4.1 Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche dei pazienti del DS e del VS sono mostrate nella Tabella 5. Sono stati analizzati globalmente 343 pazienti, di cui 137 e 206 inclusi nel DS e nel VS rispettivamente. Un maggior numero di pazienti nel VS aveva un ECOG di 1 rispetto al DS (54,9% vs 32,8%, P <0,01). Anche il rapporto neutrofili / linfociti (NLR) si è dimostrato significativamente più alto nei pazienti del VS (mediana, 3,2 vs 2,3; P <0,01). Non erano invece presenti differenze significative nelle sedi e nel numero di metastasi, nelle concentrazioni basali di CA 19-9 nel siero o negli altri fattori prognostici noti (tutti i valori P> 0,1). I risultati raggiunti nelle due coorti sono stati simili. RR era di 38,6% e di 31,4%, mentre la PFS mediana era di 8 (IC 95% 6,7-9,2) e 7,2 (IC 95% 5,6-8,2) nei DS e VS rispettivamente. L'OS mediana è stata di 11.6 mesi (95% CI 10.5-13.9) nel DS e 10.5 (95% CI 9.2-12.1) nel VS. Il follow-up mediano è stato di 30 mesi per il DS e 35 mesi per il VS. Entrambi i gruppi avevano alte percentuali di casi di decesso, con solo l'8,8% e il 9,7% dei pazienti censurati per OS nel DS e nel VS rispettivamente. In particolare, non c’è stata nessuna osservazione censurata nei primi 180 giorni.
4.2 Analisi dei fattori prognostici
Tra tutti i fattori prognostici proposti, sono state identificate quattro variabili che fossero associate in maniera indipendente alla OS a 6 mesi all'analisi multivariata o che comunque avessero una plausibilità clinica sufficiente da essere incluse nel nomogramma.
Queste quattro variabili, che sono state quindi incluse nel nostro nomogramma, sono:
• performance status (ECOG)
• presenza di metastasi epatiche
• concentrazione basale nel siero di CA19.9 • rapporto neutrofili / linfociti
I seguenti fattori sono risultati infatti significativamente associati ad una miglior OS ad un’analisi multivariata.
In particolare, tre dei quattro fattori inclusi nel nostro nomogramma sono stati presi in considerazione anche nel nomogramma sviluppato sulla base del database MPACT (che comprende PS, NLR, metastasi epatiche, albumina sierica, somma delle maggiori lesioni, uso analgesico e braccio di trattamento) . Inoltre, il singolo contributo del CA19.9 allo sviluppo del nomogramma MPACT, quando raggruppato insieme a PS, NLR, lesioni epatiche e albumina sierica, era risultato limitato. Al contrario, nel nostro studio il CA19.9 è risultato essere il parametro che più si correlava con l’OS tra le diverse variabili analizzate: ciò è risultato in linea con la letteratura precedente, che ha stabilito in modo convincente come tale marcatore
tumorale sia il principale determinante della prognosi del paziente con questa patologia241 .
4.3 Sviluppo del nomogramma
Tutte le variabili raccolte sono state analizzate in associazione all’OS (Tabella 6). Nel modello multivariabile finale, sono state mantenute quattro sulle 27 variabili considerate inizialmente: ECOG, rapporto neutrofili / linfociti (NLR), metastasi epatiche e livelli sierici basali di CA19-9 (Tabella 7). Le analisi di collinearità hanno dimostrato una leggera correlazione tra CA19-9 e presenza di metastasi epatiche e tra ECOG PS e NLR. Tuttavia, il fattore di inflazione della varianza (VIF) è risultato sempre inferiore a 2, quindi è stato deciso di mantenere il modello senza ulteriori modifiche. La valutazione globale è stata studiata col coefficiente di determinazione R2 di Nagelkerke, con Somers' D e con l’Area Sotto la Curva (AUC). Il modello ha
dimostrato una buona corrispondenza globale con un coefficiente di determinazione R2 di Nagelkerke di 0.19, un D di Somer di 0.362 e un logaritmo del rapporto di verosomiglianza molto significativo (P <0,0001). Il nomogramma risultante è mostrato nella Figura 10.
In riferimento alla Figura 11, per calcolare il punteggio di ogni singola variabile, è necessario individuare il punto appropriato su ciascun asse e quindi tracciare una linea fino all'asse "Points". A questo punto, la somma dei punteggi calcolati per ciascuna variabile va ad individuare il punteggio totale sull’asse "Total points" e, infine, è sufficiente tracciare una linea verso il basso fino all'asse "Probability of
death in 6 months". Il valore identificato sull’asse “Probability of death in 6 months”
rappresenta la probabilità di decesso a 6 mesi dall'inizio del trattamento.
4.4 Validazione esterna del nomogramma
Le probabilità di decesso entro 6 mesi fornite dall’osservazione del nomogramma sono state testate in rapporto a quelle osservate nel VS. La capacità discriminativa del nomogramma è risultata soddisfacente, con un D di Somer di 0.524, che corrisponde a un C-index di 0.762 (95% CI 0,713-0,825). Lo score di Brier è risultato di 0,16, e c'era una tendenza alla significatività del test Z di Spiegelhalter (P = 0,08). L’analisi visiva del grafico di calibrazione ha mostrato una buona sovrapposizione tra le probabilità previste e quelle osservate, anche se c'era una leggera sottostima per i pazienti ad alto rischio di morte precoce.
Per studiare ulteriormente il rilievo delle variabili incluse nel modello in termini di capacità prognostica, abbiamo raggruppato i pazienti del TS e VS e progettato 4 diverse categorie di rischio sulla base del numero di caratteristiche prognostiche sfavorevoli presenti, cioè ECOG PS 1, presenza di metastasi epatiche, log(CA19.9) e NLR maggiore di un valore soglia. L’analisi delle curve ROC per log(CA19.9) e NLR hanno prodotto una AUC di 0,641 e 0,676 rispettivamente. Quindi, abbiamo impostato una soglia di 6.75 per log(CA19.9) (che corrisponde ad un valore basale di 845 U / mL, v.n. < 40 U / mL), ottenendo una sensibilità di 0.64 ed una specificità di 0.62. Per quanto riguarda il rapporto neutrofili / linfociti, la soglia è stata definita a 2.46, con una sensibilità di 0,78 ed una specificità di 0,52. La OS mediana è risultata
significativamente diversa tra i quattro sottogruppi identificati, variando da 7,2 mesi (95% CI 5,6-8,7) a 10,8 (95% CI 9,4-12,9) e 13,9 (95% CI 12,5-16,6) e fino a 18,3 mesi (95% CI 14,5-23,5) per i pazienti con fattori di rischio > 2, 2, 1 e 0, rispettivamente (P <0,0001 per il confronto globale).
Nella figura 12, viene mostrato il diagramma di calibrazione del nomogramma per quanto riguarda le probabilità osservate e quelle previste. La linea grigia rappresenta un modello perfetto ideale. La linea tratteggiata rappresenta i risultati del modello; tale linea, come si può vedere nella figura, si avvicina alla linea ipotetica ideale.