Fattori prognostici

I principali parametri che condizionano la prognosi sono lo stadio di malattia e, nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica, il grado di differenziazione tumorale, la presenza di residuo microscopico o macroscopico di malattia e la positività linfonodale.

L’individuazione di altri fattori prognostici che ci aiutino a prevedere l’andamento della malattia tumorale (misurando l’aggressività della malattia o la biologia del tumore) e la risposta ai trattamenti (al fine di personalizzare l’approccio terapeutico sul paziente, permettendo una selezione migliore dei pazienti da sottoporre a trattamento) è di fondamentale importanza, a maggior ragione visti i limitati successi ottenuti nel miglioramento della prognosi di questa malattia.

Sono state dunque studiate alcune associazioni che potrebbero correlare con l’aggressività della malattia tumorale o che potrebbero predire la risposta al trattamento farmacologico e l’aspettativa di vita dei pazienti trattati. Queste comprendono:

• l’espressione di MUC1204–206⁠ e mesotelina (MSLN)207,208 _{sembrerebbe essere}

correlata alla resistenza al trattamento farmacologico e predittiva di morte precoce. Tali dati richiedono però ancora una convalida.

• Il TP53, ovvero un gene che codifica per una proteina nucleare che inibisce la crescita cellulare attraverso l'attivazione dell'apoptosi, è mutato in > 95% delle cellule nel tumore del pancreas. La perdita di p53 sembrerebbe associata ad aneuploidia ed è stata proposta come fattore prognostico negativo209⁠ . Tuttavia, nessuno studio conclusivo ha dimostrato un legame convincente tra la mutazione di p53 ed una prognosi peggiore57,210,211⁠ .

• Vi sarebbe una stretta associazione tra perdita di Smad4 / DPCA4 e pattern metastatico del carcinoma pancreatico212–214.

• l'espressione stromale di SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) sarebbe associata a un risultato migliore della terapia a base di Gemcitabina / Nab-

paclitaxel191,192,215,216⁠ , anche se i dati dello stadio MPACT di fase III sembrerebbero discordanti.

• Human Equilibrative Nucleoside Transporter 1 (hENT1)⁠ è un trasportatore

di nucleosidi coinvolto nell'assorbimento della gemcitabina, e secondo lo studio di fase III RTOG 9704217,218 un aumento della sua espressione sarebbe associato ad un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati con gemcitabina⁠ , mentre neoplasie con bassa espressione di hENT1 sono risultate resistenti al trattamento con gemcitabina219,220.⁠

• nei pazienti trattati con FOLFIRINOX e analizzati con lo studio PRODIGE 4/ACCORD 11, la presenza di metastasi epatiche, la presenza di metastasi sincrone,

livelli basali di albumina > 3,5 g ed un’età > 65 anni, sono stati identificati come

fattori prognostici indipendenti di scarsa OS192.

Inoltre, nei pazienti trattati con FOLFOXIRI, sono state trovate associazioni dell’OS con anche il performance status (PS), metastasi epatiche e il rapporto

neutrofili / linfociti (NLR)188.

• nei pazienti trattati con Gemcitabina / Nab-paclitaxel e analizzati con lo studi MPACT, il performance status di Karnosfky (PS) e la presenza di metastasi epatiche sono stati identificati come fattori prognostici indipendenti di un cattivo outcome221⁠ . In un'ulteriore analisi, anche l’età e il numero delle sedi di metastasi sono stati segnalati come fattori prognostici indipendenti di OS e PFS.

• nei pazienti trattati con Gemcitabina, il livello di CA 19-9 e PS sono stati identificati come i principali parametri prognostici197,222,223.

• il rapporto neutrofili / linfociti (NLR)⁠ sembrerebbe essere correlato all’infiammazione sistemica che promuoverebbe la progressione della malattia tumorale mediante la sovraregolazione di citochine e altri mediatori circolanti. Lo squilibrio tra fattori favorenti la crescita del tumore e la difesa dell'ospite possono infatti favorire progressione del cancro⁠ . In particolare, i neutrofili sono in grado di secernere il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), agendo da promotori della malattia tumorale anche attraverso la produzione di citochine quali IL-10 e TNF, con netta diminuzione del numero di linfociti188⁠ .

• la trombocitosi rappresenta un altro fattore prognostico negativo ben noto in numerose tipologie di cancro, tra cui anche l’adenocarcinoma pancreatico. Infatti, le piastrine sono anch’esse in grado di secernere il fattore VEGF e altri mediatori pro- angiogenetici con un ruolo nella crescita del tumore. Il Platelet-to-lymphocytes ratio (PLR) rappresenta quindi un indicatore di infiammazione facilmente disponibile224,225_.

• il Glasgow Score modificato sembra rivestire un ruolo importante225,226⁠ . Esso consiste in un punteggio prognostico che considera diversi valori, tra cui l’albumina (< 35 g/L), LDH, AST/ALT e la conta leucocitaria.

• È rilevante anche il ruolo prognostico del CA 19-9 nel carcinoma pancreatico, come già visto in precedenza. I livelli di CA 19-9 sarebbero infatti correlati alla resecabilità, allo stadio della malattia, alla risposta al trattamento chirurgico e farmacologico e alla sopravvivenza73. Barugola et al.⁠ hanno infatti strutturato un modello clinico predittivo che comprende durata dei sintomi, livelli sierici di CA 19-

9 e grading per discriminare i pazienti che non sono candidati ad una chirurgia aggressiva, nonostante la malattia risulti resecabile nell’imaging122⁠ .

Stranamente, tale marcatore tumorale, che si è dimostrato un fattore prognostico importante in diversi studi su pazienti trattati con regimi a base di gemcitabina, non è emerso come tale dall’analisi condotta con lo studio MPACT221⁠ .

• La presenza di mutazioni di KRAS conferisce una prognosi peggiore in pazienti con carcinoma del pancreas in stadio sia precoce sia avanzato227⁠ , mentre il ruolo prognostico dell’espressione di EGFR rimane poco chiaro228⁠ ⁠ .

• Per quanto riguarda l’espressione di ERCC1, essa ha un ruolo prognostico negativo sulla PFS e OS nei pazienti operati per carcinoma pancreatico229.

• Vi sono poi numerosi miRNAs espressi in modo aberrante nel carcinoma pancreatico, tra cui in particolare il miR-21 la cui sovra-espressione sembrerebbe in alcuni studi correlata ad una peggiore prognosi230,231.

In conclusione, riveste quindi un’importanza fondamentale l’individuazione di biomarcatori clinici, laboratoristici e biomolecolari che consentano una individualizzazione del trattamento sistemico, in modo da identificare la strategia terapeutica migliore per il singolo paziente.