Il carcinoma pancreatico rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia nei Paesi occidentali; l’elevato tasso di mortalità è in parte riconducibile alla difficoltà nell’effettuare una diagnosi precoce: infatti soltanto il 20% dei pazienti presenta una malattia localizzata al momento della diagnosi, mentre il 50% presenta già evidenza di metastasi.7 Il restante 30% è affetto da una malattia non resecabile pur non essendo metastatica, a causa dell’estensione locale della neoplasia che coinvolge, a vario livello, i vasi arteriosi e venosi peri-pancreatici: tali condizioni vengono identificate con i termini di “Borderline Resectable Pancreatic Cancer” (BRPC) e “Locally Advanced Pancreatic Cancer” (LAPC), pur non esistendo, attualmente, una loro definizione universalmente riconosciuta e validata; la più recente è quella pubblicata dall’NCCN nel 2017 e precedentemente descritta nel paragrafo inerente i criteri di resecabilità.120 L’inclusione del singolo paziente in una delle categorie sopracitate necessita di una valutazione multidisciplinare, preferibilmente in centri ad alto volume.279
A causa della difficoltà nel raggiungere l’accrual in studi randomizzati su questo specifico subset di pazienti, tuttora non è stato definito il trattamento ottimale per la malattia localmente avanzata, né è stato possibile valutare in maniera definitiva l’impatto della radio-chemioterapia e della chirurgia sulla sopravvivenza di questi pazienti. Nonostante ciò, la resezione chirurgica viene dogmaticamente considerata l’unica terapia potenzialmente curativa anche in questo gruppo di pazienti.
La disponibilità di regimi polichemioterapici particolarmente attivi ed efficaci nella malattia metastatica (FOLFOXIRI e nab-paclitaxel più gemcitabina) ha condotto diversi gruppi di ricerca a sperimentarne l’impiego nel trattamento primario sia della malattia localmente avanzata, nel tentativo di indurre una conversione della malattia da non resecabile a resecabile, che di quella “borderline resectable”, al fine di incrementare il tasso di resezioni radicali (R0); ma, soprattutto, la terapia neoadiuvante sistemica avrebbe un ruolo fondamentale nel controllo delle micrometastasi probabilmente presenti. Infine, i mesi di chemioterapia primaria potrebbero consentire al clinico di osservare l’andamento della neoplasia e la risposta al trattamento, permettendo di selezionare i pazienti in grado di ottenere un reale beneficio dalla
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chirurgia e risparmiando invece l’intervento resettivo sul pancreas, ad elevata morbilità e mortalità, a quelli con malattia rapidamente progressiva.
Tra i regimi chemioterapici ad oggi valutati in questo ambito, la tripletta di chemioterapia con 5-Fluorouracile/Acido Folinico, Irinotecan e Oxaliplatino (detta FOLFIRINOX o FOLFOXIRI) rappresenta il trattamento più analizzato in studi prospettici e retrospettivi e dotato di maggiore attività antitumorale.
Al fine di guidare la decisione terapeutica sui trattamenti loco-regionali nella malattia “borderline resectable” e localmente avanzata, sarebbe utile individuare alcuni fattori prognostici che possano identificare i candidati ottimali alla resezione chirurgica tra coloro che sono stati trattati con chemioterapia primaria con FOLFOXIRI. Infatti, l’elevato tasso di morbidità e mortalità che grava sulla chirurgia pancreatica (5%) e il suo ruolo non univocamente accertato in questo subset di pazienti nell’aumentarne la sopravvivenza, in termini di aumento di OS e di tempo alla recidiva locale, rendono la chirurgia non vantaggiosa a priori.
Numerosi studi retrospettivi hanno tentato di individuare parametri clinici in grado di predire la prognosi in pazienti con malattia “borderline resectable” o localmente avanzata trattati con regimi terapeutici variabili di chemioterapia o radio-chemioterapia. Dallo studio di Peixoto et al. sono risultati essere dotati di valore prognostico l’ECOG PS basale, i livelli basali di CA19- 9 ed il sesso;112 Krishnan et al. hanno individuato il KPS score e il livello emoglobinico come fattori prognostici indipendenti per la OS in pazienti trattati con radio-chemioterapia.280
Il recente studio italiano di Reni et al. ha valutato il ruolo prognostico di diverse variabili, tra le quali soltanto la variazione del CA19-9 pre- e post-trattamento primario si è rivelata statisticamente significativa nel predire la prognosi dei pazienti. Invece, una risposta RECIST migliore così come uno stadio iniziale “borderline resectable” o localmente avanzato si sono rivelati non predittivi di sopravvivenza più lunga: la mancata correlazione tra la risposta obiettiva e l’outcome è riconducibile alla difficoltà degli esami strumentali nel valutare correttamente la risposta al trattamento, in quanto il denso stroma associato al tumore del pancreas può essere responsabile di minime variazioni dimensionali della lesione alla TC, nonostante un'eccellente risposta a livello cellulare.281
Nei pazienti con carcinoma pancreatico resecato in prima istanza sono stati identificati, come fattori prognostici post-operatori, lo stato dei margini di resezione281, il coinvolgimento linfonodale283 e il livello di CA 19-9132.
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Nei pazienti con tumore pancreatico a resecabilità borderline e/o localmente avanzato, sottoposti ad intervento chirurgico dopo radio-chemioterapia neoadiuvante, i fattori prognostici in grado di predire la prognosi nel post-operatorio sono stati l'invasione tumorale dei vasi, lo stadio tumorale post-terapia primaria (ypT)284, il numero dei linfonodi metastatici284, il rapporto tra essi ed il totale dei linfonodi asportati285 e la distanza del margine dell'arteria mesenterica superiore dal tumore.
Tra i fattori patologici potenzialmente in grado di predire l’outcome dei pazienti con carcinoma pancreatico resecato dopo terapia preoperatoria, è emerso il grado di regressione tumorale (TRG)286, il cui ruolo prognostico è già stato evidenziato nei tumori testa-collo287, del retto288,289 e dell'esofago290,291.
L’importanza del nostro studio risiede nel fatto che i fattori clinici e patologici prognostici sono stati valutati in una popolazione di pazienti omogenea dal punto di vista del trattamento primario; inoltre, a differenza degli studi precedentemente eseguiti, è stato impiegato un regime chemioterapico dalla comprovata attività, il FOLFOXIRI. Infine, i nostri pazienti non sono stati sottoposti a radio-chemioterapia preoperatoria, caratteristica che rende più attendibile la valutazione del TRG, in quanto la RCT determina lo sviluppo di un’estesa reazione fibrotica responsabile di una difficoltosa interpretazione della risposta tumorale.
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