Effetti metabolici, sulle complicanze macrovascolari, sulle complicanze

Profilo glucidico:

Come anticipato, ad un anno dal trapianto, l’85 % degli SPK e l’80 % dei PTA mantengono l’insulino-indipendenza. Pertanto un PT di successo, ripristina la secrezione insulinica e quindi i normali livelli glicemici e di emoglobina glicata. Non solo, da studi su pazienti SPK, con la tecnica del GCM, si è evinto che il PT normalizza le escursioni glicemiche in ambo i sensi, annullando quindi il rischio delle complicanze metaboliche acute della DKA e dell’ipoglicemia (descritte in altri capitoli) 469. L’insulina viene rilasciata dal pancreas trapiantato anche a seguito di stimolo orale sia glucidico che non glucidico 470, ed è conservata sia la prima che la seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad iniezione endovenosa di glucosio 471. Non è noto se la denervazione del pancreas possa alterare la pulsatilità della secrezione insulinica, che fisiologicamente mostrerebbe cicli ultradiani a bassa frequenza su cui si inscrivono oscillazioni insulinemiche ad alta frequenza 470, 471.

Importante notare che solo quando si utilizza l’effluente portale anzicchè quello sistemico viene esattamente riproposta la condizione fisiologica, con valori insulinemici vicini a quelli del non diabetico 472. Col drenaggio sistemico viene a mancare sia l’effetto di primo passaggio dell’insulina sul fegato, venendo esso pertanto esposto a dosi di insulina sub- fisiologiche, sia la clearence della stessa; non a caso, con tale tecnica chirurgica, i livelli sierici di insulina sono 2-3 volte più alti di quelli del non diabetico 473. Gli effetti delle due metodiche sul metabolismo glucidico sono stati analizzati solo in pochi studi, tuttavia, sembrerebbero non esserci grosse differenze in quanto a parametri glucidici, funzione beta- cellulare e insulino-sensibilità 474, 475.

Numerosi studi hanno dimostrato gli effetti benefici sul profilo lipidico del SPK (aumento HDL, riduzione LDL e delle loro dimensioni, aumentata attività della Lipoprotein lipasi, miglioramento lipemia post-prandiale) rispetto al trapianto di solo rene o KAT (Kidney Alone Transplant) 476-478.

Gli effetti del TPA sul profilo lipidico sono stati meno studiati e nei pochi studi fatti, i risultati emersi sono abbastanza contradditori. Controversa è anche la questione delle possibili differenze tra drenaggio sistemico e portale 479-481.

2)Complicanze macrovascolari

Anche in quest’ambito ottimi risultati per l’SPK, pochi e incerti per il PTA.

Il SPK migliora vari indici ecocardiografici di funzione cardiaca sia sistolici che diastolici; migliora anche la vasodilatazione endotelio dipendente dell’arteria brachiale 482, 483. In un lavoro su pazienti sottoposti a SPK ed in follow up per un periodo medio di 4 anni, si è osservato che la disfunzione diastolica del ventricolo sinistro migliorava fino potersi a normalizzare ed una riduzione di eventi cardiovascolari maggiori come l’infarto miocardio acuto e l’edema polmonare acuto cardiogeno 484, 485. In un altro studio a due anni dall’ SPK si è osservato un miglioramento del cIMT, indipendentemente dal contributo di altri fattori aterogeni (come l’ipertensione arteriosa, la dislipidemia) o antiaterogeni come le terapie ipolipemizzanti 486.

L’ESRD nel diabete è associato a declino cognitivo, fino alla demenza vascolare; curiosamente, in un lavoro è emerso che tale declino è potenzialmente arrestabile dal ritorno stabile all’euglicemia permesso dal SPK 487.

Come accennato nei precedenti capitoli, la retinopatia diabetica (DR) è la più comune complicanza microvascolare nel DM. Vari studi hanno valutato l’andamento della DR a seguito di PT, ed i risultati sono stati complessivamente favorevoli sia per il SPK 488-490 che per il PTA 491.

Neuropatia:

Storici ma ancora attuali per il loro significato sono gli studi di Navarro et al., che hanno dimostrato benefici in termini di non progressione della neuropatia a seguito di PT 293. Trai lavori più recenti si cita quello di Mehra et al. (2007), nel quale si è valutato con CCM (Microscopia Confocale Corneale) lo stato delle fibre nervose di piccolo calibro ed è emerso che a 6 mesi dal SPK era osservabile una certa rigenerazione di tali fibre 492.

