1.10.1 Introduzione
La resezione chirurgica costituisce una fase fondamentale del trattamento potenzialmente curativo dell’adenocarcinoma del pancreas.116 Tale chirurgia, però, è gravata da un’alta percentuale di complicanze post-operatorie; per questo motivo è necessario selezionare accuratamente i pazienti che possano trarne reale beneficio e soprattutto quelli in cui sarebbe inutile, se non dannosa, a causa di un’estensione a distanza della malattia, del rischio di una resezione non radicale o di una recidiva precoce legata all’elevata aggressività biologica del tumore stesso. È auspicabile che la decisione circa la sua resecabilità coinvolga un team multidisciplinare, costituito da un chirurgo, un radiologo, un oncologo, un radioterapista, esperti di patologia pancreatica.117
40 1.10.2 Status di non resecabilità
I criteri universalmente accettati che descrivono la malattia sistemica, quindi non suscettibile di resezione radicale, sono:
• Presenza di metastasi a distanza (ad esempio a carico di fegato, peritoneo, polmone o pleura);
• Presenza di linfonodi metastatici non loco-regionali, ovvero che non verrebbero asportati nella linfadenectomia standard prevista per la chirurgia pancreatica (ad esempio linfonodi mediastinici o sovra-claveari, linfonodi mesenterici, inter-aorto- cavali o peri-aortici);
• Infiltrazione diretta per contiguità dei visceri extra-pancreatici, ad eccezione di duodeno e via biliare principale.
Quindi, anche in caso di metastasi epatica singola o linfonodale inter-aorto-cavale (situazioni tecnicamente suscettibili di asportazione chirurgica) non vi è indicazione all’intervento chirurgico in quanto questo non determinerebbe alcun vantaggio in termini di sopravvivenza.118
1.10.3 Criteri di resecabilità morfologica
Nell’ambito della malattia localizzata deve essere fatta un’ulteriore distinzione sulla base del coinvolgimento e dell’estensione dell’infiltrazione dei vasi arteriosi e venosi peri-pancreatici valutabili all’imaging: ciò permette l’identificazione dei pazienti ad alto rischio di resezione oncologicamente non radicale se sottoposti a chirurgia upfront e che, per questo, necessitano di una terapia preoperatoria.119
In accordo con le linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network, versione 2.2017 )120, è possibile definire tre differenti quadri:
• Malattia resecabile (meno del 20% dei casi), caratterizzata da:
assenza di adesione o infiltrazione a carico di vena porta (PV, Portal Vein) e vena mesenterica superiore (SMV, Superior Mesenteric Vein) oppure adesione ≤ 180°, senza irregolarità nel contorno delle vene;
nessun contatto con la vena cava inferiore (IVC, Inferior Vena Cava);
assenza di contatto con i vasi arteriosi (tripode celiaco – CA, Celiac Axis; arteria mesenterica superiore – SMA, Superior Mesenteric Artery; arteria epatica comune – CHA, Common Hepatic Artery).
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• Malattia “borderline resectable” (BRPC, Borderline Resectable Pancreatic Cancer) (5%):
adesione ≤ 180° a carico di PV e SMV ma con irregolarità del contorno (infiltrazione) o trombosi oppure contatto > 180° con PV/SMV, a patto che tutte le condizioni consentano una resezione tangenziale o a pieno canale e una ricostruzione sicura e completa del vaso;
contatto con IVC;
adesione ≤ 180° a carico di SMA; varianti anatomiche vascolari, come un’arteria epatica accessoria destra ad origine mesenterica, possono compromettere un’eventuale resezione e ricostruzione arteriosa;
contatto ≤ 180° con CA o > 180° ma senza coinvolgimento di aorta, arteria gastroduodenale e arteria epatica (HA, hepatic artery);
contatto del tumore con CHA senza estensione a CA o alla biforcazione dell’HA, purché sia possibile la resezione e la ricostruzione sicura e completa del vaso. Pur non essendo incluso nella definizione formale di BRPC morfologico, l’infiltrazione dell’arteria splenica nei tumori del corpo-coda dovrebbe essere considerata, alla pari del coinvolgimento degli altri assi vascolari, un indicatore di malattia più avanzata e biologicamente aggressiva, e quindi a maggior rischio di resezione non radicale (R1 o R2) e di ridotta sopravvivenza anche in caso di resezione R0.121 Tre diversi studi indicano che il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni era praticamente nullo nei pazienti con infiltrazione dell’arteria splenica all’esame istologico definitivo.122123 • Malattia localmente avanzata (LAPC, locally advanced pancreatic cancer) (30%):
Infiltrazione > 180° o occlusione dell’asse venoso spleno-porto-mesenterico, presenza di trombosi portale;
Infiltrazione del tripode celiaco, arteria mesenterica superiore, arteria epatica comune, vena cava inferiore o aorta.
