RIASSUNTO DELL’ELABORAZIONE DEI CASI
Patologici Validi
Positivia
Negativi
11 52
AREA SOTTOSTANTE LA CURVA
Area Errore std Sig. asintoticaa Intervallo di confidenza al 95%
asintotico
Limite inferiore Limite superiore
0,947 0,027 0,000 0,894 1,000
Tabella 5.7. Area sottostante la curva ROC. a = ipotesi nulla: area reale 0,5.
COORDINATE DELLA CURVA
Positivo se a Sensibilità 1 – Specificità 4,00 5,50 7,00 8,50 9,50 10,50 11,50 12,50 13,50 14,50 15,50 16,50 17,50 18,50 19,50 20,50 21,50
22,50
23,50 24,50 25,50 26,50 27,50 29,00 31,00 32,50 36,00 39,50 41,00 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,0001,000
0,909 0,818 0,636 0,636 0,545 0,545 0,455 0,364 0,273 0,182 0,000 1,000 0,942 0,904 0,865 0,827 0,788 0,769 0,673 0,596 0,538 0,500 0,462 0,404 0,308 0,288 0,212 0,1540,135
0,135 0,135 0,096 0,077 0,058 0,038 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000Tabella 5.8. Coordinate della curva ROC. In rosso sono evidenziati i valori corrispondenti al cut-off con più alte sensibilità e specificità. Specificità = 100 – 13,5 = 86,5%.
6. DISCUSSIONE
6.1. VERIFICA DELL’IPOTESI
Dal livello di significatività emerso dallo studio t di Student su dati non categorizzati si evince che i valori rilevati tramite tecnica non invasiva siano sempre significativamente più elevati rispetto a quelli rilevati tramite tecnica invasiva. Nonostante questa differenza, i valori ottenuti con entrambe le metodiche dimostrano una forte correlazione. Dall’osservazione dei dati, si può osservare come il TCD non sottostimi mai il valore di ICP, confermando l’ipotesi elaborata all’inizio dello studio. A ulteriore conferma di questo dato, si noti come la sensibilità dello strumento nell’individuare uno stato di non ipertensione intracranica risulti del 100%, in quanto in nessuno dei pazienti il valore di ICPs risulta inferiore a quello di ICPi, e quindi il Valore Predittivo Negativo sia uguale a 1, derivando da una popolazione in cui in effetti il dato stimato tramite TCD non è mai normale se il gold standard invasivo è elevato.
I risultati ottenuti tramite categorizzazione per timing di acquisizione dei dati mostrano per ogni fase un indice di Pearson suggestivo di forte grado di correlazione: nonostante aprioristicamente avessimo ritenuto il primo momento di registrazione quello più facilmente soggetto a interferenze che potessero inficiare sul risultato statistico dello studio, nell’analisi dei dati raccolti è emerso che il timing di acquisizione con un indice di correlazione inferiore è stato il secondo (r = 0.602, con una p = 0,004 al limite della significatività statistica). In questa fase sono stati analizzati i dati raccolti dopo l’inserimento del catetere: per questo motivo, si ipotizza che la maggiore variabilità dei dati sia dovuta da una parte a un inevitabile effetto di fuoriuscita di liquor che si ottiene creando una soluzione di continuo tra lo spazio liquorale e l’esterno nel momento del posizionamento del sensore (che ha un piccolo ma apprezzabile effetto di diminuzione della pressione intracranica), e contemporaneamente a un aumento del CBF verificantesi durante la fase di recupero dall’anestesia indotta per l’esecuzione dell’intervento neurochirurgico. Quest’ultimo evento, già descritto in letteratura [140], si sospetta essere una risposta non specifica allo stress indotto dalla manipolazione del distretto intracranico.
Il maggiore agreement che invece si verifica nel primo tempo di acquisizione potrebbe essere spiegato dall’opposto effetto che ha l’anestesia sul CBF nelle fasi di post-induzione e mantenimento: studi animali [141] [142] avevano già suggerito un effetto di diminuzione del CBF secondario all’utilizzo di anestetici, che poi è stato confermato tramite studi sull’uomo, i quali hanno osservato una generale riduzione del CBF in corso di anestesia, accompagnata da diminuzione delle velocità in MCA [143]; questo stesso effetto potrebbe influenzare la stima
dell’ICP, rendendola in un certo senso più vicina al valore riscontrato tramite sensore, che invece risentirebbe negativamente della fuoriuscita di liquor che inevitabilmente si verifica nell’inserzione del catetere, come già analizzato precedentemente. Ciò che comunque è interessante notare è che, nonostante vi possano essere stati dei confondimenti determinati dall’utilizzo farmacologico e dalla manipolazione chirurgica, la correlazione sia sempre rimasta forte e, soprattutto, l’ICPs è sempre risultata maggiore di quella rilevata tramite sensore.
