Impatto dello studio molecolare sulla diagnosi, prognosi e terapia

4.4.1 Rilevanza delle mutazioni geniche nell’approccio diagnostico delle mielodisplasie

L’approccio diagnostico corrente alle MDS include la valutazione del sangue periferico, la morfologia del midollo osseo, le anomalie dei precursori

Figura 19[202] _{Nomogramma dell’IPSS-R aggiustato per età}

Il nomogramma descrive la sopravvivenza supposta basata sul età del paziente e sullo status dell’IPSS-R (IPSS-RA). Per determinare una categorizzazione di rischio età-correlata, per esempio, si segue la linea orizzontale , partendo dal IPSS-R risk score 3.5 sul asse verticale (ordinate) e arrivando all’età di 70 anni

(asse delle ascisse) la categoria di rischio è intermedia (giallo). Se il paziente ha 45 anni la linea orizzontale che parte dal 3.5 verticale si interseca con quelle a 45 anni nel campo grigio ponendo il paziente in una categoria di rischio “Low”, mentre se prendiamo un paziente di 95 anni e lo intersechiamo

sempre con con un IPSS-R risk score di 3.5, il paziente si colloca nell’area gialla quindi a rischio intermedio. Come indicato per la maggior parte dei pazienti appartenenti alla categoria ad “Very high” non

ci sono cambiamenti nel gruppo, mentre c’è cambiamento per i pazienti che sono appartenenti alla categoria con rischio più basso. Da notare, la linea verticale fustellata attestata ai 70 anni, che è la linea rappresentativa dell’età mediana della corte dei pazienti appartenenti ad database IWG-PM dalla quale si calcola il rischio di base (punto di riferimento).La formula che genera il punteggio di rischio età-correlato è:

ematopoietici, la biopsia osteomidollare (analizzandone cellularità, fibrosi, e topografia), e la citogenetica per l’identificazione delle anomalie cromosomiche non casuali[203,204]_.

Sequenziamenti paralleli massicci hanno il potenziale di migliorare notevolmente l’approccio diagnostico per le MDS (figura 20)

Un sequenziamento approfondito può permettere la rilevazione simultanea sia delle mutazioni somatiche sia del numero di cambiamenti nelle copie[205]_. Sebbene il sequenziamento dell’intero genoma sia chiaramente più informativo, un pannello specifico per le MDS è più fattibile per un laboratorio clinico. Il pannello può includere tra i 50 e 60 geni somatici principali e correlati alla predisposizione genetica. La rilevanza della biologia molecolare nella diagnosi è ancora tutta da indagare in ulteriori studi futuri.

Figura 20[208] _{Approccio corrente alla diagnosi e prognosi delle MDS e MDS/MPN e approccio ipotetico}

4.4.2 Significato predittivo e prognostico delle mutazioni somatiche. Sviluppo di modelli molecolari e decisionali per la clinica

La spiegazione delle mutazioni iniziali e subclonali può migliorare considerevolmente l’approccio prognostico delle MDS e più in generale nell’ambito decisionale clinico. L’identificazione del gene mutante responsabile per il clone iniziale è rilevante soprattutto per la sopravvivenza. Per esempio i sideroblasti ad anello sono correlati sia alla mutazione iniziale di SF3B1 che alla lesione di SRSF2[206]_{; ma la mediana della sopravvivenza} libera da leucemia è estremamente diversa: per SF3B1 è di 10 anni, mentre per SRSF2 è inferiore a 2 anni.

Inoltre la rilevazione di mutazioni subclonali associati a piccoli gruppi di cloni possono permettere una diagnosi precoce di progressione della malattia, inclusa l’evoluzione in AML.

Un ulteriore fattore prognostico di per se sono il numero di mutazioni per paziente. In uno studio di Papaemmanuil et al.[205] _{la mediana di} sopravvivenza libera da leucemia è maggiore di 3 anni nei pazienti con una o due mutazioni, mentre minore di due anni nei pazienti con un numero di mutazioni maggiore o uguale a tre.

Ancora pochi studi hanno proposto di incorporare le mutazioni somatiche all’interno dei sistemi prognostici. Sotto la “protezione” della MDS Foundation

l’International Working Group for Prognosis in MDS ha iniziato un progetto di

ricerca allo scopo di sviluppare un sistema prognostico denominato IPSS- Mol, che includa, oltre ai parametri classici che mantengono un loro valore prognostico forte e indipendente, anche i parametri molecolari.

In fine la caratterizzazione del genoma del paziente è di importanza cruciale, poiché può guidare ad un programma terapeutico mirato e ad includerlo in trial clinici prospettici. Per esempio mutazioni di TET2 possono essere associate con una risposta ad agenti ipometilanti[207]_{, mentre mutazioni di}

U2AF1 potrebbero indipendentemente predire una prognosi sfavorevole dopo trapianto allogenico.

Più in generale l’identificazione di trasduzioni intracellulari che sono attivate dalle mutazioni possono permettere di personalizzare il trattamento nei pazienti con mielodisplasia. In oltre le caratterizzazioni genomiche per singolo paziente dovrebbero essere analizzate sia prima che dopo la terapia per una corretta valutazione della risposta, in particolare l’impatto del trattamento sul modello clonale dell’emopoiesi[208]_.

5. TERAPIA

La mielodisplasia è una patologia incurabile senza una terapia trapiantologica ed è altamente variabile nella sua storia naturale. Le considerazioni sul trattamento devono essere prese in base a molti fattori, che includono: la diagnosi patologica, la prognosi basata su IPSS (International Prognostic

Score System) o WPSS (WHO Prognostic Score System) o IPSS-R

(International Prognostic Score System-Revisited), le caratteristiche patologiche uniche del paziente, la fattibilità di una trial clinico, l’appropriatezza del trapianto di midollo e non ultima la condizione psicologica del paziente e della famiglia. In aggiunta, se il paziente ha una MDS secondaria la tollerabilità alla terapia sarà probabilmente peggiore, poiché già esposti ad agenti danneggianti il DNA. Predire come i pazienti con MDS secondaria rispondono è difficile, a causa sia di una mancanza di dati sia per l’esclusione di tali pazienti dalla maggior parte dei trial clinici. Sebbene ci siano molte caratteristiche biologiche tra le MDS, tra le quali l’incremento dell’angiogenesi midollare, l’incremento dell’apoptosi, sei sottotipi di basso rischio e l’anomalo rilascio di citochine, non c’è un’unificazione patofisiologica o una patogenesi specifica. Le eccezioni includono la traslocazione cromosomica basata sull’attivazione della tirosin-chinasi PDGFR-beta sul braccio lungo del cromosoma 5 in quei rari casi di leucemia mielomonocitica cronica con appropriato cariotipo[209] _{e la recente descrizione dell’aplo-} insufficienza della proteina ribosomiale nella sindrome 5q-[210]_{. Le linee guida} della National Cancer Center Network (NCCN) sono molto utili per correlare la corretta terapia al giusto paziente con un razionale basato sulla prognosi[211-212]_.