Studio di pazienti trattati con dosi variabili di atorvastatina con LDL-C > 100mg/dl

METODI E SELEZIONE

Questo studio di fase II, il terzo in ordine di tempo, è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo che studia l’utilizzo di atorvastatina con o senza REGN727. Lo studio è stato eseguito in 20 siti negli Stati Uniti.

I pazienti eleggibili per questo studio sono uomini e donne con età compresa fra 18 e 75 anni con ipercolesterolemia primaria e livelli di LDL-C > 100mg/dl. I criteri di esclusione dallo studio sono stati: diabete di tipo 1 o di tipo 2, trattato con insulina o poco controllato, livelli di aminotransferasi che fossero superiori del doppio rispetto al limite consentito, livelli di trigliceridi > 350mg/dl (3.95 mmol/L), o qualsiasi storia di evento cardiovascolare o cerebrovascolare avvenuto nei 6 mesi prima della selezione. Per le donne fertili era necessario l’uso di un metodo contraccettivo da utilizzare per tutta la durata dello studio.

Inoltre la terapia concomitante con statine diverse da atorvastatina alle dosi indicate nel protocollo o con altri farmaci ipolipemizzanti non è stato consentito durante lo studio.

I pazienti che ricevevano terapia alla tiroide potevano partecipare allo studio se la dose di farmaci usati è stata stabile nei 12 mesi precedenti e se i livelli di tireotropina non superavano il 10% rispetto ai valori normali.

I pazienti già in terapia con atorvastatina 10mg nelle 6 settimane prima della selezione seguirono 1 settimana di rodaggio in cui il trattamento con atorvastatina era continuato alla dose di 10 mg mentre i pazienti che non erano in terapia o i pazienti che seguivano una terapia diversa iniziarono una terapia con atorvastatina 10mg della durata di 7 settimane prima dell’inizio dello studio.

I pazienti selezionati per lo studio sono stati divisi in tre gruppi in rapporto 1:1:1 e trattati rispettivamente con: atorvastatina 80mg e REGN727 150mg ogni 2 settimane, atorvastatina 10mg e REGN727 150mg ogni due settimane e

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atorvastatina 80mg e placebo. In questo modo si voleva valutare la variazione di LDL-C al variare della dose di atorvastatina e con l’aggiunta di REGN727.

La durata dello studio è stata di 8 settimane con l’ultima iniezione di REGN727 alla 6 settimana dall’inizio della terapia. Al termine delle 8 settimane i pazienti ripreero la terapia che facevano prima di iniziare lo studio e furono monitorati per altre 8 settimane.

L’end point primario dello studio era quello di valutare per 8 settimane la variazione percentuale di LDL-C rispetto al basale, che è la media di valori di LDL-C ottenuti una settimana prima dell’inizio della selezione e nel giorno di inizio dello studio.

Gli end point secondari invece erano: variazione assoluta di LDL-C dal basale alla settimana 8 e la variazione assoluta di colesterolo totale, del colesterolo HDL e non-HDL, dei trigliceridi e del rapporto tra apolipoproteina B e apolipoproteina A1 rispetto al basale; inoltre sono state valutate anche le variazioni percentuali rispetto al valore basale alla settimana 8 nei livelli di colesterolo totale, colesterolo HDL e non-HDL, trigliceridi, apolipoproteina B, apolipoproteina A1 e la lipoproteina (a); le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto un livello di colesterolo inferiore a 100mg/dl o inferiore a 70mg/dl.

Inoltre sono stati studiati gli effetti di REGN727 sulla glicemia a digiuno e sui livelli di emoglobina glicata.

RISULTATI

Dei 214 pazienti esaminati ne sono stati selezionati 92 che rispondevano ai requisiti richiesti. Di questi pazienti 30 sono stati associati a terapia con atorvastatina 80mg e REGN727 150mg ogni 2 settimane, 31 sono stati assegnati a terapia con atorvastatina 10mg e REGN 150mg ogni 2 settimane e 31 sono stati assegnati a terapia con atorvastatina 80mg e placebo.