Per quanto riguarda la categorizzazione effettuata in base all’utilizzo o meno dell’EVD, dal grafico di Bland-Altman emerge una congruenza tra i dati dei pazienti con EVD e quelli con gli altri sensori, resa evidente dal fatto che la distribuzione dei dati è casuale ed essendo nella maggioranza dei casi contenuto all’interno dell’Intervallo di Confidenza al 95% della differenza media calcolato, nonostante questo intervallo sia molto ampio poiché riflette la diversità dei valori medi ottenuti tramite le due metodiche invasiva e non invasiva. Questa disparità di valori risulta tuttavia sovrapponibile a quella analizzata nel Diagramma di Bland-Altman effettuato sui dati non categorizzati, suggerendo che non ci siano differenze significative tra valori medi nei pazienti con EVD o senza, e che quindi i dati ottenuti tramite TCD e quelli ottenuti da tutte le tecniche invasive abbiano simile grado di congruenza.
6.2. PROSPETTIVE FUTURE: IL TCD COME GUIDA NELLA VALUTAZIONE
DELL’IPERTENSIONE INTRACRANICA NELLE PRIME FASI DI ACCETTAZIONE DEL PAZIENTE
RIANIMATORIO
Lo scopo per cui è stato ideato questo studio si proponeva di valutare l’affidabilità del Doppler transcranico nello stimare uno stato di non ipertensione intracranica nei pazienti a rischio di sviluppo di questa stessa complicanza. Recentemente, numerosi studi si sono proposti di valutare quale potesse essere il ruolo del TCD nella stima dell’ICP [144] [145] [146], ma ognuno di questi studi ha posto la propria attenzione sull’andamento dello strumento nel caso di rilevazione di ipertensione endocranica, ribadendo che a causa delle diverse condizioni che possono aumentare le resistenze cerebrovascolari, le velocità che vengono rilevate tramite TCD non possono essere considerate attendibili perché aumentate, e tale alterazione si esprimerebbe anche sulla formula nella stima dell’ICP, risultando in valori sensibilmente alterati. Nella nostra ottica, il punto di partenza è stato ribaltato: dimostrato che il TCD può non essere affidabile in caso di ipertensione endocranica, e considerato che le complicanze patologiche che intervengono in sede intracranica in caso di grave danno cerebrale possono comportare alterazioni tali da favorire la sovrastima dell’ICPs, ci si è chiesti se questo non potesse essere sfruttato nell’esclusione di ipertensione endocranica, in modo da poter guadagnare uno strumento utile nell’identificare quei pazienti candidabili all’inserimento di sensore invasivo. I dati da noi ottenuti, dimostrando una specificità dell’86,5% e una sensibilità del 100% dello strumento, sembrano convalidare quest’ipotesi, sostenendo quindi l’utilità del TCD non come strumento diagnostico di ipertensione endocranica quanto ottimo strumento in grado di escluderne la presenza, la cui applicazione potrebbe risultare utile sia nelle fasi precoci di triage del paziente con danno cerebrale acuto, sia nel contesto clinico di degenza del malato stesso. L’applicazione di tale metodica con lo scopo di escludere la presenza di questa devastante complicanza permetterebbe dunque di separare quei pazienti che non necessiterebbero di device invasivo dai pazienti che invece ne hanno bisogno, risparmiando loro il costo chirurgico e anestesiologico di un intervento non necessario. La prospettiva di utilizzo del Doppler nelle prime fasi di ammissione ospedaliera è da poco entrata in letteratura, anche se con scopi diversi rispetto a quelli da noi analizzati: in un recente studio sudamericano [148], è stata analizzata l’utilità del TCD nel guidare la prima fase di rianimazione dei pazienti in coma di diversa eziologia, prima dell’esecuzione dell’imaging e l’eventuale posizionamento di catetere invasivo; pur essendo uno studio a carattere interventistico incentrato sulla valutazione della perfusione e del CBF piuttosto che sulla valutazione della pressione intracranica, ed effettuato su una casistica estremamente eterogenea di pazienti che
potevano presentare o meno danno cerebrale acuto, condivide con il nostro studio lo scopo ultimo di introdurre il TCD nella pratica clinica di triage.