1.10.4 Criteri di resecabilità biologica
Nonostante la resezione chirurgica e la sua associazione ad una terapia adiuvante, il tasso di sopravvivenza nei tumori del pancreas operati in prima istanza rimane molto basso, risultando a 5 anni del 15-20% dopo duodenocefalopancreasectomia (DCP) e dell’8-15% dopo pancreasectomia distale.124 Infatti la maggior parte dei pazienti sottoposti all’asportazione
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chirurgica sviluppa una recidiva di malattia e più del 20% muore entro 1 anno dall’intervento (Early Death, ED).116 Tale decorso è riconducibile alla presenza, già al momento della diagnosi, di metastasi occulte, non evidenziabili neppure con le più moderne tecniche di imaging. Inoltre, la difficoltà che si incontra, nel post-operatorio, nel somministrare ai pazienti la terapia adiuvante rende il tasso di aderenza a quest’ultima piuttosto basso, contribuendo all’elevato tasso di mortalità tumore-correlato.125 Per tale ragione, sono stati effettuati diversi studi al fine di identificare possibili marcatori associati ad una particolare aggressività biologica di malattia (e quindi ad un alto rischio di ricorrenza precoce) che possano guidare, al pari dei criteri morfologici, le scelte terapeutiche.
Antigene carboidratico 19-9 (CA19-9)
In una percentuale non trascurabile di pazienti (8-25%) con tumore apparentemente resecabile alla stadiazione radiologica, viene riscontrata, al momento dell’esplorazione laparotomica, una malattia metastatica o localmente avanzata, quindi non resecabile.126 127 Una serie di studi hanno dimostrato la correlazione tra elevati livelli sierici di CA19-9 e la presenza di un elevato carico di malattia. Nello studio di Schlieman et al.128 il livello medio di CA19-9 pre-operatorio corretto per i valori di bilirubina era significativamente più basso nei pazienti con malattia localizzata rispetto a quelli con malattia localmente avanzata (63 U/ml vs 592; P = 0,003) o metastatica (63 vs 1387; P <0,001). Utilizzando un cut-off di CA19-9 di 150 U/ml, il valore predittivo positivo per la determinazione della malattia non resecabile era dell'88%.128 Anche Sugiura et al.105 hanno evidenziato che, nei pazienti con valori di CA19-9 ≥100 U/ml, l'incidenza di metastasi linfonodali e infiltrazione vascolare era significativamente più alta rispetto a quelli con valori inferiori.105La TC, a causa dei limiti di risoluzione intrinseci alla metodica, non è in grado di identificare routinariamente piccole lesioni (<5-8 mm) a livello epatico o peritoneale (micrometastasi).127 Per questi motivi, i valori pre-operatori di CA19-9 potrebbero consentire di selezionare al meglio i pazienti che possono beneficiare di ulteriori modalità di stadiazione come la laparoscopia diagnostica, al fine di evitare una laparotomia non necessaria.126127129
In altri studi un valore CA19-9 pre-operatorio ≥100 U/ml è risultato essere un fattore predittivo significativo tra i parametri preoperatori per la recidiva precoce105,130 e per una prognosi sfavorevole dopo resezione per adenocarcinoma pancreatico.131 Diversi autori hanno sottolineato come il valore post-operatorio del CA19-9 e la sua variazione tra pre e post- intervento siano in realtà più attendibili nel predire la prognosi rispetto al suo dosaggio nel pre- operatorio132,133,134, in cui invece sembra correlare con margini di resezione positivi per
