Ruolo terapia neoadiuvante

Recentemente è stato valutato il ruolo dei trattamenti preoperatori nella malattia potenzialmente resecabile; i vantaggi di una terapia neoadiuvante dovrebbero essere:

• l’induzione di un downsizing macroscopico o microscopico con conseguente incremento delle resezioni R0;

• il trattamento precoce di micrometastasi probabilmente presenti già alla diagnosi; • la possibilità di osservare l’aggressività biologica della neoplasia e di discriminare i

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invece inutile se non dannosa (la progressione della malattia durante il trattamento preoperatorio può rappresentare un beneficio paradosso per il paziente evitandogli le morbilità legate ad una resezione pancreatica che non avrebbe migliorato in alcun modo la sopravvivenza);

• la sterilizzazione del campo operatorio prima dell’intervento chirurgico;

• la possibilità di agire su tessuti ben perfusi, più ossigenati e quindi più radiosensibili.105,179

Inoltre, circa il 30-50% dei pazienti candidabili alla chemioterapia adiuvante non la ricevono mai, principalmente a causa di complicanze postoperatorie; e alcuni sottogruppi di pazienti, con tumori di alto grado, linfonodi positivi, malattia di stadio III (e alcuni con stadio II) e margini chirurgici positivi, non traggono beneficio dagli attuali regimi di trattamento adiuvante, neppure di combinazione.180,181

Ad oggi, gli studi che hanno effettuato indagini in questo senso sono pochi, perlopiù di fase I- II e generalmente retrospettivi. Pertanto, il ruolo di questo approccio nell’adenocarcinoma pancreatico resecabile dovrà essere validato in ampi studi randomizzati controllati.

Tre studi di fase I-II hanno valutato l’impatto della chemioterapia neoadiuvante con gemcitabina182, gemcitabina più cisplatino183 e gemcitabina più S-1184 in termini di OS, tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) e tasso di resezioni R0; l’unico trattamento che ha dimostrato un vantaggio in termini sia di attività che di efficacia (seppur valutato su un numero esiguo di pazienti) è stato quello a base di gemcitabina e cisplatino.182

Per quanto riguarda l’uso della radio-chemioterapia nel setting neoadiuvante, una delle prime esperienze è stata fatta nel 1992 dal MD Anderson Cancer Center; durante tale trial 28 pazienti con malattia resecabile sono stati trattati con 5-FU (300 mg/m2 al giorno) e con una dose di radiazioni di 50,4 Gy frazionata in 5 settimane. Più che documentare una reale utilità della radio-chemioterapia neoadiuvante, lo studio assicurò che essa potesse essere eseguita prima di una duodeno-cefalopancreasectomia senza determinare un aumento delle complicanze.185 Uno studio di fase II ha valutato la terapia concomitante con paclitaxel (60 mg/m2 alla settimana per 3 settimane consecutive) e radioterapia (30 Gy) come trattamento preoperatorio in 35 pazienti. Alla ristadiazione, dopo 4-6 settimane dal trattamento, solo 25 pazienti sono stati considerati suscettibili di intervento chirurgico; di questi, solo 20 hanno potuto effettivamente ricevere un intervento di DCP e solo 12 pazienti (34%) sono stati sottoposti a resezione R0. Le risposte istologiche e la sopravvivenza indotte da questo regime sono simili a quelle dovute a radio-chemioterapia basata sul 5-FU, mentre la sua tossicità è risultata superiore.186

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Poiché la gemcitabina si è dimostrata superiore al 5-FU nel trattamento della malattia pancreatica metastatica187, il suo utilizzo è stato sperimentato anche nel setting adiuvante e neoadiuvante. I risultati sufficientemente incoraggianti emersi da uno studio di fase I sulla gemcitabina in combinazione con EBRT (External Beam Radiation Therapy, radioterapia a fasci esterni) in pazienti con malattia localmente avanzata188, hanno portato a disegnare uno studio che valutasse il ruolo della gemcitabina (400 mg/m2 una volta alla settimana per 7 settimane) associata a radioterapia concomitante (30 Gy suddivisi in 10 frazioni, somministrate nelle settimane 2 e 3) in pazienti con malattia potenzialmente resecabile. Dopo il trattamento, degli 86 pazienti, 64 (75%) sono stati sottoposti a DCP ma solo 57 (66%) hanno avuto una resezione R0. I dati di sopravvivenza sono stati piuttosto incoraggianti, con una OS mediana per l'intera popolazione di pazienti di 22,7 mesi, mentre i pazienti sottoposti a chirurgia hanno raggiunto una OS mediana di 34 mesi.189

Nel 2013 Alvarez et al. hanno valutato gli effetti della somministrazione di 2 cicli di gemcitabina più nab-paclitaxel in terapia neoadiuvante in 16 pazienti con malattia resecabile. I parametri utilizzati per misurare l’attività del trattamento sono stati la risposta alla FDG-PET (Fluoro-Deoxy-Glucose Positron Emission Tomography) e i livelli di CA19-9; l’azione sullo stroma tumorale è stata valutata mediante Eco-endoscopia con elastografia o, nei pazienti sottoposti ad intervento, mediante esame anatomo-patologico del campione chirurgico. Le caratteristiche post-trattamento neoadiuvante dello stroma tumorale, in termini di contenuto di collagene, architettura e densità di fibroblasti tumore-associati (CAF, cancer-associated fibroblasts), sono state confrontate con quelle presenti nei tumori di pazienti non trattati o trattati con radio-chemioterapia convenzionale. Il 50% dei pazienti dello studio ha presentato una risposta alla FDG-PET e un decremento di oltre il 75% del valore di CA19-9; 7 dei 12 pazienti che hanno completato il trattamento e sono stati sottoposti a chirurgia hanno avuto un’importante regressione patologica: l'analisi dei tessuti neoplastici residui ha infatti dimostrato una deplezione dello stroma peritumorale, con marcata disorganizzazione del collagene e ridotta densità dei CAF, non osservata nei gruppi di controllo. Tale effetto appare correlato all'azione del nab-paclitaxel, aprendo così la strada a studi più ampi circa il suo utilizzo nel setting neoadiuvante nei tumori pancreatici resecabili.190