6.3. LIMITI DELLO STUDIO
Sicuramente, la limitazione principale dello studio è data dal piccolo numero di pazienti che è stato possibile includere: purtroppo, non è stato possibile utilizzare i dati di tutti i pazienti candidati al monitoraggio invasivo dell’ICP a causa dell’inaccessibilità della finestra acustica, che ha reso impossibile l’esecuzione dell’esame TCD.
In secondo luogo, lo studio si riferisce a un valore soglia di pressione intracranica pari a 20 mmHg, il quale non è tuttavia riconosciuto universalmente come limite di ipertensione endocranica [82]: alcuni Autori, infatti, fanno riferimento a una soglia di 25 mmHg per diagnosticare tale condizione. La scelta di includere nel protocollo pazienti con diverse condizioni patologiche e con l’utilizzo di diverse metodiche invasive per la valutazione dell’ICP può creare disomogeneità tra i dati raccolti, nonostante permetta anche di valutare la reale efficacia dello strumento esattamente nell’ambito e con le difficoltà con cui ci si propone di utilizzarlo in un’ottica futura. Per lo stesso motivo, il
timing di misurazione dei dati che si è scelto può da un lato includere dati soggetti ad alterazione
a causa delle manovre neurochirurgiche del posizionamento del sensore per la valutazione dell’ICP, ma dall’altro permette di valutare l’affidabilità dello strumento proprio nelle prime fasi di acquisizione del dato di ICP.
7. CONCLUSIONI
Nonostante l’approccio invasivo rimanga un’indispensabile risorsa nell’indirizzamento delle scelte terapeutiche di pazienti con ipertensione intracranica, i risultati di questo studio ci hanno portato a rivalutare l’utilizzo del Doppler transcranico come uno strumento precoce di analisi dei pazienti a rischio di sviluppo di questa complicanza morbosa, suggerendo la sua affidabilità nel discriminare quei pazienti che non necessiterebbero di monitoraggio endocranico, e quindi di un intervento neurochirurgico dall’elevato costo in termini di stress fisico ed economico, da invece coloro che meritano un più stretto e preciso controllo di tale parametro. Il ruolo delle metodiche ecosonografiche nel contesto della medicina di emergenza e in ambito rianimatorio è attualmente considerato di primaria importanza: la metodica Eco-FAST nella fase di triage dei pazienti politraumatizzati è universalmente ritenuta una fase fondamentale nell’iter diagnostico di questi malati, coniugando la necessità di costruzione di uno scenario prognostico del paziente critico alle caratteristiche di rapidità d’azione e immediata disponibilità che sono tipiche del Doppler stesso. Tra le principali caratteristiche tecniche positive di questo strumento abbiamo, infatti, la capacità di ottenimento di una risposta immediata tramite una tecnica non invasiva (sia radiologicamente che fisicamente) che viene effettuata bedside e che può essere ripetuta nel tempo senza richiedere difficoltosi spostamenti del paziente: per queste stesse qualità si era ritenuto che il Doppler potesse essere una risorsa valida nella precoce gestione dei pazienti della neurorianimazione, e dai risultati emersi dai dati da noi analizzati possiamo concludere che con una sensibilità del 100% e una specificità dell’86,5%, lo strumento è in grado di discriminare uno stato di ipertensione endocranica nei pazienti con danno cerebrale acuta e che quindi risulta possibile applicare tale metodica nelle fasi precoci di ammissione del paziente nell’ambito ospedaliero con lo scopo di determinare lo stato di assenza o presenza di tale complicanza nell’ottica di influenzare l’iter terapeutico futuro del paziente stesso.
