Terapia di supporto

Le terapia di supporto, che include trasfusioni e antibiotici, è centrale nella gestione dei pazienti con MDS. Prodotti di sangue irradiato sono

Caratteristiche dei pazienti affetti da mielodisplasia che NON necessitano di trattamento

Appartenenti ai gruppi “Low” o “INT-1” dell’IPSS

Asintomatici, quindi nessun sanguinamento o infezioni ricorrenti

Nessuna grave anemia ovvero(Hb<100g/L)

% di blasti < al 5% nel midollo

Non essere portatori di una cariotipo ad alto rischio

Non mostrare altre citopenie (conta neutrofili<1x109_{/L; piastrine<50x10}9_/L

Tabella 16[215]

raccomandati dopo trapianti di cellule staminali o trattamenti con globulina antitimocita (ATG)[217]_.

5.2.1 Trasfusioni di sangue e chelazione del ferro

Le trasfusioni di eritrociti (RBC= Red Blood Cell) rimangono una componente chiave della terapia di supporto e della gestione dei sintomi per tutti i pazienti con MDS. Gli approcci alla terapia trasfusionale varia da Paese a Paese ma, in generale le trasfusioni di RBC sono raccomandate per i pazienti con grave anemia (Hb<80g/L) o con anemia sintomatica[215-218]_.

Sebbene le trasfusioni di RBC siano essenziali per la gestione dei sintomi a breve termine, la dipendenza da trasfusioni RBC (RBC-TD= Red Blood Cell-

Transfusions Dependence) e la sua intensità può essere un segno di una

patologia più aggressiva e definire un gruppo di pazienti con prognosi peggiore[215]_{. La RBC-TD è associata con varie complicazioni nel gruppo di} pazienti con più basso score prognostico, includendo l’incremento di ospedalizzazione, il sovraccarico di ferro e una più alta morbilità dovuta alle fluttuazioni dei livelli di emoglobina che può risultare in una più breve sopravvivenza generale (OS= Overall Survival). Uno studio retrospettivo di 467 pazienti mostra che la RBC-TD è associata sia ad un inferiore OS che ad una minor sopravvivenza libera da leucemia (LFS= Leukemia Free Survival) [173]_.

Il sommarsi di svariate caratteristiche, quali una aggressività maggiore della patologia, un’anemia grave e la tossicità data dalla trasfusione in se stessa (“La miglior trasfusione è una non trasfusione”), può risultare in un effetto dannoso. Un recente studio retrospettivo ha mostrato che, i livelli di emoglobina inferiori a 90g/L per gli uomini e 80g/L per le donne, sono correlati indipendentemente ad una ridotta OS e ad un aumentato rischio di morte non leucemica o cardiaca[219]_{. L’obbiettivo della terapia trasfusionale}

RBC è aumentare la QOL (Quality Of Life) e schivare i sintomi anemia- correlati e il danno d’organo ischemico. Non è raccomandata una singola valutazione dell’emoglobina, ma la decisione di trasfondere dovrebbe essere basata su sintomi del paziente e sulle comorbilità. Come raccomandazione generale tutti i pazienti con anemia grave (Hb<80g/L) e coloro che hanno una più lieve anemia dovrebbero ricevere trasfusioni RBC.

I pazienti che ricevono trasfusioni regolari inevitabilmente sviluppano sovraccarico di ferro. Il sangue intero contiene circa 0,47mg/ml di ferro, mentre il concentrato di RBC ne contiene circa 1,16 mg/ml; perciò una unità di sangue contiene circa 200-250 mg di ferro e il sovraccarico di ferro si raggiunge circa tra le 20-25 unità trasfuse.

Ad oggi c’è una limitata evidenza del danno d’organo ferro correlato in pazienti con MDS. In uno studio autoptico con anemia cronica acquisita circa il 60% dei pazienti che avevano ricevuto 75 unità di sangue avevano depositi di ferro cardiaci[220]_{. In un recente studio si è utilizzata la risonanza magnetica} T2* (RMN) in pazienti con MDS trasfusione dipendenti. La RMN ha mostrato un alta concentrazione di ferro nel fegato, mentre il ferro cardiaco si è riscontrato in una piccola frazione di pazienti sottoposti a pesanti trattamenti trasfusionali[221]_.

Studi retrospettivi hanno riscontrato che un alto livello di ferritina sierica peggiora significativamente la sopravvivenza dei pazienti MDS trasfusione dipendenti. La diminuzione di sopravvivenza è ristretta ai pazienti con diagnosi di anemia refrattaria in accordo con i criteri della WHO. In aggiunta elevati livelli di ferritina sierica nei pazienti pre-trapianto sono associati con un più basso grado di sopravvivenza suggerendo che, il carico di ferro può influenzare l’outcome trapiantologico per pazienti con MDS come quelli con talassemia[222-227]_.