I promettenti risultati, in termini di sopravvivenza mediana, di uno studio di fase II che ha valutato gli effetti di una strategia perioperatoria, costituita da chemioterapia di induzione (gemcitabina, docetaxel e capecitabina) seguita da radio-chemioterapia (2 cicli di RCT concomitante con capecitabina e oxaliplatino) neoadiuvante e terapia adiuvante

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(gemcitabina/oxaliplatino e gemcitabina), devono essere però convalidati da ampi studi randomizzati eseguiti arruolando una popolazione uniforme (ovvero solo pazienti con malattia resecabile).191

Fondamentale per valutare il reale ruolo del trattamento neoadiuvante nella malattia resecabile è il suo confronto con la terapia adiuvante.

Uno studio retrospettivo condotto su 458 pazienti con PDAC (Pancreatic Ductal AdenoCarcinoma) resecabile ha valutato la variazione in termini di OS nei 39 pazienti trattati con terapia neoadiuvante (8,5%) seguita da resezione pancreatica rispetto ai 419 sottoposti a resezione pancreatica seguita da chemioterapia adiuvante (91,5%). Il gruppo che aveva ricevuto la terapia neoadiuvante ha mostrato una OS mediana significativamente superiore a quella del gruppo trattato con terapia adiuvante (OS mediana 33,8 vs 19,0 mesi con p value = 0,003) (Figura 7). Tuttavia, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela a causa di

problemi legati alla retrospettività dello studio: un bias di selezione e la mancanza di informazioni sui pazienti non idonei alla chirurgia.192

Figura 7 OS in pazienti sottoposti a TP adiuvante o neoadiuvante.192

Un'analisi comparativa pubblicata nel 2017 ha mostrato che i pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante tendevano a presentare più spesso tumori con T patologico più basso (T0 o T1), meno metastasi linfonodali e margini di resezione negativi, rispetto a quelli che venivano sottoposti immediatamente a chirurgia; ciò sembra tradursi in una miglior sopravvivenza. Lo studio è stato effettuato esaminando 15237 pazienti del National Cancer Database con adenocarcinoma della testa pancreatica in stadio I/II sottoposti a chirurgia con intento curativo,

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mediante resezione upfront (6015) o dopo chemioterapia neo-adiuvante (2005). La sopravvivenza globale mediana è stata di 21 mesi nei pazienti trattati con la chirurgia in prima istanza, 23 mesi nei pazienti in cui la chirurgia iniziale è stata seguita da chemioterapia adiuvante e 26 mesi in quelli sottoposti a terapia neo-adiuvante e successivo intervento.193 Questi risultati supportano l'impiego della terapia neo-adiuvante nella gestione del PDAC resecabile, in particolare come strumento di selezione dei pazienti che trarrebbero beneficio dal ricevere un intervento chirurgico da quelli in cui non avrebbe alcuna utilità.191–193

Per ottenere una risposta patologica completa e resezioni R0, e quindi per migliorare la sopravvivenza, è necessario utilizzare regimi sempre più efficaci, con protocolli di chemioterapia più potenti. L’approccio multidisciplinare dovrebbe essere volto a stratificare i pazienti in base a fattori predittivi e prognostici (clinico-patologici e biomolecolari) in sottogruppi a maggiore o minore rischio di recidiva precoce e a buona o cattiva prognosi, in modo tale da indirizzare solo pazienti ben selezionati a trattamenti sistemici aggressivi preoperatori. Per questo motivo, la distinzione dei pazienti in base al loro rischio di recidiva precoce è considerata di grande importanza, e tale valutazione dovrebbe essere fatta sulla base di parametri preoperatori come i livelli di CA19-9101,141, l’amilasemia e il dolore addominale o irradiato al dorso101. In generale, i pazienti con un alto livello preoperatorio di CA19-9 e tumore apparentemente resecabile potrebbero essere candidabili ad un approccio neo-adiuvante, così come quelli con iperamilasemia e dolore addominale.

Tuttavia, al momento le linee guida AIOM non esprimono raccomandazioni sull’utilizzo di un trattamento neoadiuvante in questa fase di malattia a causa dell’assenza di studi prospettici randomizzati e con adeguato livello di qualità; attualmente è in corso uno studio prospettico di fase III, NorPACT-1 (Norwegian Pancreatic Cancer Trial - 1), che valuta, come endpoint primario, la mortalità globale ad 1 anno dall’inizio del trattamento in 2 gruppi di pazienti con PDAC resecabile: un gruppo di controllo, trattato con chirurgia upfront, e un gruppo sottoposto a terapia neo-adiuvante con 4 cicli di FOLFIRINOX prima dell’intervento.194

In definitiva, il trattamento standard dei pazienti con malattia resecabile si basa sulla chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante.

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