ODYSSEY MONO

METODI E SELEZIONE

ODYSSEY MONO è stato uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo condotto in otto centri negli Stati Uniti, Belgio, Finlandia e Paesi Bassi, dal luglio 2012 al luglio 2013, lo scopo di questo studio era quello di valutare l’efficacia di alirocumab utilizzato in mono-terapia (Roth and McKenney 2015). I pazienti inclusi in questo studio erano uomini e donne di età ≥ 18 anni con un rischio eventi cardiovascolare fatali a 10 anni compreso tra l’1 e il 5% in base alla stima sistematica europea del rischio coronarico.

I pazienti arruolati per lo studio non erano in terapia con statine o qualsiasi altro farmaco ipolipemizzante per almeno 4 settimane prima della selezione.

I criteri di esclusione utilizzati per questo studio sono stati: livelli di LDL-C < 100mg/dl oppure LDL-C > 190mg/dl, storia di un evento cardiovascolare, uso di prodotti nutraceutici che potessero influire sulla riduzione dei lipidi, pressione sistolica superiore a 160mmHg oppure diastolica superiore a 100mmHg.

L’end point primario per questo studio era la variazione percentuale della concentrazione di LDL-C alla settimana 24 rispetto ai valori basali e il confronto tra i valori ottenuti nel braccio alirocumab ed ezetimibe.

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Lo studio si costituisce di tre parti: la prima in cui si effettua la selezione dei pazienti e lo screening dei valori basali, dopodiché i pazienti vengono randomizzati in due bracci di studio in rapporto 1:1 al trattamento con alirocumab 75mg sottocutaneo e ezetimibe 10mg per via orale. In entrambi i gruppi presente la somministrazione del placebo per via orale nel gruppo di alirocumab e per via sottocutanea nel gruppo di ezetimibe. Alla settimana 12 i pazienti randomizzati ad alirocumab subiscono una variazione della dose somministrata a 150mg se i risultati delle analisi alla settimana 8 mostravano valori di LDL-C elevati. Alla settimana 24 la terapia si interrompe e vengono effettuati i test per calcolare la variazione degli end point principali e secondari. Alla fine del test in doppio cieco segue un periodo di follow-up di 8 settimane (Roth, Taskinen et al. 2014).

RISULTATI

Dei 204 pazienti presenti alla selezione solo 103 sono stati scelti per lo studio e sono stati randomizzati a terapia con alirocumab (52) e terapia con ezetimibe (51), la randomizzazione è stata fatta tenendo conto della situazione dei vari pazienti per formare due gruppi di studio pressoché omogenei. Dei pazienti scelti 15 non hanno portato a termine lo studio, 8 erano assegnati al gruppo alirocumab e 7 al gruppo ezetimibe.

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Figura 21: variazione della media di colesterolo nei due gruppi di studio e variazione percentuale alla settimana 12 e 24 (Roth and McKenney 2015).

I risultati ottenuti da questo studio sono stati positivi per quanto riguarda l’efficacia di alirocumab rispetto a ezetimibe, infatti come possiamo vedere dalla figura 7 la variazione percentuale di LDL-C

rispetto al basale è sempre stata maggiore nella terapia con alirocumab e al termine della terapia c’è stata una variazione del 54,1% nel gruppo alirocumab e del 17,2% nel gruppo ezetimibe con una differenza di 36.9 punti percentuali tra i due gruppi.

Mentre la percentuale di persone che sono incorse in almeno un evento avverso nei due gruppi è stata del 69% nel braccio alirocumab e 78% nel braccio ezetimibe. Gli eventi avversi gravi sono stati: un paziente randomizzato al gruppo alirocumab con dosaggio 75mg, che aveva una storia di fibrillazione atriale e un disturbo polmonare ostruttivo cronico, ha avuto un embolia polmonare dopo 3 settimane di trattamento; un paziente nel braccio ezetimibe con una storia clinica di artrite ha sperimentato erosione glenoidea ed è stato ricoverato per un intervento chirurgico (protesi di spalla). Il paziente ha recuperato in ospedale e ha completato lo studio. Nessuno dei due eventi avversi gravi è stato considerato essere correlato al trattamento in studio (Roth, Taskinen et al. 2014).

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CONCLUSIONE

In questo studio è stato testato alirocumab in mono-terapia in pazienti con valori di LDL-C più o meno elevati ma con un elevato rischio di evento cardiovascolare a 10 anni. I risultati sono stati in linea con le aspettative infatti alirocumab anche in mono-terapia riduce LDL-C in modo significativo, inoltre la variazione percentuale dei livelli di LDL-C alla settimana 24 rispetto al basale mostrano una differenza di circa 30 punti percentuali tra il gruppo trattato con alirocumab e il gruppo trattato con ezetimibe.

