Il primo studio su pazienti con ipercolesterolemia familiare era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Questo studio è stato eseguito in 16 cliniche di Stati Uniti e Canada. I pazienti definiti eleggibili per lo studio erano uomini e donne con una diagnosi di ipercolesterolemia familiare e con concentrazioni di LDL-C di 2,6 mmol/L o superiore al termine del periodo di screening (una settimana). I pazienti che non erano stati trattati con una dose stabile statina per più di 6 settimane o quelli che ricevevano altro trattamento ipolipemizzante, prima dello studio furono trattati con statine per un periodo di 6 settimane per ottenere stabilizzazione della terapia, in seguito a questo periodo di stabilizzazione seguì un periodo di screening di 1 settimana. I pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote sono stati esclusi dallo studio. Altri criteri di esclusione incluso il diabete di tipo 1, il diabete di tipo 2 trattati con insulina o scarsamente controllato (emoglobina glicata ≥ 8,5%), ipotiroidismo o ipertiroidismo, trigliceridi superiori 3,95 mmol/L e pazienti che avevano subito un recente (<6 mesi) evento o intervento cardiovascolare o cerebrovascolare. Sia le donne che gli uomini in età fertile potenziale sono stati tenuti ad utilizzare adeguata contraccezione durante lo studio.
Al termine di tutti i procedimenti di selezione sono stati scelti 77 pazienti che sono stati suddivisi in modo casuale in 5 gruppi con rapporto 1:1:1:1:1:1 per ricevere trattamenti con REGN727 per via sottocutanea.
I 5 gruppi erano cosi divisi: tre gruppi ricevevano trattamento ogni 4 settimane alle dosi rispettivamente di 150 mg, 200 mg, 300 mg, un gruppo riceveva trattamento
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ogni 2 settimane alla dose di 150 mg e un gruppo riceveva trattamento con placebo ogni 2 settimane (Fig.4)
Figura 13: profilo dello studio su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote trattati preventivamente con statine. (Stein, Gipe et al. 2012).
L'end point primario di efficacia era la variazione percentuale C-LDL calcolato rispetto al basale a settimana 12. Mentre end point secondari di efficacia includevano: la variazione assoluta del C-LDL calcolato rispetto al basale alla settimana 12; le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto una concentrazione di LDL-C inferiore a 2,6 mmol/L e inferiore a 1,8 mmol/L alla settimana 12; la variazione percentuale dei trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL e non HDL, ApoB, ApoA1 e Lp (a) rispetto al basale alla settimana 12; e la variazione assoluta di trigliceridi, colesterolo totale, del colesterolo HDL e non-HDL rispetto basale alla settimana 12.
RISULTATI
Dei 77 pazienti arruolati per lo studio tutti hanno completato lo studio, anche se un paziente nel gruppo di 300 mg ogni 4 settimane ha interrotto il trattamento
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dopo la prima dose a causa di una reazione avversa e due pazienti nel gruppo di 150 mg ogni 4 settimane non hanno ricevuto la dose finale alla decima settimana. Nonostante un'età media di 53.4 anni, e 30 (39%) dei 77 partecipanti sono donne, 32 (42%) avevano una storia di malattia coronarica (tabella 1). Il colesterolo LDL basale per tutti i partecipanti allo studio era di circa 4 mmol/L, nonostante tutti i pazienti fossero in trattamento con statine e circa il 70% dei pazienti fosse trattato anche con ezetimibe.
La somministrazione di REGN727 ha provocato una riduzione media della concentrazione di LDL-C alla settimana 12 del 48.4% a differenza di una riduzione del 10,65% ottenuta con placebo. Secondo l'analisi gerarchica, le variazioni percentuali di LDL-C alla settimana 12 per tutti i dosaggi REGN727 erano tutti statisticamente più elevati rispetto al placebo. Le riduzioni di LDL-C sono state rapide, raggiungendo l’attività massima a 2 settimane (figura 3A) per ogni dose ad esclusione della somministrazione di 150 mg ogni 2 settimane, che ha diminuito ulteriormente i livelli di LDL-C con le dosi successive raggiungendo la stabilizzazione alla terza dose. Invece nella somministrazione ogni 4 settimane si raggiunge la stessa efficacia del trattamento a 2 settimane però non si ottiene mai stabilizzazione ma si ha una riduzione della concentrazione del farmaco che provoca un aumento della concentrazione di LDL-C.