Dei 94 pazienti trattati 80 hanno completato lo studio mentre 4 non sono stati inclusi nei risultati in quanto non era stato possibile calcolare i valori di LDL-C dopo aver ottenuto quelli basali all’inizio della terapia. Inoltre non erano disponibili dati

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sui livelli lipidici nel periodo di tempo tra il giorno 50 e il giorno 84 per 2 pazienti assegnati a atorvastatina 80mg più REGN, 2 pazienti nel gruppo di atorvastatina 10mg più REGN e 5 pazienti che ha ricevuto atorvastatina 80mg più placebo. Dopo 8 settimane la riduzione percentuale di LDL-C rispetto al valore basale era di 73.2 ± 3.5 con 80 mg di atorvastatina più REGN727, rispetto ai 17,3 ± 3,5 con 80 mg di atorvastatina più placebo (con una differenza media di -55.9 ± 4,9 punti percentuali; p <0.001).

Mentre la riduzione percentuale rispetto al basale di LDL-C dopo 8 settimane con 10 mg di atorvastatina più REGN727 era di 66,2 ± 3,5.

Figura 16: Vengono mostrati i risultati per l'esito primario di efficacia: la variazione percentuale media rispetto al basale livelli di colesterolo LDL ad 8 settimane e per il seguente periodo di follow-up fino alla settimana 16. Il valore P è stato calcolato con l'uso di un'analisi di covarianza compresi i termini di trattamento e il valore basale. Le barre indicano errori standard.

Per quanto riguarda i risultati secondari è stato registrato che tutti i pazienti nei due gruppi assegnati a REGN27, rispetto al 52% dei pazienti nel gruppo assegnato a 80 mg di atorvastatina più placebo ha raggiunto il livello di LDL-C inferiore a 100mg/dl. Mentre è stato osservato che il livello di LDL-C inferiore a 70mg/dl è

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stato ottenuto dal 90% dei pazienti del gruppo che ha ricevuto 80 mg di atorvastatina più REGN727 e dal 97% dei pazienti del gruppo che ha ricevuto 10 mg di atorvastatina più REGN727, rispetto al 17% del gruppo che ha ricevuto 80 mg di atorvastatina e placebo.

Inoltre è stata registrata una riduzione nei livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL e colesterolo totale molto simili ai cambiamenti di colesterolo LDL.

Un modesto aumento del colesterolo HDL è stato osservato in pazienti trattati con 80 mg di atorvastatina più REGN727, rispetto a quelli trattati con 80 mg di atorvastatina più placebo. Nessun cambiamento significativo è stato osservato nei livelli di apolipoproteina A1 mentre i livelli medi della lipoproteina (a) sono stati sostanzialmente ridotti del 31,0% nei pazienti trattati con 80 mg di atorvastatina più REGN727 a fronte di una riduzione del 2,7% nel gruppo trattato con 80 mg di atorvastatina più placebo.

Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti nei livelli di emoglobina glicata e di glucosio in nessuno dei tre gruppi di trattamento. La tabella 3 mostra i valori degli end point principali e secondari.

Atorvastatina 80mg più placebo Atorvastatina 10mg più REGN727 Atorvastatina 80mg più REGN727 Valori di P Atorvastatina 80mg+REGN7 27 vs Atorvastatina 80 + placebo Atorvastatina 10mg+REGN7 27 vs Atorvastatina 80 + placebo Atorvastatina 80mg+REGN7 27 vs Atorvastatina 10 + REGN727

Media percentuale della variazione dal basale alla settimana 8

LDL-C -17.3 ± 3.5 -66.2 ± 3.5 -73.2 ± 3.5 <0.001 <0.001 0.16

HDL-C -3.6 ± 2.3 2.6 ± 2.3 5.8 ± 2.3 0.005 0.06 0.33

Apo A1 -5.2 ± 2.3 0.4 ± 2.3 -2.2 ± 2.3 0.37 0.09 0.41

Media (range interquartile) percentuale della variazione dal basale alla settimana 8 Trigliceridi -11.9 (-30.4 / 14.3) -4.0 (-30.5 / 17.4) -24.7 (-40.3 / -4.4) 0.03 0.84 0.02 Lipoproteina (a) -2.7 (-19.5 / 16.7) -34.7 (-50.0 / -24.7) -31.0 (-50.0 / -15.4) <0.001 <0.001 0.70 Colesterolo totale -16.6 (-25.1 / -3.2) -40.5 (-44.8 / 36.0) -47.2 (-51.5 / -37.8) <0.001 <0.001 0.04 Colesterolo non-HDL -22.3 (-31.4 / -3.7) -58.3 (-63.9 / -50.2) -63.9 (-73.9 / -56.1) <0.001 <0.001 0.01 Apo B -12.0 (-23.6 / -3.5) -54.4 (-60.2 / 48.3) -58.0 ( -67.1 / -46.1) <0.001 <0.001 0.31

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Tabella 8: valori dell’end point principale e dei principali end point secondari ottenuti per trattamento con atorvastatina 10mg e 80mg più REGN e atorvastatina 80mg più placebo.

