ODYSSEY OPTIONS

METODI E SELEZIONE

Gli studi ODYSSEY OPTIONS (Robinson, Colhoun et al. 2014) di sviluppo clinico di fase 3 sono studi: multinazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, di confronto attivo e a gruppi paralleli che sono stati condotti in Nord America, Europa e Australia. OPTION I ha avuto inizio nell’ottobre 2012, è stato condotto in 91 siti ed è stato completato nel giugno 2014.

OPTION II invece è iniziato nel novembre 2012, è stato condotto in 90 siti ed è stato completato anche questo nel Giugno 2014.

I criteri di selezione dei pazienti per questo studio sono stati: età superiore ai 18 anni, ipercolesterolemia familiare eterozigote, ipercolesterolemia secondaria ma con valori di LDL-C > 100mg/dl e rischio cardiovascolare medio alto oppure con valori di LDL-C >70mg/dl ma con rischio cardiovascolare alto.

Non sono stati accettati pazienti che al momento della selezione presentassero valori di trigliceridi > 400mg/dL ( > 4.52mmol/L) e pazienti in terapia con ezetimibe o che avessero fatto uso di ezetimibe nelle 4 settimane prima della selezione. Per OPTION I i pazienti prima della selezione dovevano usare regolarmente atorvastatina 20mg o 40mg per poter partecipare allo studio mentre per OPTION II i pazienti dovevano essere in terapia con rosuvastatina 10mg o 20mg.

Lo studio prevedeva un periodo di selezione che andava dalle 2 alle 6 settimane a seconda se i pazienti erano già in trattamento con uno dei farmaci ammessi dallo studio oppure se dovevano iniziare una terapia o intraprendere una terapia continuativa.

Dopo il periodo di selezione i pazienti sono stati divisi in 4 gruppi secondo il trattamento terapeutico in atto. I quattro gruppi erano costituiti da pazienti in terapia con: atorvastatina 20mg, atorvastatina 40mg, rosuvastatina 10mg e rosuvastatina 20mg. Da ognuno di questi gruppi partivano 3 o 4 bracci di studio di 50 persone ciascuno, in ogni braccio si eseguiva una terapia diversa.

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Per la terapia con atorvastatina 20mg sono stati formati 3 bracci di studio mentre per la terapia con atorvastatina 40mg sono stati formati 4 bracci di studio.

Per la terapia con rosuvastatina 10mg e 20mg invece sono stati formati 3 bracci di studio ciascuno.

I farmaci utilizzati per questo studio sono alirocumab, atorvastatina o rosuvastatina, ezetimibe e placebo, che viene utilizzato nei vari bracci di studio al posto di alirocumab o ezetimibe. (Fig.17)

La prima somministrazione di alirocumab o placebo è avvenuta nella clinica alla settimana 0 mentre le altre somministrazioni sono state fatte tramite un’autoiniezione fuori dalla clinica seguita da una persona per controllare che la somministrazione seguisse le regole e i tempi dello studio. La durata dello studio è di 24 settimane dalla data della prima somministrazione di alirocumab o placebo. Alla settimana 12, sulla base dei livelli di LDL-C e del rischio cardiovascolare risultati dalle analisi della settimana 8, i pazienti randomizzati ad alirocumab hanno avuto un aumento della loro dose da 75 mg a 150 mg. I pazienti con livelli di LDL-C basale ≥70 mg/dL e documentato rischio cardiovascolare hanno continuato a ricevere alirocumab 75mg se alla settimana 8 il livello di LDL-C era < 70 mg/dl (1.81 mmol/L), mentre la dose è stata aumentata se alla settimana 8 il livello di LDL-C era ≥ 70 mg/dl (1.81 mmol/L). I pazienti con livelli basali di colesterolo LDL ≥ 100 mg/dl senza documentata malattia cardiovascolare hanno continuato a ricevere 75mg alirocumab se alla settimana 8 livelli di LDL-C era < 100 mg/dl (2.59 mmol/L); altrimenti hanno subito un aumento della dose a 150mg.

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Figura 17: disegno di studio di OPTION I e OPTION II in cui si vedono i diversi trattamenti al momento della selezione e la distribuzione dei pazienti nei vari bracci di studio (Robinson, Colhoun et al. 2014).

L'end point primario per entrambe, OPTION I e II, è la differenza di variazione percentuale di LDL-C calcolata rispetto al livello basale alla settimana 24 confrontando i risultati tra il braccio alirocumab e i bracci di controllo.