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infiltrazione tumorale e con recidiva a carico di fegato o peritoneo.104 Numerosi altri fattori, tra cui la dimensione del tumore (> 3 cm), il grading (G3 vs G1-G2), la presenza di metastasi linfonodali, il margine di resezione positivo (R1-R2 vs R0) e l'invasione della vena porta hanno dimostrato di essere fattori che depongono per una prognosi infausta.135136
Inoltre la CA19-9 velocity (velocità di incremento del marcatore nel tempo) predice un’imminente progressione di malattia dopo resezione di un carcinoma pancreatico e, rispetto ai livelli basali di CA19-9, è risultato più accurato come predittore di sopravvivenza globale; per tali ragioni è un mezzo affidabile e relativamente economico per monitorare i pazienti dopo resezione di carcinoma pancreatico.137
Affinché sia conservata l’utilità clinica (diagnostica, prognostica e nella gestione dell’iter terapeutico) del CA19-9, è fondamentale correggerne il valore per quello della bilirubina sierica138, essendo l'iperbilirubinemia, anche modesta, da colestasi una causa indipendente di aumento del marcatore.128,139,140,141
Dolore al dorso
Il McGill Brisbane Symptom Score (MBSS) è un punteggio clinico usato nei pazienti con carcinoma pancreatico alla presentazione iniziale che, tenendo conto di quattro variabili (perdita di peso, dolore addominale, ittero e storia di fumo), li stratifica in due categorie di intensità MBSS: Low intensity e High intensity. Diversi studi hanno suggerito che queste categorie siano fortemente associate con la sopravvivenza in pazienti con carcinoma pancreatico resecabile (rPCa, Pancreatic Cancer resectable) e non resecabile (uPCa, Pancreatic cancer unresectable/metastatic). Doi et al.142 hanno confermato l’utilità della valutazione dell'intensità preoperatoria di MBSS come indicatore prognostico; infatti l’MBSS ad alta intensità è stato associato a una minore sopravvivenza per rPCa (HR 1,64, IC 95% 1,07-2,52) e uPCa (HR 1,35, IC 95% 1,06-1,72).142
Necrosi macroscopica intra-tumorale
Dal lavoro di Hori et al.60, volto a identificare eventuali relazioni tra specifici aspetti macroscopici dell’adenocarcinoma pancreatico e parametri clinico-patologici dello stesso e a valutarne il loro possibile ruolo di biomarcatori, è emerso come la presenza di necrosi intra- tumorale, visibile all’imaging TC di stadiazione come area di ipodensità centrale all’interno del tumore, sia un marcatore di elevata aggressività biologica e quindi di prognosi infausta. La presenza di necrosi macroscopica è risultata significativamente associata ad uno stato avanzato di malattia e ad un DFS (Disease Free Survival) più breve rispetto alla sua assenza.60
44 1.10.5 Criteri clinici di operabilità
Un altro gruppo di pazienti che dovrebbero essere considerati “borderline” dal punto di vista dell’operabilità sono coloro che, a causa del loro stato generale, comorbidità, età e performance status, hanno elevata probabilità di sviluppare complicanze post-operatorie, già di per sé molto frequenti in questo tipo di chirurgia, che ne compromettano la capacità di sostenere la terapia adiuvante, indispensabile in un trattamento potenzialmente curativo.125 In questi pazienti sarebbe perciò indicato effettuare una terapia neoadiuvante, la quale assicurerebbe, prima del trauma chirurgico, la sterilizzazione dal punto di vista sistemico.