso dei requisiti di cui all'art. 2, anche nei casi di preparazioni standard e comunque nel rispetto dei requisiti di qualità farmaceutica approvati dalle

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Seguendo la stessa linea interpretativa, al fine di vietare la perpetrazione del metodo Stamina nell’Ospedale civile di Brescia, l’AIFA, con ordinanza dell’AIFA n. 1/201292

, ha affermato che tale terapia non era considerabile né una sperimentazione clinica, né un trattamento compassionevole ai sensi del d.m. 2006, in quanto non era dimostrata l’assenza di una valida alternativa terapeutica, non risultavano i dati scientifici giustificativi, pubblicati su accreditate riviste internazionali, non era stato acquisito il parere favorevole del Comitato etico e mancava sia la dichiarazione del medico prescrittore circa tutti i sopracitati requisiti, sia la comunicazione dei dati previsti dalla legge all’Istituto superiore della sanità, prevista dal d.m 2 marzo 2004. Peraltro, in considerazione delle numerose richieste di avvalersi di tale metodo, nel 2013 è stato appositamente nominato un Comitato scientifico93, il quale ha reso un parere negativo sul cd. metodo Stamina, ritenendo non sussistenti i presupposti di scientificità e sicurezza necessari per avviare la sperimentazione.

Tuttavia, alcuni Tribunali, che si sono trovati a decidere sulla sospensione o meno dell’ordinanza AIFA, hanno affermato che, nel caso di specie94, era inopportuno parlare di sperimentazione clinica, ma era invece possibile parlare di trattamento compassionevole realizzato nell’ambito di una terapia genica o di una terapia cellulare somatica, al di fuori delle sperimentazioni cliniche95, come disciplinato dal d.m. 5 dicembre 2006. Le due

Autorità competenti, qualora il medicinale sia stato precedentemente utilizzato per sperimentazioni cliniche in Italia; se il medicinale non è stato sperimentato in Italia dovrà essere assicurato il rispetto dei requisiti di qualità farmaceutica approvati dall'istituto superiore di sanità, secondo modalità da stabilirsi con provvedimento del Presidente del medesimo Istituto; e) Il trattamento sia eseguito in Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico o in struttura pubblica o ad essa equiparata».

92 _{Ordinanza Aifa 15 maggio 2012, n. 1, emessa a seguito di un sopralluogo svolto in} collaborazione con i Carabinieri NAS per verificare l’attività di produzione e somministrazione delle cellule staminali mesenchimiali ai pazienti dell’Ospedale civile di Brescia.

93 _{In particolare, i membri del comitato sono stati nominati con decreto del Ministero} della Salute del 28 giugno 2013.

94 _{Tra le numerose pronunce si veda Trib. Venezia, 30 agosto 2012, in Minori giust.,} 2013, pp. 374 ss.; T. Taranto, 24 settembre 2013 e T. Pavia, 17 settembre 2013, entrambe annotate da PACE T., Diritto alla salute o diritto alla speranza? L’accesso al

«metodo Stamina» per i pazienti affetti da patologie incurabili, in Nuova giur. civ.,

2014, I, pp. 133 ss..; Trib. Torino, 07 marzo 2013, in Guida al diritto, con nota di A. PORRACCIOLO,.

95 _{In dottrina cfr. B}

UFFONI L., La «validità» della legge scientifica nel caso «Stamina», in Giur. costit., 2015, pp. 1549 ss.; CACACE S., A proposito di scienza e diritto: il

«caso Stamina» (ma non solo) - Libera scelta della cura e tutela della salute: là dove il dovere del medico s’arresta, in Riv. it. med. leg., 2016, pp. 109 ss.; PICCINNI M., Tutela

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attività sarebbero infatti di natura diversa e caratterizzate da «procedure ben

distinte», come sostenuto dal Tribunale di Venezia96. La disciplina relativa alla sperimentazione non sarebbe stata suscettibile di applicazione, in quanto, prima di procedere alla cura in discussione, «nessuna procedura è stata attivata per la

richiesta di autorizzazione all'autorità competente, né è stato richiesto parere per sperimentazione clinica al Comitato Etico competente»97.