Tra i pazienti con MDS, sono quelli a più basso rischio che ricevono maggiormente trasfusioni per lunghi periodi di tempo e quindi con maggior rischio di sovracccarico di ferro. Sia le linee guida ELN (Europian

LeukimiaNet) che NCCN (National Comprehensive Cancer Network)

raccomandano ICT(Iron Chelation Therapy) per i pazienti che ricevono trasfusioni di sangue croniche per minimizzare le conseguenze del sovraccarico di ferro[228]_.

Svariati studi hanno investigato sull’uso di agenti chelanti nei pazienti con MDS con anemia trasfusione dipendente. Un report su pazienti con MDS che hanno ricevuto deferoxamina con continuità attraverso infusione sottocutanea per 12 ore, mostra una diminuzione di ferro in un significativo numero di pazienti[229]_.

Il deferasirox si è testato in studi prospettici su pazienti con sovraccarico di ferro che avevano varie anemie trasfusioni dipendenti inclusa quelle da MDS[230-233]_.

Tra questi studi l’analisi “EPIC” include 341 pazienti con MDS e mostra una significativa riduzione dei livelli di ferritina sierica grazie al trattamento con deferasirox[231,234]_{. In maniera simile negli Stati Uniti uno studio multicentrico} ha coinvolto 176 pazienti con MDS a basso rischio. I pazienti che completavano i 12 mesi di trattamento con deferasirox hanno una diminuzione del 23,2% dei livelli di ferritina sierica, mentre i pazienti che completavano il trattamento per 2 anni hanno una decrescita di 36,7% e quelli con trattamento a 3 anni del 36,5%. Questa riduzione è accompagnata da una normalizzazione del ferro sierico non legato a trasferrina[235]_. Deferasirox significativamente riduce il ferro epatico come mostra lo studio di Porter et al[230]_{. Un ulteriore studio mostra che tra 159 pazienti con MDS a} basso rischio e segni si sovraccarico di ferro la terapia ICT riduce i livelli di ferritina sierica[236]_.

E’ evidente che ICT può promuovere l’ematopoiesi e condurre a una riduzione di richiesta trasfusionale di RBC[237,238]_{. L’esatto meccanismo del} perché ciò avvenga non è completamente chiaro. I dati pervenuti dai precedenti studi pre-clinici suggeriscono che l’accumulo di specie reattive di ossigeno generano un eccesso di ferro che può compromettere il potenziale clonogenico e differenziativo delle cellule staminali ematopoietiche e dei precursori ematici[239,240]_{.Il sovraccarico di ferro induce uno stress ossidativo} che può anche avere un effetto negativo sull’ematopoiesi alterando l’ambiente stromale del midollo osseo[241]_.

Derasirox induce una risposta eritroide e piastrinica rispettivamente nel 11% e 15% dei pazienti; l’incidenza cumulativa su 12 mesi senza trasfusioni (RBC-

TI= Trasfusion Indipendence) soppesata sulla morte e progressione di

malattia è del 15,5%[236]_.

I benefici a lungo termine dell’ICT devono ancora essere dimostrati prospetticamente in un trial randomizzato. I risultati in via di sviluppo dal trial TELESTO (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00940602) forniscono una speranza all’interno del potenziale utilizzo della terapia ICT nelle MDS[242]_. Si ritiene che il sovraccarico di ferro sia associato con l’incremento della mortalità correlata al trattamento dopo trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) nelle MDS. In più il progressivo sovraccarico di ferro nel cuore può risultare in complicazioni cardiache. La valutazione di una risonanza magnetica (MRI= Magnetic Resonance Immaging) T2 weighted (T2*) può fornire una stima del deposito di ferro caridaco permettendo l’inizio della ICT prima che si sviluppino i primi sintomi cardiaci. Un basso valore cardiaco MRI T2*(<20ms) predice un alto rischio di sviluppare un insufficienza cardiaca in uno studio di 75 pazienti con MDS regolarmente trasfusi[243]_{. Basandosi su} q u e s t e s c o p e r t e , i p a z i e n t i c o n p i ù b a s s o r i s c h i o ( “ L o w ” e

“Intermediate-1”[IPSS]) possono essere considerati per l’allo-SCT, mentre quelli con bassi valori T2* cardiaci possono essere candidati per ICT[244]_.

5.3 Agenti stimolanti l’ematopoiesi (ESAs)