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Gli end point secondari invece per tutti e due gli studi sono: la variazione assoluta di LDL-C rispetto al basale, la riduzione del colesterolo totale e l’aumento del colesterolo HDL e non-HDL, inoltre sono state controllate anche le variazioni di trigliceridi, ApoB, ApoA1 e Lp(a) rispetto ai valori basali.

RISULTATI

I risultati ottenuti da entrambi gli studi sono stati divisi a seconda dei diversi dosaggi di statine utilizzati all’inizio dello studio, e sono stati ottenuti i seguenti risultati:

- Atorvastatina 20 mg: l’aggiunta di alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe e al doppio dosaggio di atorvastatina a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 44.1% nel gruppo in cui si continua la terapia con statina 20mg e non si utilizza ezetimibe mentre una riduzione del 20.5% è stata ottenuta dal gruppo in cui non è stato utilizzato ne alirocumab ne ezetimibe ma soltanto un aumento della dose di atorvastatina. Infine, una riduzione del 5.0% (P<0.0001), si è ottenuta nel trattamento con ezetimibe senza alirocumab. La riduzione assoluta dei valori di colesterolo LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (48.4 vs 22.6 vs 8.5 mg/dl), così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (79.2% vs 50.3% vs 16%).

- Atorvastatina 40 mg: l’aggiunta di alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe, al doppio dosaggio di atorvastatina e alla rosuvastatina 40 mg a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 54% per alirocumab e atorvastatina 40mg, 22.6% per atorvastatina 80mg, 4.8% per atorvastatina 40mg e ezetimibe e 21.4% per rosuvastatina 40mg (P<0.0001). La riduzione assoluta dei valori di LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (50.5 vs 29.7 vs 14.5 vs 23.3 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (77.2% vs 54.2% vs 10.2% vs 42.2%).

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- Rosuvastatina 10 mg: anche in questo caso alirocumab ha ridotto maggiormente i livelli di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe e al doppio dosaggio di statina a 24 settimane. La riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 50.6% per alirocumab e rosuvastatina 10mg, 14.4% per rosuvastatina 20mg e 16.3% per rosuvastatina 10mg e ezetimibe. La riduzione assoluta dei valori di colesterolo LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (49.6 vs 17.4 vs 17.1 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (77.8% vs 43.1% vs 31.3%).

- Rosuvastatina 20 mg: alirocumab ha significativamente ridotto i valori di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe e al doppio dosaggio di statina a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 36.3%, per alirocumab e rosuvastatina 20mg, 11.0% per rosuvastatina 40mg e 15.9% per rosuvastatina 20mg e ezetimibe. La riduzione assoluta dei valori di colesterolo LDL a 24 settimane è stata significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (32.3 vs 22.1 vs 19.3 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (60.1% vs 43.6% vs 29.9%).

CONCLUSIONE

In conclusione questo studio dimostra l’efficacia di alirocumab nel trattamento di ipercolesterolemia anche con alto rischio cardiovascolare. Infatti da entrambi gli studi si evince che alirocumab riduce in maniera sostanziale il colesterolo LDL, sia in associazione con atorvastatina 20 o 40mg che con rosuvastatina 10 o 20mg, rispetto ad ezetimibe associato alle statine oppure all’aumento della dose di statina rispetto alla dose di entrata nello studio o anche alla variazione di statina da atorvastatina a rosuvastatina.

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Figura 18: percentuale di pazienti partecipanti ad OPTION I che hanno raggiunto l’obbiettivo di LDL-C < 70mg/dl al termine dello studio (Robinson, Colhoun et al. 2014).

Inoltre nello studio OPTION I, come vediamo dalla Fig. 18, la percentuali di persone che hanno raggiunto l’obiettivo di ottenere valori di LDL-C < 70mg/dl è stato nettamente superiore in alirocumab rispetto ad ezetimibe, atorvastatina al doppio dosaggio e rosuvastatina al posto di atorvastatina. Inoltre gli effetti collaterali presentatisi durante lo studio sono stati simili nei due studi e gli eventi avversi gravi presentatisi non sono stati associati alla terapia con alirocumab.

4.1.3.2 ODYSSEY FH

METODI E SELEZIONE

Gli studi ODYSEY FH sono stati condotti in vari continenti e sono stati riportati da Kastelein et al.(Kastelein, Robinson et al. 2014), sono studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Si dividono in tre studi chiamati: FH I, FH II e HIGH FH.

I pazienti selezionati per questi studi dovevano presentare ipercolesterolemia familiare eterozigote con valori di LDL-C > 75mg/dl o > 100mg/dl a seconda del rischio cardiovascolare. Inoltre i pazienti selezionai dovevano seguire un piano terapeutico regolare con statine per almeno 4 settimane dalla selezione. Per gli

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studi HIGH FH invece era richiesto ipercolesterolemia familiare eterozigote con valori di LDL-C > 160mg/dl trattati in monoterapia con statine.