8. INDICE DELLE FIGURE, DELLE TABELLE E DEI GRAFICI
Figura 1.1. Il poligono di Willis [Netter]. ... 2
Figura 1.2. La circolazione liquorale [Netter]. ... 3
Figura 1.3. Modello fisiologico del sistema cerebrovascolare e del circolo liquorale [147]. ... 4
Figura 1.4. Grafico Pressione-Volume (Monro-Kellie): ipertensione intracranica sperimentata tramite test di infusione [82]. ... 5
Figura 1.5. Graphic representation of the relationship between CBF and MAP in the normal brain. This may be partially or completely absent following TBI leading to a situation where CBF becomes dependent on blood pressure [5]. ... 7
Tabella 1.1. Lista delle cause di ipertensione intracranica. ... 10
Figura 1.6. A graphic illustration of the pressure–volume curve of the brain. When compliance is greater (A), a given change in volume (∆VA) produces minimal change in ICP (∆PA). However, when compliance is decreased (B), the same change in volume (∆VB) produces a more significant increase in ICP (∆PB). ... 11
Tabella 1.2. Segni e sintomi di ipertensione intracranica. ... 13
Figura 1.7. Morfologia dell’onda ICP e sue componenti suddivise in base alla frequenza [82]. ... 26
Figura 1.8. Morfologia dell’onda di ICP che mostra i picchi. Si nota l’associazione di P1 con il picco sistolico dell’ABP, mentre P2 e P3 sembrano associate al trasporto del volume ematico [82]. ... 27
Figura 1.9. Onde ICP in condizione di normale (sopra) e anormale (sotto) compliance intracranica [43]. ... 27
Figura 1.10. [http://crashingpatient.com/trauma/severe-traumatic-brain-injury.htm] ... 29
Figura 1.11. Rappresentazione schematica del sistema di rilevamento della dislocazione della membrana timpanica. ... 30
Figura 1.12. Valutazione dell’ONSD con l’ultrasonografia [53]. ... 31
Figura 1.13. Fundoscopia: presenza di papilledema. ... 32
Figura 2.1. Multi-Dop DWL: Strumento TCD. ... 34
Figura 2.2. Doppler effect “perceived” by a red blood cell moving with velocity (V) head-on against a soung wave of lenght 0 propagating at the velocity of sound (c). The blood cell meets the sound wave with the combined velocity of the two movements (V + c) and therefore at an increased frequency. TX, transmitter. ... 36
Figura 2.3. Doppler shift received at the transducer from a moving red blood cell reflecting a sound wave. If the cell had been stationary, a wavelenght of 1 would have been recerived as shown in the upper half. The cell movement at velocity (V) in the same direction as the propagation of the sound wave at velocity c “compresses” the wave to a lenght of 2 because the transmitter movers a distance (1 x V/c) during the production of one wavelenght of sound. RX, receiver. ... 36
Figura 2.4. Dependency of Doppler shift on angle of insonation. Only the component of the velocity (V) along the direct “line of sight” between the transducer and the reflecting blood cells gives rise to a Doppler shift. ... 38
Figura 2.5. The “sample volume” of a pulsed Doppler instrument is determined by three factors: (a) the lateral focusing of the probe, (b) the lenght of the transmitted burst, and (c) the duration of the opening of the range-gate. MCA, middle cerebral artery; ACA, anterior cerebral artery; ICA, internal carotid artery. ... 39
Figura 2.6. The principle of a pulsed Doppler instrument. Coherent bursts (Tb) of ultrasonic energy
are sent out with a predetermined pulse repetition frequency (PFR). The returning frequency shifted echoes from the moving blood are sampled at a time (Td) corresponding to the depth
setting of the instrument. The sampling typically is averaged over a time interval (Ts) equal to the
burst to optimize signal-to-noise ratio, and also achieve a well-defined sample volume length. .. 39
Figura 2.7. Esempio di analisi di spettro tipica quando il volume campione è centrato su un segmento dritto dell’arteria cerebrale media. ... 41
Figura 2.8. Rappresentazione delle finestre acustiche craniche. ... 42
Figura 2.9. Rappresentazione dei vasi del circolo cerebrale. ... 43
Tabella 2.1. Caratteristiche dei principali vasi studiabili col TCD attraverso la finestra transtemporale... 44
Figura 3.2. Relazione fra CPP e CBF. ... 49