Per quanto riguarda le ApoB è stata registrata una riduzione media alla settimana 12 compresa fra 20,91% e il 50,19% rispetto ad una riduzione del 6,39% con placebo (Figura 12, B).
Si ha con tutti i dosaggi utilizzati una riduzione graduale e costante nelle prime 4-6 settimane a cui segue un periodo di stabilizzazione che termina con la fine della terapia. Le concentrazioni di ApoB normali si hanno dopo circa 8 settimane dalla fine del trattamento per tutte le terapie attuate in questo studio.
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Figura 14: variazione delle concentrazioni di colesterolo-LDL (A) e della ApoB (B) a seguito dei vari trattamenti con REGN727, analizzando i pazienti trattati ogni 2 settimane (Stein, Gipe et al. 2012).
La variazione percentuale rispetto al basale alla settimana 12 delle Lp(a) ha mostrato una tendenza verso la riduzione rispetto al placebo. I trigliceridi invece hanno mostrato cambiamenti variabili non significativi durante lo studio.
È stato registrato un solo evento avverso grave in quanto un paziente nel gruppo della somministrazione di 300 mg ogni 4 settimane ha terminato lo studio dopo
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una dose a causa di un evento avverso; reazione al sito di iniezione e prurito generalizzato che sono stati identificati sono stati correlati al farmaco in studio. Il paziente ha continuato ad essere monitorato durante tutto lo studio. Altri eventi avversi sono raccolti nella tabella seguente mostrano una frequenza di eventi leggermente superiore rispetto al placebo.
Placebo (N=15) 150 mg ogni 4 settimane (N=15) 200 mg ogni 4 settimane (N=16) 300 mg ogni 4 settimane (N=15) 150 mg ogni 2 settimane (N=16)
Pazienti che hanno avuto almeno un evento avverso durante il trattamento
9 (60%) 12 (80%) 13 (81%) 13 (87%) 12 (75%)
Infezioni e infestazioni 2 (13%) 4 (27%) 4 (25%) 6 (40%) 1 (6%) Disordini del sistema nervoso 0 3 (20%) 2 (12%) 1 (7%) 3 (19%) Disordini vascolari 2 (13%) 0 1 (6%) 0 1 (6%) Disordini respiratori 1 (7%) 3 (20%) 2 (12%) 1 (7%) 2 (12%) Disordini gastrointestinali 1 (7%) 7 (47%) 6 (38%) 2 (13%) 5 (31%) Disordini cutanei 0 1 (7%) 1 (6%) 3 (20%) 0 Disordini muscolo-scheletrici 2 (13%) 2 (13%) 2 (12%) 2 (13%) 2 (12%) Disordini renali 2 (13%) 3 (20%) 1 (6%) 0 0 Reazioni al sito di iniezione 0 4 (27%) 7 (44%) 7 (47%) 7 (44%) Eventi avversi totali 9 (60%) 12 (80%) 13 (81%) 13 (87%) 12 (75%) (%) percentuale dei pazienti di ogni gruppo che ha presentato eventi avversi
Tabella 6: Effetti avversi individuati durante il trattamento con REGN727 per 12 settimane a dosaggi variabili. (riprodotta da Stein, Gipe et al. 2012)
Sono state inoltre condotte delle analisi di laboratorio su fattori chiave della sicurezza come: livelli di creatinina, glucosio, alanina aminotransferasi, etc. Questi risultati mostrano un aumento non significativo rispetto al placebo in quanto non si superano di più di tre volte i limiti consentiti. (tabella 2)
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Basale Settimana 12 > 3 x LSN 38.7 (21.4) 37.6 (21.3) 0 31.6 (17.9) 30.2 (11.0) 0 31.8 (12.1) 32.5 (12.6) 0 31.9 (14.7) 31.8 (14.9) 0 36.3 (17.2) 37.6 (18.8) 0 Amminostransferasi (UI/L) Basale Settimana 12 > 3 x LSN 32.0 (15.0) 32.9 (15.1) 0 30.4 (21.8) 28.1 (7.3) 0 26.1 (16.9) 27.6 (6.9) 0 29.2 (10.11) 29.1 (8.9) 0 28.5 (8.1) 31.3 (9.1) 0 Creatinina chinasi (UI/L)