Nefropatia:

Si è detto il paziente con nefropatia avanzata, particolarmente se nell’ESRD, spesso riceve il SPK. Il SPK si è dimostrato essere superiore in quanto a protezione sia renale che cardiovascolare rispetto al Kidney Alone Transplant (KAT); si pensi che nei pazienti che fanno KAT o che perdono il pancreas graft dopo SPK, la nefropatia recidiva molto precocemente, in circa 2 anni 493-495.

Per quanto riguarda invece il PTA, vi è da mettere sul piatto della bilancia gli effetti positivi di una condizione euglicemica duratura, contro gli effetti nefrotossici della terapia immunosoppressiva (specie per gli inibitori della calcineurina, Ciclosporina e Tacrolimus). Nel complesso sembra prevalere il primo effetto sul secondo , come viene suggerito da una serie di studi (vd.dopo). In uno studio su pazienti sottoposti a PTA, vennero praticate biopsie renali consecutivamente nell’arco di 10 anni; si dimostrò un netto miglioramento del quadro istologico renale 496, 497. Un altro effetto estremamente importante è la riduzione della proteinuria, che di per sé può aggravare la nefropatia 498-500.

12.10 Esperienza della Scuola Pisana sul TPA

(pubblicazione dello studio nel 2012) 498

Sono stati valutati con follow-up medio di 5 anni 71 pazienti DM1 sottoposti a PTA e sono stati ottenuti alcuni risultati importanti :

-Profilo lipidico: sono stati ottenuto dei miglioramenti importanti (sia colesterolo totale che LDL) a 5 anni dal trapianto. In altro studio era stato ottenuto un calo non significativo dell’LDL 501. Anche per il TPA rimane controversa la questione su quale tipo di drenaggio venoso sia più benefico in quest’ottica 474, 502.

-Miglioramento significativo della pressione arteriosa .

-Molto importanti sono stati i risultati ottenuti in ambito nefrologico: si è osservato un calo significativo della proteinuria, ma anche del GFR senza differenze tra chi usava il Tacrolimus e chi usava la Ciclosporina. Più precisamente si è osservato un calo complessivo del 20% della funzione renale in 5 anni. Curiosamente il declino era più rapido in coloro che partivano da un GFR >90 mL/min, dato che potrebbe essere interpretato come una possibile correzione dell’ iperfiltrazione renale a seguito del ripristino dell’euglicemia.

Fig. 12.2. GFR in seguito a trapianto, tratta da “Long Term (5 years) efficacy and safety of pancreas transplantation alone in type 1 diabetic patients”, U.Boggi et al., 2012.

-Da un punto di vista cardiologico, questi pazienti presentavano un miglioramento dei parametri ecocardiografici di funzione sistolica (valutata con EF) e diastolica (valutata con rapporto E/A), risultati che confermano i dati di studi precedenti 500 che valutavano gli stessi indici a breve distanza dall’esecuzione del TPA. Tuttavia, i 71 pazienti sottoposti a TPA presentavano tali parametri entro un range di normalità prima dell’intervento. Pertanto al momento attuale, principalmente per l’assenza di dati in letteratura, non siamo in grado di definire se il TPA sia effettivamente in grado di migliorare gli indici di performance cardiaca e il numero di eventi cardiovascolari nel lungo termine, a differenza di quanto dimostrato per il SPK 450, 503, 504.

12.11 Conclusioni sul TPA

Si è visto che la sopravvivenza a 5 anni da PTA è del 90% 505 e che il pancreas trapiantato ha una vita media di 9 anni 453. Non sono tuttavia ben noti gli effetti sugli eventi cardiovascolari e sull’aspettativa di vita nel lungo termine.

Non vi sono stati clinical trials che abbiano confrontato il TPA con altri interventi terapeutici nel paziente DM1, per ragioni etiche ed economiche. Tuttavia il TPA può essere considerato una valida alternativa terapeutica in pazienti selezionati, e questo perché

il TPA consente di ottenere una condizione euglicemica stabile, migliora il profilo di rischio cardiovascolare e ha un effetto positivo sulle complicanze microvascolari 506, 507.

13 SEZIONE SPERIMENTALE: SCOPO DELLO