Figura 3.3. Rappresentazione di inserimento di strumenti di monitoraggio in seguito a danno cerebrale. ... 51
Figura 3.4. Transcranial Doppler (TCD) recordings from the middle cerebral artery after traumatic brain injury (TBI). Normal TCD values were obtained on admission (a). Decrease in diastolic and mean blood flow velocities (FVd and FVm) with concomitant increase in pulsatility index (PI) on admission after severe TBI (b). This change in blood flow velocity pattern reflects a rise in distal cerebrovascular resistance, which may be from increased intracranial pressure... 54
Figura 3.5. ... 56
Tabella 3.1. Cause di SAH. ... 58
Figura 3.6. Immagine angiografica che mostra la presenza di un aneurisma cerebrale. ... 59
Figura 3.7. Immagine TC (sinistra) e immagine angio-TC (destra) di paziente con SAH. ... 59
Figura 3.8. Immagine TC di SAH. ... 60
Figura 3.9. Immagini TC, angio-TC e angiografiche di SAH da dissezione di arteria vertebrale. ... 61
Tabella 3.2. Classificazione delle SAH della World Federation of Neurosurgical Societies. ... 61
Figura 3.10. Meccanismi fisiopatologici alla base del danno indotto da SAH. ... 62
Figura 3.11. Meccanismi di early brain injury. ... 64
Tabella 3.3. Gradi di severità del vasospasmo. ... 67
Figura 3.12. Presentazione TCD di un vasospasmo severo [82]. ... 68
Tabella 3.4. Analisi epidemiologica retrospettiva dell’emorragia intraparenchimale. ... 69
Figura 3.13. Contrast extravasation seen in the hematoma of a patient with acute coagulopathic intracerebral hemorrhage (white arrows). ... 71
Figura 3.14. Immagine TC di un infarto dell’MCA di sinistra. ... 76
Figura 4.1. [110] ... 81
Figura 4.2. Differenze TC nel sistema ventricolare di pazienti giovani (a) e anziani (b). ... 86
Tabella 4.1. Comparazione dei diversi device che utilizzano microtrasduttori nel monitoraggio ICP [139]. ... 90
Tabella 5.1. Correlazioni nella globalità dei dati. Sig. (2-code) = 0,000. ... 94
Grafico 5.1. Nel grafico: “0” indica il sesso M, “1” indica il sesso F. ... 94
Tabella 5.2. Correlazioni in base al sesso. Sig. (2-code) = 0,000. ... 95
Grafico 5.2. Correlazione al timing 1. ... 95
Grafico 5.3. Correlazione al timing 2. ... 96
Tabella 5.3. Correlazioni in base al timing. Timing 1 e 3, Sig. (2-code) = 0,000. Timing 2, Sig. (2-
code) = 0,004. ... 97
Grafico 5.5. Correlazione nelle misurazioni di ICPi con sensore intraparenchimale. ... 98
Grafico 5.6. Correlazione nelle misurazioni di ICPi con EVD. ... 98
Tabella 5.4. Correlazioni in base al metodo di misurazione dell’ICPi. Sig. (2-code) = 0,000. ... 99
Tabella 5.5. Test t di Student. ... 100
Grafico 5.7. Bland-Altman plot per i dati globali. ... 101
Grafico 5.8. Bland-Altman plot in caso di misurazione di ICPi con catetere intraparenchimale. .. 101
Grafico 5.9. Bland-Altman plot in caso di misurazione di ICPi con EVD. ... 102
Grafico 5.10. Curva ROC relativa all’uso del TCD come strumento per la diagnosi di ipertensione intracranica. ... 103
Tabella 5.6. Riassunto dell’elaborazione dei casi. a = lo stato positivo reale è patologico. ... 103
Tabella 5.7. Area sottostante la curva ROC. a = ipotesi nulla: area reale 0,5. ... 104
Tabella 5.8. Coordinate della curva ROC. In rosso sono evidenziati i valori corrispondenti al cut-off con più alte sensibilità e specificità. Specificità = 100 – 13,5 = 86,5%. ... 104
9. BIBLIOGRAFIA
1. Katz ML, Whisler GD. Examination using transcranial Doppler mapping. New York: s.n., 1992.
2. Bogdahn U, Becker G, Winkler J, et al. Transcranial color-coded real-time sonography in adults. s.l.: Stroke, 1990.
3. Nornes H, Sorteberg W, Nakstad P, Bakke SJ, Aaslid R, Lindegaard KF. hemodynamic aspects of clinical cerebral angiography: concurrent two vessel monitoring using transcranial doppler ultrasound. Wien: Acta Neurochir, 1990.
4. Taylor KJW, Holland S. Doppler US: basic principles, instrumentation, and pitifalls. s.l.: Radiology, 1990. 5. White H, Venkatesh B. Cerebral perfusion pressure in neurotrauma: a review. Neurosurgical anesthesiology. Vol. 107, N. 3. 2008.
6. Treggiari MM, Schutz N, Yanez ND, Romand J-A. Role of intracranial pressure values and patterns in predicting outcome of traumatic brain injury: a systematic review. Neurocrit Care 2007; 6: 104-12.
