Gestione dell’infiammazione

Come già precedentemente introdotto, la gestione del paziente neurologico richiede un approccio multimodale, che possa far fronte a tutte le necessità cui questo va incontro. Ne consegue che la gestione dell’infiammazione in tali soggetti, a seguito di danno spinale, si rende fondamentale al fine del recupero funzionale nel trattamento riabilitativo, messo in campo dal medico veterinario fisioterapista.

EFFETTI DELL’INFIAMMAZIONE NELLA LESIONE SPINALE

Eventi traumatici che coinvolgono il sistema nervoso centrale causano un’importante neuropatologia e limitano il recupero funzionale. Mentre un trauma meccanico rapidamente uccide neuroni e glia, il danno secondario che si instaura è molto più insidioso e include apoptosi neuronale e gliale, aumento della permeabilità a livello della barriera ematoencefalica e una reazione neuroinfiammatoria tanto complessa, quanto ancora da noi poco compresa. I danni secondari possono perpetuarsi per mesi o addirittura anni. (185, 447, 489)

Il ruolo dell’infiammazione nel sistema nervoso è controverso. Anche se è evento conseguente ad un trauma, la sequenza temporale, la composizione e l’intensità della risposta è diversa nell’encefalo e nel midollo. A seguito di una lesione a livello corticale, l’infiltrazione neutrofilica è minima e ristretta al sito di incisione, mentre nel midollo spinale l’infiltrazione ha un’entità circa due volte maggiore e coinvolge molte cellule nei pressi del sito di lesione. Stessa cosa per quanto riguarda il reclutamento dei macrofagi, sempre minima a livello encefalico, e dei linfociti, in numero 2-3 volte maggiore a livello spinale. (534)

Risposta simile è stata elicitata in corso di infiammazione da lesione non traumatica, a seguito di iniezione di IL-1β e

TNFα. (535)

Un preludio alla risposta infiammatoria a seguito di un trauma del SNC è l’aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica. (237, 388)

In base all’entità del danno, lo stravaso può coinvolgere solamente la materia grigia (danno lieve), oppure sia la materia bianca che grigia (danno grave). (446)

Le citochine pro-infiammatorie IL-1β e TNFα, imponentemente prodotte a seguito del trauma, possono esaltare la permeabilità vascolare (535) assieme ad altre sostanze vasoattive rilasciate dalla glia e leucociti, come ossigeno reattivo, chinine, istamina, acido nitrico ed elastasi (85, 436, 524, 617)

A ciò, consegue l’attivazione di neutrofili e macrofagi, i quali sintetizzano citochine proinfiammatorie (283, 488) come parte integrante di una normale comunicazione intercellulare. Purtroppo, se tale risposta viene perpetuata, le elevate concentrazioni di IL-1β e TNFα risultano in infiammazione e anomalo rilascio di citochine, con conseguente morte neuronale e degli oligodendrociti (fenomeni di tossicità). (356)

Inoltre, neutrofili, macrofagi e microglia producono acido nitrico e anioni superossido che combinati assieme producono un composto altamente reattivo e tossico, chiamato perossinitrito. (110, 648)

Ecco che lo stress ossidativo, causato dal fenomeno di ischemia-riperfusione ed i prodotti infiammatori derivanti, contribuiscono ulteriormente all’apoptosi cellulare in corso di lesione traumatica del SNC.

Anche il glutammato, primo fra i neurotrasmettitori eccitatori nel SNC, se presente in quantità eccessive provoca esotossicità sia nella sostanza grigia che bianca. (367, 456)

161 La sua presenza deriva dal fatto che la clearance è inibita dalla presenza di IL-1β e TNFα, specie ossigeno reattive e acido arachidonico (94, 591, 625, 657)

Infine, i neutrofili attivati e i macrofagi producono anche enzimi neurotossici.

