Terapia adiuvante

La sopravvivenza mediana (OS, overall survival) dei pazienti sottoposti a chirurgia oncologicamente radicale, non seguita da altri trattamenti, è compresa tra i 15 e i 25 mesi, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 10%161; la maggior parte delle recidive si verifica a livello loco-regionale, epatico, linfonodale addominale e peritoneale.125,162–164

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I fattori in grado di predire il rischio di recidiva dopo pancreasectomia sono:

• lo stato linfonodale, inteso come numero di linfonodi positivi (pN+) e LNR;158

• il grading; un basso grado di differenziazione tumorale è associato a sopravvivenza globale (OS) e libera da malattia (Disease-Free Survival, DFS) inferiori, e quindi a prognosi peggiore;165

• il valore di CA19-9 post-intervento; alti livelli postoperatori (>200 U/mL) o un mancato decremento del GICA influenzano negativamente la sopravvivenza;132

• la radicalità chirurgica; la sopravvivenza mediana e i tassi di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti R0 sono risultati maggiori se posti a confronto con quelli dei pazienti R1 (con margini microscopicamente infiltrati o con distanza della neoplasia dal margine libero inferiore ad 1 mm).166

I parametri clinici correlati ad una prognosi migliore sembrano essere: età inferiore a 65 anni, dimensioni della neoplasia, bassi livelli di CA19-9, grading G1-G2, resezione R0 e N0.167 In virtù dell’alto tasso di recidiva dopo l’esecuzione di interventi radicali, numerosi studi hanno valutato l’impatto sulla sopravvivenza di una terapia adiuvante. Il trial ESPAC-1 ha randomizzato 289 pazienti sottoposti a resezione potenzialmente curativa a ricevere chemioterapia (5-FU in bolo 425 mg/m2 per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni per un totale di 6 cicli, in associazione con leucovorin), radio-chemioterapia (20 Gy in 10 frazioni giornaliere concomitanti a 5-FU in bolo 500 mg/m2 ai giorni 1-3, ripetuto dopo 2 settimane di pausa), terapia di combinazione (radio-chemioterapia seguita da chemioterapia secondo gli schemi precedentemente descritti) oppure la sola osservazione. Ad un follow-up mediano di 4 anni la OS è stata superiore nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica rispetto a quelli sottoposti a radio-chemioterapia esclusiva o osservazione (20,1 versus 15,5 mesi); i pazienti trattati con radio-chemioterapia, esclusiva o associata a chemioterapia sistemica, hanno riportato un valore mediano di OS inferiore a coloro che non l’avevano ricevuta (15,9 versus 17,9 mesi). Tuttavia, tali risultati sono criticabili a causa dell’assenza di un controllo di qualità del trattamento radiante e dell’impiego di tecniche radioterapiche obsolete (quali radioterapia 2D e Cobalto60).168

Nel 2007 sono stati pubblicati i risultati relativi allo studio CONKO-001, che ha arruolato 368 pazienti affetti da adenocarcinoma duttale in stadio I-III, R0-R1, Karnofsky ≥50, CA19-9 inferiore a 2,5 volte il valore normale, randomizzandoli a ricevere chirurgia seguita da trattamento con gemcitabina per 6 mesi (1000 mg/m2 in infusione ai giorni 1,8 e 15 con una settimana di pausa) o la sola chirurgia. L’endpoint primario era la DFS, che è risultata di 13,4

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mesi nei pazienti trattati con chemioterapia adiuvante rispetto ai 6,7 mesi nell’altro braccio; tuttavia il DFS potrebbe non essere appropriato nel valutare l’efficacia della terapia, vista la difficoltà nell’individuazione delle recidive locali.125 _{Nel 2013, ad una analisi aggiuntiva, è} stato dimostrato un vantaggio anche in termini di OS, con una sopravvivenza a 5 anni del 20,7% nei pazienti sottoposti alla chemioterapia adiuvante versus 10,4% nel braccio trattato la sola pancreasectomia, e a 10 anni del 12,2% versus 7,7%, rispettivamente.162