7. Bratton SL, Chestnut RM, Ghajar J, et al. Intracranial pressure thresholds. J Neurotrauma 2007; 24(Suppl 1): 55-8.
8. Cipolla MJ. The cerebral circulation. University of Vermont college of medicine. 2009. 9. Marinoni M. Neurosonologia. 2005.
10. Lassen NA, Agnoli A. The upper limit of autoregulation of cerebral blood flow on the pathogenesis of hypertensive encepholopathy. Scand J Clin Lab Invest 1972; 30: 113.
11. Eisenberg HM, Gary HE Jr, Aldrich EF, et al. Initial CT findings in 753 patients with severe head injury. A report from the NIH Traumatic Coma Data Bank. J Neurosurg 1990; 73: 688.
12. Sadoughi A, Rybinnik I, Cohen R. Measurement and Management of Increased Intracranial Pressure. The Open Critical Care Medicine Journal, 2013, 6, (Suppl 1: M4) 56-65.
13. Narayan RK, Kishore PR, Becker DP, et al. Intracranial pressure: To monitor or not to monitor? A review of our experience with severe head injury. J Neurosurg 1982; 56: 650-59.
14. Bratton SL, Chestnut RM, Ghajar J, et al. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. VII. Intracranial pressure monitoring technology. J Neurotrauma 2007; 24(Suppl 1): S45.
15. Rosenberg JB, Shiloh AL, Savel RH, Eisen LA. Non-invasive methods of estimating intracranial pressure. Neurocrit care 2011; 15(3): 599-608.
16. Rajajee V, Vanaman M, Fletcher JJ, Jacobs TL. Optic nerve ultrasound for the detection of raised intracranial pressure. Neurocrit Care 2011; 15(3): 506-15.
17. Dubourg J, Javouhey E, Geeraerts T, et al. Ultrasonography of optic nerve sheath diameter for detection of raised intracranial pressure: a systematic review and meta-analysis. Intens Care Med 2011; 37: 1059. 18. Friedman D, Claassen J, Hirsch LJ. Continuous electroencephalogram monitoring in the intensive care unit. Anesth Analg; 2009; 109: 506-23.
19. Mayer SA, Chong JY. Critical care management of increased intracranial pressure. J Intensive Care Med 2002; 17: 55-67.
20. Moraine J, Berre J, Melot C. Is cerebral perfusion pressure a major determinant of cerebral blood flow during head elevation in comatose patients with severe intracranial lesions? J Neurosurg 2000; 92: 606-614. 21. Rosner MJ, Rosner SD, Johnson AH. Cerebral perfusion pressure: management protocol and clinical
results. J Neurosurg 1995; 83: 949-62.
22. Lassen NA, Christensen MS. Physiology of cerebral blood flow. Br J Anaesth 1976; 48: 719.
23. Busija DW, Leffler CW, Pourcyrous M. Hyperthermia increases cerebral metabolic rate and blood flow in neonatal pigs. Am J Physiol 1988; 255: H343.
24. Busto R, Dietrich WD, Globus MY, et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic injury. J Cereb Blood Flow Metab 1987; 7: 129-38.
25. Schortgen F, Clabault K, Katsahian S, et al. Fever control using external cooling in septic shock: a randomized controlled trial. Am J RespirCrit Care Med 2012; 185: 1088-95.
26. Claassen J, Mayer SA, Kowalski RG, Emerson RG, Hirsch LJ. Detection of electrographic seizures with continuous EEG monitoring in critically ill patients. Neurology 2004; 62(10): 1743-8.
27. Vespa PM, Miller C, McArthur D, et al. Nonconvulsive electrographic seizures after traumatic brain injury result in a delayed, prolonged increase in intracranial pressure and metabolic crisis. Crit Care Med 2007; 35: 2030-6.
28. Nath F, Galbraith S. The effect of mannitol on cerebral white matter water content. J Neurosurg 1986; 65(1): 41Y43.
29. Paczynski RP. Osmotherapy; basic concepts and controversies. Crit Care Clin 1997; 13(1): 105Y129. 30. Ropper AH. Hyperosmolar Therapy for raised intracranial pressure. N Engl J Med 2012; 367: 746-52. 31. Torre-Healy A, Marko NF, Weil RJ. Hyperosmolar therapy for intracranial hypertension. Neurocrit Care 2012; 17: 117-30.
32. Oddo M, Levine JM, Frangos S, et al. Effect of mannitol and hypertonic saline on cerebral oxygenation in patients with severe traumatic brain injury and refractory intracranial hypertension. J Neurol Neurosurg