Simile interpretazione, a detta della dottrina «discutibilissima»98, era funzionale ad autorizzare o meglio, ad imporre99, la somministrazione della terapia a carico del servizio sanitario nazionale sulla base della considerazione che la cura compassionevole richiesta si inseriva nel più ampio e costituzionalmente tutelato diritto alla salute, il quale doveva ritenersi necessariamente esigibile dallo Stato, soprattutto nel caso in cui la cura con il protocollo Stamina apparisse l’unica concretamente percorribile per provare a paralizzare o ritardare gli effetti fatali della patologia100.

Quel che interessa della vicenda ai nostri fini è che siamo di fronte ad un’ipotesi, quella del trattamento attraverso una terapia cellulare somatica, nella quale una disciplina speciale circoscrive la libertà terapeutica del professionista sanitario in maniera più stringente rispetto alla disciplina genericamente concernente le terapie sperimentali101. Invero, attualmente la vicenda Stamina

della salute versus libertà di cura? Il caso «Stamina» nella lente deformante dell’urgenza, in Politica del diritto, 2014, pp. 607 ss.; SCALERA A., Il «caso Stamina»

all’attenzione della corte di Strasburgo, in Famiglia e dir., 2014, pp. 981 ss.; FALETTI

E., La giurisprudenza sul «caso Stamina», in Famiglia e dir., 2014, pp. 609 ss.; NUCCI

G., PIERGIOVANNI D., GABBRIELLI M. E; BENVENUTI M., Il c.d. «metodo Stamina»:

cronistoria, giurisprudenza ed esperienze casistiche personali, in Riv. it. med. leg.,

2014, pp. 431 ss.. 96

Trib. Venezia, 30 agosto 2012, cit.. 97 _{Trib. Venezia, 30 agosto 2012, cit..} 98 _{L’espressione è di B}

UZZI F.,TASSI G., La « supremazia » dei giudici, la sudditanza

della scienza medica e la cedevolezza della governance amministrativa e politica in materia di trattamenti sanitari impropriamente qualificati come « compassionevoli», in Riv. it. med. leg., 2014, 2, p. 418.

99 _{In alcuni casi, come in Trib. Venezia, 30 agosto 2012, cit.. ed in Trib. Catania, 2} ottobre 2012, è stata imposta ai medici la ripresa del trattamento nei confronti di alcuni minori. Per approfondire cfr. BUZZI F., TASSI G., La « supremazia » dei giudici, la

sudditanza della scienza medica e la cedevolezza della governance amministrativa e politica in materia di trattamenti sanitari impropriamente qualificati come « compassionevoli», cit., p. 415 ss..

100

Per un’efficace sintesi delle motivazioni delle sentenze di merito, cfr. NUCCI G., Il

cosiddetto “metodo stamina”: cronistoria, giurisprudenza ed esperienze casistiche personali, in Riv. it. med. leg., 2014, 2, pp. 431 ss..

101

L’art. 1, comma 4, del decreto 16 gennaio 2015, afferma infatti che tale specifica disciplina non si estende «all’impiego terapeutico di medicinali per terapie avanzate

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ricadrebbe nel campo di applicazione del recente d.m. 16 gennaio 2015, destinato a disciplinare le terapie avanzate, realizzate attraverso la somministrazione di medicinali preparati su base non ripetitiva102. Il decreto, rispetto all’abrogato d.m. 5 dicembre 2006, detta nuove e più stringenti regole per il rilascio da parte dell'AIFA dell'autorizzazione necessaria per la produzione e l'utilizzazione di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva ed è pertanto indice della volontà del legislatore di stringere le maglie di libertà entro le quali si muovono i medici, nel delicato ambito delle cd. cure compassionevoli.

L’intento è proprio quello di risolvere l’equivoco in base al quale queste ultime costituiscano un’entità separata ed alternativa rispetto alle sperimentazioni cliniche, in quanto il decreto del 2006 sembrava aprire alla possibilità di ricorrere alle cure compassionevoli prescindendo dall’attivazione di una procedura sperimentale.

Oggi, la nuova disciplina consente la produzione e l'utilizzo dei medicinali solo all'interno di ospedali pubblici, cliniche universitarie o istituti di ricovero e cura a carattere scientifico siti sul territorio nazionale e solo su singoli pazienti, in mancanza di alternative terapeutiche o in situazioni di estrema urgenza o pericolo di vita e, soprattutto, soltanto previa autorizzazione dell’AIFA.