Mentre anche in questo studio la percentuale di effetti avversi è stata pressoché simile tra i due gruppi.

4.2 Farmacocinetica

Alirocumab viene somministrato per via sottocutanea nell’addome, nel braccio o nella gamba alla dose di 75mg o 150mg. Dopo circa 3/7 giorni si hanno le concentrazioni sieriche massime di anticorpo, mentre la biodisponibilità massima del farmaco si aggira intorno al 85%. La somministrazione avviene ogni 2 settimane e otteniamo una stabilizzazione della dose dopo circa 2/3 somministrazioni.

4.2.1 Assorbimento

L’assorbimento del farmaco, come abbiamo visto in generale per tutti gli anticorpi monoclonali, è un processo lento dovuto alla grande dimensione e all’idrosolubilità del farmaco. Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea ed è stato studiato che la quantità più grande del farmaco viene assorbito e raggiunge i vasi linfatici da cui poi si distribuisce nell’organismo mentre una piccola parte entra direttamente nel microcircolo sanguigno. Trattandosi di una IgG abbiamo visto esserci un processo di protezione da parte dei recettori FcRn e quindi nonostante i tempi di assorbimenti siano lunghi si riesce a raggiungere concentrazioni target.

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La concentrazione massima del farmaco in circolo l’abbiamo dopo 4/7 giorni dalla somministrazione

4.2.2 Distribuzione

La distribuzione del farmaco è limitata dal piccolo volume di distribuzione, che è circa 0.04/0.05 L/kg. Questo volume di distribuzione indica che il farmaco è distribuito prevalentemente nel circolo sistemico.

La distribuzione avviene prevalentemente per stravaso di tipo convettivo e endocitosi mediata da recettore.

Alirocumab non si distribuisce facilmente al cervello infatti, come tutti gli anticorpi monoclonali, ha difficoltà ad oltrepassare la barriera emato-encefalica, questo è dovuto alle dimensioni grandi oltre che alla presenza di pompe ad efflusso di cui è substrato e di recettori FcRn presenti. I recettori FcRn provocano l’internalizzazione di alirocumab che non raggiunge mai alte concentrazioni nella zona della barriera emato-encefalica e quindi non riesce ad attraversarla. La concentrazione di alirocumab nel tessuto cerebrale si attesta intorno ad 1:500 della dose concentrazione plasmatica.

4.2.3 Eliminazione

Due fasi di eliminazione sono state osservate per alirocumab, infatti a basse concentrazioni l'eliminazione è prevalentemente attraverso il legame al bersaglio (PCSK9), mentre a concentrazioni più elevate all'eliminazione di alirocumab è in gran parte attraverso una via proteolitica non saturabile.

Studi specifici sul metabolismo non sono stati effettuati, perché alirocumab è una proteina, infatti dovrebbe degradare a piccoli peptidi e singoli aminoacidi. Negli studi clinici in cui alirocumab è stato somministrato in combinazione con atorvastatina o rosuvastatina, sono state rilevate riduzioni delle concentrazioni di statine anche dopo somministrazioni ripetute di alirocumab, indicando che gli

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enzimi del citocromo P450 (principalmente CYP3A4 e CYP2C9) e proteine di trasporto quali la PgP e OATP, non hanno risentito della presenza di alirocumab. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita media apparente di alirocumab allo stato stazionario era compresa tra i 17 e i 20 giorni nei pazienti trattati con alirocumab a dosi sottocutanee di 75 mg o 150 mg ogni 2 settimane.

4.3 Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità di questo farmaco. In un gruppo di dieci prove con placebo e con controllo attivo il 4,8% dei pazienti trattati con Alirocumab aveva anticorpi anti-farmaco (ADA) rilevati appena dopo l'inizio del trattamento, rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con il placebo.

I pazienti che hanno sviluppato ADA avevano una più alta incidenza di reazioni nel sito di iniezione rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato ADA (10,2% vs 5,9%). Un totale di 1,2% dei pazienti trattati con alirocumab ha sviluppato anticorpi neutralizzanti almeno una volta mentre nessuno dei pazienti trattati con il controllo ha sviluppato i medesimi anticorpi. Le conseguenze a lungo termine del trattamento con alirocumab in presenza di anticorpi neutralizzanti sono sconosciute.

Bisogna sottolineare che i dati di immunogenicità sono altamente dipendenti dalla sensibilità e specificità del test, nonché altri fattori, come la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, farmaci concomitanti e le altre malattie del paziente.