ESPAC-3 è uno studio di fase III che ha messo a confronto le due differenti opzioni

farmacologiche disponibili per la terapia adiuvante, ovvero il 5-FU e la gemcitabina. Sono stati arruolati in tutto 1088 pazienti trattati per 6 mesi; i valori mediani della sopravvivenza sono stati molto simili nei due gruppi, attestandosi intorno ai 23 mesi, così come la qualità della vita e la sopravvivenza libera da malattia. Fattori indispensabili per ottenere tale risultato sembrano essere l’inizio della terapia entro 12 settimane dall’intervento chirurgico e il completamento dei 6 cicli di terapia. Si sono invece osservate differenze per quanto riguarda il profilo di tollerabilità: tossicità di grado ≥ 3 sono state rilevate nel 14% dei pazienti sottoposti a terapia con 5-FU e nel solo 7,5% dei pazienti che avevano ricevuto gemcitabina; inoltre nel braccio della gemcitabina sono prevalse le reazioni avverse ematologiche, mentre nell’altro braccio sono state più frequenti le tossicità gastrointestinali.169 Le successive analisi sullo studio ESPAC hanno confermato che la chemioterapia può essere iniziata in qualsiasi momento entro 12 settimane dall'intervento, senza comprometterne l'efficacia.170

Una meta-analisi del 2015 ha invece dimostrato come la gemcitabina, in terapia adiuvante, assicuri una sopravvivenza globale superiore rispetto ad altri trattamenti (terapie di supporto - BSC, Best Supportive Care- e 5-FU) con una riduzione del rischio di morte del 22%.171

Fino al 2015, secondo le linee guida internazionali, la terapia adiuvante dell’adenocarcinoma del pancreas consisteva esclusivamente nella somministrazione di gemcitabina o 5-FU secondo le schedule utilizzate negli studi ESPAC-1 e CONKO-001, per 6 mesi di trattamento, con il raddoppiamento dei tassi di sopravvivenza a 5 anni.

Dopo una serie di studi fallimentari che valutavano l’efficacia di diversi regimi di polichemioterapia nel trattamento adiuvante, lo studio ESPAC-4, sebbene con tutti i suoi limiti, ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza nell’utilizzo in terapia adiuvante di gemcitabina associata a capecitabina, rispetto alla sola gemcitabina: il razionale su cui si basa l’utilizzo di una terapia di combinazione è il fatto che il tumore del pancreas debba essere considerato una malattia sistemica ab initio, pur non evidenziabile dal punto di vista strumentale. Il totale di 732 pazienti è stato randomizzato a ricevere gemcitabina (1000 mg/m2 _{ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28}

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giorni) più capecitabina (1660 mg/m2 p.o. per 21 giorni seguiti da 7 giorni di pausa) oppure solo gemcitabina. La mOS del gruppo trattato con polichemioterapia è stata di 28 mesi, rispetto ai 25,5 mesi dell’altro; gli eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati lievemente più numerosi nel braccio di combinazione. Tuttavia tali risultati sono difficilmente interpretabili a causa del ridotto periodo di follow up e del possibile reclutamento nello studio di pazienti già metastatici, non essendo stati utilizzati criteri di selezione abbastanza stringenti basati ad esempio sul valore postoperatorio di CA19-9 e sulla radicalità chirurgica.172

Attualmente sono in corso diversi studi che valutano il ruolo nel setting adiuvante di polichemioterapie dimostratesi efficaci nella malattia metastatica: APACT confronta l’associazione nab-paclitaxel più gemcitabina verso gemcitabina e ha come endpoint primario la DFS a 3 anni;173 _{PRODIGE/ACCORD 24 compara una schedula modificata di} FOLFIRINOX verso gemcitabina in pazienti operati con ECOG PS 0-1, con endpoint DFS;

GIP-2 raffronta FOLFOXIRI rispetto a gemcitabina in pazienti in stadio I-III ed ECOG PS 0-

1 radicalmente operati e ha come endpoint la DFS.

Il ruolo della radio-chemioterapia adiuvante deve essere ulteriormente indagato, in quanto i precedenti studi randomizzati che ne valutavano l’utilità nel postoperatorio appaiono viziati da problematiche inerenti la metodologia e l’impiego di tecniche obsolete168,174_{; tuttavia sembrano} incoraggianti i risultati in termini di sopravvivenza di alcuni studi monocentrici175,176 e meta- analisi177. Secondo le linee guida AIOM (Associazione Italiana Oncologia Medica), la radio- chemioterapia potrebbe essere considerata in pazienti sottoposti a chirurgia R0 o R1, al fine di controllare l’elevato rischio di recidiva locale178_{; la dose utilizzata dovrebbe essere di almeno} 50 Gy, somministrata mediante frazionamento convenzionale e con le moderne tecniche di radioterapia conformazionale, in associazione a gemcitabina o fluoropirimidina; la raccomandazione clinica resta però debole.