Basale Settimana 12 > 3 x LSN 153.5 (54.9) 160.9 (62.5) 0 322.9 (63.9) 185.3 (87.6) 0 140.1 (61.7) 121.0 (42.7) 0 108.1 (56.2) 110.1 (58.8) 0 154.9 (131) 132.4 (72.1) 0 I dati riportati corrispondono ad una media dei valori ottenuti nei singoli pazienti
LSN = limite superiore di normalità
Tabella 7: valori di laboratorio importanti per definire la sicurezza della terapia. I valori sono stati analizzati al momento della selezione e durante le 12 settimane di studio su tutti i pazienti in trattamento (tabella riprodotta da Stein, Gipe et al. 2012).
CONCLUSIONE
Questo studio espande i risultati ottenuti nella fase I in un piccolo gruppo di pazienti più giovani con ipercolesterolemia familiare eterozigote, con storia di malattia cardiovascolare, trattati con dosi basse di statine. In questo studio, il numero di pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote era quasi quattro volte più grande rispetto allo studio di fase 1. Sono arrivati da 16 centri di tutto il Nord America, il che indica che c’è una probabilità maggiore che questi presentassero diversità nei difetti del recettore LDL.
Questo studio ha anche valutato dosi molto più elevate di REGN727 (200 mg e 300 mg) rispetto allo studio di fase I (che ha usato una dose massima di 150 mg).
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La dose totale di REGN727 proposta durante il processo, anche nel gruppo di 150 mg ogni 2 settimane, risultava essere significativamente maggiore nello studio di fase 1, così come la durata del trattamento.
Pertanto lo studio di fase II fornisce una solida valutazione del potenziale di utilizzo REGN727 nella terapia dell’ipercolesterolemia familiare eterozigote.
Stabilisce chiaramente come REGN727 sia una potenziale opzione terapeutica per questa grave, ma comune, patologia. Infatti nonostante l’ottima riduzione di LDL-C ottenibile con statine ad alto dosaggio, come atorvastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg, in combinazione con ezetimibe (Stein, Stender et al. 2004; Stein, Ose et al. 2007), un gran numero di pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote ancora non raggiunge concentrazioni ottimali di LDL-C.
È stato comunque stabilito che alte dosi di REGN727, 200 mg e 300 mg, non hanno raggiunto riduzioni più elevate di LDL-C rispetto a quelle ottenute con la dose di 150 mg e, quando la somministrazione è stata fatta a intervalli più lunghi, come ogni 4 settimane, l'efficacia è stata ridotta tra le settimane 2 e 4 a fronte della terapia con 150 mg ogni 2 settimane.
La capacità di REGN727 nella somministrazione di 150 mg ogni 2 settimane di raggiungere una media di LDL-C di circa 1,3 mmol/L, con una flessione superiore a 2,6 mmol/L rispetto alla concentrazione di LDL-C ottenuta con alte dosi di statine più ezetimibe, fornisce una nuova speranza per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote per cui fino a questo momento l’unica soluzione per ridurre la concentrazione di LDL-C era quella della LDL aferesi, trattamento invasivo che provoca una riduzione immediata della concentrazione di LDL-C ma senza una stabilizzazione dei valori (Sachais, Katz et al. 2005).