I pazienti selezionati per ogni studio sono stati randomizzati in due gruppi con rapporto alla terapia con alirocumab e placebo. La randomizzazione è stata effettuata in accordo con eventuali storie di eventi cardiovascolari, tipo di trattamento con statine prima della selezione e regione geografica in modo da formare dei gruppi di studio omogenei. La durata dello studio in doppio cieco è stata di 78 settimane precedute da 4 settimane di selezione e seguite da un periodo di controllo di 8 settimane. I pazienti sono stati trattati con alirocumab sottocutaneo 75mg/1ml ogni due settimane negli studi FH I e FH II per 10 settimane, infatti alla settimana 12 alcuni pazienti, che alla settimana 8 presentavano livelli di LDL-C > 75mg/dl, hanno subito un aumento della dose di alirocumab da 75mg a 150mg. Per lo studio HIGH FH invece la somministrazione era di alirocumab sottocutaneo 150mg/1ml ogni due settimane. La somministrazione ogni due settimane avveniva attraverso auto-iniezione.

L’end point principale comune ai tre studi era la valutazione della riduzione percentuale di LDL-C rispetto al valore basale da parte di alirocumab rispetto al placebo, mentre end point secondari comprendono la valutazione dell'effetto di alirocumab in confronto al placebo su LDL-C dopo 12 settimane di trattamento; l'effetto di alirocumab su altri parametri lipidici come: Apo B, non-HDL-C, il colesterolo totale, Lp (a), HDL-C, trigliceridi e livelli di Apo A1; l'effetto a lungo termine di alirocumab sul colesterolo LDL; la sicurezza e la tollerabilità di alirocumab.

RISULTATI

Complessivamente nei tre studi sono stati studiati 826 pazienti suddivisi in 471 per FH I, 250 per FH II e 105 per HIGH FH. Alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL a 24 settimane rispetto al placebo in tutti e tre gli studi. C’è stata una riduzione media del 48,8% in ODYSSEY FH I e del 48,7% in ODYSSEY FH II rispetto agli aumenti dello 0,1% e del 2,8%, rispettivamente, visti nelle

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persone trattate con placebo (p <0,0001). Inoltre sempre dagli studi ODYSSEY FH I e II si è visto che solo il 40% dei pazienti ha necessitato di una dose doppia di alirocumab per raggiungere valori di LDL-C al di sotto di 70mg/dl (1.81mmol/L. Per quanto riguarda HIGH FH invece è stata registrata una riduzione percentuale di LDL-C del 45.7% per alirocumab contro il 6.6% del placebo (P<0.0001). Ovviamente, anche i livelli assoluti di colesterolo LDL a 24 settimane erano significativamente più bassi (107 vs 182 mg/dl). In tutti gli studi la riduzione dei livelli di colesterolo LDL con alirocumab ha raggiunto il suo picco di efficacia a circa 4 settimane di trattamento ed è rimasta tale per il resto dello studio. I pazienti randomizzati ad alirocumab erano anche più propensi a raggiungere il target di colesterolo LDL pari a < 100 mg/dl rispetto al placebo.

Per quanto riguarda la sicurezza invece, gli eventi cardiovascolari aggiudicati, che comprendevano morte coronarica, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico fatale e non fatale, angina instabile e scompenso cardiaco necessitanti ospedalizzazione, ischemia con esito di procedure di rivascolarizzazione coronarica, sono risultati simili tra il gruppo randomizzato ad alirocumab e a placebo, in particolare effetti collaterali si sono presentati nel 74,8% nel gruppo alirocumab contro il 75,4% nel gruppo placebo, mentre effetti avversi gravi che hanno portato all'interruzione dello studio si sono presentati nel 3.1% dei pazienti trattati con alirocumab e nel 3.7% dei pazienti trattati con placebo. Anche la frequenza di elevati livelli di fattori chiave di laboratorio, come transaminasi e creatinchinasi, sono risultati simili tra i due gruppi.

CONCLUSIONE

Da questo studio condotto su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote con alti valori di LDL-C si evince che alirocumab associato a statine riduce notevolmente valori di LDL-C e inoltre la differenza di punti percentuali rispetto alla riduzione di LDL-C nel trattamento placebo è importante. Allo stesso tempo si registra che la differenza nell’insorgenza di aventi avversi nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo è simile. Quindi alirocumab è utilizzabile

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associato a statine anche nella terapia dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote con ottimi risultati di efficacia e risultati importanti riguardo la sicurezza, che però devono essere confermati anche da studi futuri.