Per esempio, la fosfolipasi A2 viene sovraespressa nella microglia, nei neuroni e in oligodendrociti. (369)

L’acido arachidonico e gli eicosanoidi possono essere neurotossico a causa della loro abilità a promuovere la sintesi di ciclossigenasi e radicali liberi, e incrementando la permeabilità vascolare e l’afflusso leucocitario. (159, 315, 616) Come macrofagi e microglia, anche i linfociti attivati hanno effetti contrastanti sul SNC lesionato. Numerose ricerche nella sclerosi multipla, hanno dimostrato il potenziale patogenetico dei neuro-antigeni reattivi T e B, rivolti soprattutto nei confronti di proteine mieliniche (e.g proteina mielinica basica MBP). (213, 579, 626)

Queste risposte autoimmuni amplificano l’attività macrofagica, con conseguente lesione della barriera ematoencefalica e tossicità nei confronti di oligodendrociti e neuroni. (37)

Il tutto risulta in un edema diffuso, danno assonale e perdita di funzione. NEUROPROTEZIONE CELLULOMEDIATA E RIGENERAZIONE

La funzione primaria dei neutrofili è quella di agire come cellule battericide, ecco che il loro ruolo neuroprotettivo nel SNC è dubbio. Invece, sia microglia che macrofagi derivando da un infiltrato monocitico, producono citochine neuroprotettive e fattori di crescita. Ad esempio, il TGFB prodotto dai macrofagi a seguito di un danno (345) ha effetti benefici sui neuroni e limita la tossicità nei confronti degli oligodendrociti (325, 412)

Inoltre, sia microglia che macrofagi aumentano i trasportatori che sono in grado di rimuovere il glutammato extracellulare. (503, 619)

Nonostante i linfociti inizino e aggravino lesioni dei neuroni e glia, recenti studi dimostrano che le cellule B e T possono giocare un ruolo importante e forse necessario nella riparazione del SNC, attraverso la produzione di forme bioattive della neurotropina BDNF. (320)

TERAPIE IMMUNOMODULANTI E CELLULO-SPECIFICHE NEL TRAUMA SPINALE

Il Metilprednisolone, un potente glucocorticoide immunosoppressivo, può sopprimere efficacemente la risposta infiammatoria nei modelli sperimentali di danno spinale. (25, 194)

Poiché le risposta immunitaria nel SNC può avere duplici effetti, è improbabile che la soppressione immunitaria globale produca benefici a lungo termine. Invece, i trattamenti ottimali dovrebbero essere studiati in modo da stimolare le funzioni benefiche della neuroinfiammazione, minimizzando contemporaneamente quelle nocive. Attualmente non esiste una terapia immunomodulatoria di questo tipo.

Diversi gruppi hanno confermato il potenziale terapeutico della microglia attivata e macrofagi, derivati da monociti nel midollo spinale lesionato. (53, 486)

Due studi hanno rivelato che i trapianti di microglia posizionati nel midollo spinale lesionato promuovevano la crescita dei neuriti. (486, 491)

162 Altri studi hanno illustrato la capacità neuroprotettiva della deplezione acuta dei macrofagi. In effetti, studi in varie specie e modelli di danno spinale hanno verificato indipendentemente che la perdita secondaria di neuroni (assoni) e mielina si riduce dopo l'inibizione dei monociti e, in alcuni casi, dei neutrofili, dell'infiltrazione. Ciò è stato ottenuto utilizzando tossine specifiche per i macrofagi (481), blocco di integrine mediato da anticorpi (378), antagonisti delle chemochine (168) e agenti farmacologici che inibiscono la migrazione e la secrezione di microglia e / o monociti. (47, 219)

In aggiunta alle terapie cellulo-specifiche, sono state investigate numerose farmacoterapie aventi come target l’asse “sistema immunitario-SNC”. Trattamenti sistematici con citochine IL-10 antinfiammatorie limitano la neurodegenerazione secondaria e aumentano il recupero locomotorio in alcuni topi usati come modello sperimentale. (61, 593)

Allo stesso modo, la Minociclina Antibiotica, nota per la sua capacità di inibire la microglia e i macrofagi, ha dimostrato di essere neuroprotettiva e ridurre il dolore neuropatico nei modelli di ratto e topo di SCI (244, 580) In conclusione, si rende necessario trovare il giusto compromesso tra la riduzione della neurodegenerazione ritardata e la promozione della plasticità e rigenerazione assonale.

(Fig 2.5.2.2.1 Processi molecolari dopo SCI. I seguenti quattro stadi sequenziali seguono la lesione del midollo spinale: entro le prime ore, la

lesione meccanica è associata all'apertura della barriera emato-encefalica (BBB); nei prossimi giorni, le cellule immunitarie si infiltrano nell'area lesa attraverso il sistema vascolare; successivamente, gli astrociti attivati formano una cicatrice gliale per proteggere l'area circostante della

lesione; e, infine, livelli limitati di rigenerazione dei tessuti strutturali si verificano diverse settimane fino a mesi dopo la SCI, da Shechter e Schwartz (2013))

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