Allo scopo di ottenere l'autorizzazione alla produzione, la struttura (laboratorio/ospedale/azienda) che intende produrre i medicinali deve presentare all'AIFA la documentazione indicata all’art. 1 del decreto ministeriale e specificata dagli allegati 1 e 2. Il rilascio della autorizzazione, ai sensi dell’art. 4, comporta ulteriori obblighi a carico del produttore, tra i quali, il rispetto della normativa in materia di qualità e sicurezza nonché di tracciabilità del prodotto e del paziente trattato nonché obblighi di farmacovigilanza.

sottoposti a sperimentazione clinica, che resta consentito alle condizioni previste dal decreto ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 173, del 28 luglio 2003, e successive modificazioni».

102 _{L’art. 1, comma 2, per la definizione di “medicinali per terapie avanzate” rinvia al} Regolamento europeo n. 1394/2007 in tema di medicinali per terapie avanzate che sono destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri, il quale, all’art. 2, comma 1, lett. a) afferma che «per “medicinale per terapia avanzata” si intende uno qualsiasi

dei seguenti medicinali ad uso umano: medicinali di terapia genica, quali definiti nella parte IV dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE; medicinali di terapia cellulare somatica, quali definiti nella parte IV dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE; prodotti di ingegneria tessutale quali definiti al punto b)».

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Specifici obblighi sono poi stabiliti per il medico prescrittore e per l’utilizzatore, in quanto, ai sensi dell’art. 5, tali farmaci possono essere utilizzati sotto l'esclusiva responsabilità professionale in esecuzione di una prescrizione medica individuale relativa ad un prodotto specifico destinato a un determinato paziente, dopo il rilascio del suo consenso informato, nel rispetto dei principi della buona pratica clinica e secondo il protocollo approvato dal Comitato etico. La disciplina del 2015, dunque, continua ad attribuire all’«esclusiva

responsabilità professionale di un medico» la decisione di sottoporre o meno il

singolo paziente a quel determinato trattamento, ma iscrive il suo ruolo in un contesto del tutto analogo con quello sperimentale disciplinato dal Regolamento n. 536 del 2014. Infatti l’eventuale prescrizione del professionista avrà ad oggetto un prodotto autorizzato dall’AIFA e dovrà sottostare, secondo le esigenze del caso concreto, al protocollo sottoposto all’approvazione del Comitato. Inoltre, la responsabilità del professionista sembra possa trovare un limite in quella del produttore, il quale deve adempiere agli specifici obblighi di cui all’art. 4 del decreto.

Un esame delle singole disposizioni, nonché degli allegati (si pensi all’allegato 1 che disciplina analiticamente il contenuto del dossier da presentare all’AIFA), permette di affermare che la genericità che connotava alcune disposizioni del d.m. 5 dicembre 2006 è stata sostituita da una precisione che ostacola un’incontrollata produzione dei medicinali in oggetto e, di conseguenza, rende pressoché impossibile il verificarsi di nuovi casi Stamina103. Inoltre, si attribuisce un fondamentale ruolo agli organi di controllo, in quanto si assegna all'Agenzia, oltre al potere autorizzatorio, anche il dovere di verificare, prima di concedere l’eventuale autorizzazione «la conformità della

struttura, dei processi e delle procedure ai principi delle norme europee di buona fabbricazione dei medicinali», anche mediante ispezione (art. 2, comma

2). Infine, in caso di violazione degli obblighi stabiliti dal provvedimento, ai sensi dell’art. 8, l'AIFA potrà sospendere o revocare l'autorizzazione alla produzione e disporre il divieto di utilizzazione del medicinale.

È tuttavia opportuno precisare che, la sfera di operatività del d.m. 16 gennaio 2015 non si sovrappone a quella del d.m. 8 maggio 2003, di cui si è

103 _{In tal senso, D’A}

MICO G., «Funziona! non vi basta?», A proposito delle conclusioni

dell’indagine conoscitiva del Senato della Repubblica sul c.d. caso Stamina, in Riv. di BioDiritto, 2016, n. 1, p. 307.

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detto in precedenza104. Infatti, le cure compassionevoli esplicate mediante l’utilizzo di farmaci ancora in fase sperimentale rimangono disciplinate da tale decreto, che ne individua i presupposti e dall’art. 1, comma 4, del d.l. 536/1996, poi convertito nella l. 648/1996, che chiarisce quando la prescrizione possa avvenire a carico dello Stato. Quest’ultima fonte ha genericamente posto a carico del Servizio Sanitario Nazionale l’erogazione di quei medicinali innovativi a) già autorizzati in altri Stati ma non in Italia, ovvero b) non ancora autorizzati ma già sottoposti a sperimentazione, ovvero c) da utilizzare per un’indicazione diversa da quella già approvata, a condizione che «non esista

una valida alternativa terapeutica» ed essi siano stati preventivamente inseriti

in un elenco specificamente predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione Unica del Farmaco, (oggi Commissione consultiva Tecnico Scientifica dell’AIFA - CTS)105

.

Come anticipato, la disciplina della prescrizione dei medicinali per uso compassionevole va peraltro integrata con quanto previsto dal Regolamento europeo del 31 marzo 2004, n. 726, dedicato a «l'autorizzazione e alla

sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali». In particolare, l’articolo 83, secondo

comma definisce l’uso compassionevole come «la messa a disposizione, per

motivi umanitari, di un medicinale appartenente alle categorie di cui all'articolo 3, paragrafi 1 e 2106, ad un gruppo di pazienti affetti da una malattia cronica o gravemente invalidante o la cui malattia è considerata potenzialmente letale, e che non possono essere curati in modo soddisfacente con un medicinale autorizzato».

104 _{V. supra § 1.3.}

105 _{Sul tema, cfr. M}

ASSIMINO F., I profili giuridici della somministrazione

compassionevole dei farmaci, in Sanità pubblica, 2000, pp. 1129 ss..

106 _{Articolo 3, paragrafo 1: Nessun medicinale contemplato nell'allegato può essere}

immesso in commercio nella Comunità senza un'autorizzazione rilasciata dalla Comunità secondo il disposto del presente regolamento.

Paragrafo 2: Qualsiasi medicinale non contemplato nell'allegato può essere oggetto di

autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dalla Comunità secondo il disposto del presente regolamento, qualora: a) il medicinale contenga una nuova sostanza attiva che alla data dell'entrata in vigore del presente regolamento non era autorizzata nella Comunità; oppure b) il richiedente dimostri che tale medicinale costituisce un'innovazione significativa sul piano terapeutico, scientifico o tecnico o che il rilascio di un'autorizzazione secondo il presente regolamento è nell'interesse dei pazienti o della sanità animale a livello comunitario. Possono essere oggetto di autorizzazione anche i medicinali immunologici veterinari relativi a malattie animali sottoposte a misure comunitarie di profilassi.

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Ai fini del presente elaborato sarà dunque opportuno distinguere l’operato del medico a seconda del contesto in cui si trovi ad operare. Si parlerà di «terapia off label» in tutti quei casi in cui si tratti della mera prescrizione da parte di un singolo professionista di un medicinale per un uso diverso da quello per il quale ne è stata autorizzata l’immissione in commercio. Al contrario, ci si riferirà al «trattamento compassionevole» per descrivere la prescrizione di medicinali il cui utilizzo per una determinata patologia è autorizzato, a livello statale o comunitario, solo in virtù della disciplina speciale e con riferimento ai quali, quindi, la sperimentazione ordinaria non è stata completata. Addirittura, nel caso dei medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva si tratta di «preparazioni non rutinarie», destinate soltanto «a singoli pazienti, in

mancanza di valida alternativa terapeutica, nei casi di urgenza ed emergenza che pongono il paziente in pericolo di vita o di grave danno alla salute».

Pertanto, mentre la disciplina di queste due ipotesi è fondamentalmente volta a garantire, con finalità umanitarie, a pazienti affetti da determinate patologie un trattamento al quale altrimenti non avrebbero accesso, la normativa concernente la prescrizione off label sembra precipuamente improntata a limitare la discrezionalità del medico nella prescrizione dei farmaci già disponibili sul mercato.

Si è peraltro osservato come quanto previsto dal d.m. 8 maggio 2003 non sia in conflitto con la disciplina della prescrizione off label, ma si tratti, piuttosto, di un rapporto di genere a specie. Infatti, se i presupposti individuati dalle due discipline (supporto scientifico, dati sperimentali di supporto e assenza di alternative disponibili) sono analoghi, al fine di poter lecitamente attuare la cura compassionevole sono individuati anche presupposti ulteriori107. In particolare, la prescrizione del farmaco deve essere supportata da uno specifico protocollo predisposto dal medico, sottoposto al parere del comitato etico e nonché notificato al Ministero della salute.

107

In tal senso, cfr. MASSIMINO F., Recenti interventi normativi e giurisprudenziali in

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