I risultati riguardanti la sicurezza nel complesso hanno riportato almeno un evento avverso che si è verificato durante il trattamento in studio. Cinque pazienti hanno prematuramente interrotto il trattamento a causa di un evento avverso che si è verificato durante il trattamento (quattro nel gruppo che ha ricevuto 80 mg di atorvastatina più placebo e uno nel gruppo che ha ricevuto 80 mg di atorvastatina più REGN727). Il paziente che ha interrotto il trattamento con 80 mg di atorvastatina più REGN727 ha riportato una reazione di ipersensibilità e rash cutaneo, entrambi avvenuti 12 giorni dopo la seconda iniezione di REGN727. Il rash è stato localizzato su entrambe le braccia e ha risposto al trattamento con un antistaminico. C'è stato un evento avverso grave di disidratazione in un paziente che ha ricevuto 80 mg di atorvastatina più REGN727, ma l'evento non è stato correlato al trattamento. Il paziente ha recuperato completamente dopo il trattamento con fluidi endovenosi. Un paziente nel gruppo assegnato a 80 mg di atorvastatina più REGN727, che aveva avuto un lieve aumento dei livello di aspartato aminotransferasi prima di subire la randomizzazione, ha avuto un nuovo aumento transitorio durante il trattamento per più di tre volte il limite del range di normalità. Sono stati rilevati eventi avversi di minore entità al sito di iniezione sia per le iniezioni di REGN727 che per le iniezioni di placebo.

CONCLUSIONE

Al termine di questo studio di fase II abbiamo ottenuto importanti risultati in quanto la riduzione di LDL-C è stata ampiamente maggiore nel trattamento con atorvastatina 80mg e REGN727 rispetto al trattamento con 80mg e placebo, inoltre sono stati raggiunti livelli di LDL-C inferiori a 100mg/dl per tutti i pazienti trattati con REGN727 e molti più pazienti hanno raggiunto livelli di LDL-C inferiori a 70mg/dl rispetto a quelli trattati con atorvastatina e placebo. Inoltre non sono stati registrati effetti avversi significativi relativi all’utilizzo di REGN727, questo è un

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dato importante per la sicurezza del farmaco anche se sono necessari altri studi su scala più larga per determinarne l’effettiva sicurezza.

4.1.3 Studio di Fase III

Gli studi di fase III sono stati presentati nel 2014 al Congresso AHA con il nome di ODYSSEY dal gruppo Sanofi-Regeneron.

Questo è uno studio complesso su Alirocumab che si compone di tanti trials effettuati per garantire la sicurezza e l’efficacia del farmaco.

Gli studi di cui si compone ODYSSEY sono:

- ODYSSEY OPTIONS: che aveva lo scopo di valutare efficacia e sicurezza di Alirocumab in aggiunta ad atorvastatina (OPTION I) e rosuvastatina (OPTION II) in pazienti con elevati valori di colesterolo LDL e rischio cardiovascolare.

- ODYSSEY FH: aveva l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di Alirocumab rispetto al placebo in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) trattati con il massimo dosaggio tollerato di statine, ma con livelli di colesterolo LDL ≥160 mg/dl.

- ODYSSEY LONG TERM: il cui scopo era di valutare la sicurezza, tollerabilità ed efficacia a lungo termine di Alirocumab in pazienti con elevato rischio cardiovascolare trattati con il massimo dosaggio tollerato di statine.

- ODYSSEY COMBO I e II: aveva invece lo scopo di valutare gli effetti di Alirocumab nei pazienti trattati con dosi massimali di statine ma con livelli di colesterolo LDL più alti di quelli raccomandati.

- ODYSSEY ALTERNATIVE: ha valutato l’efficacia di Alirocumab in pazienti con intolleranza alle statine e livelli di colesterolo LDL ≥70 mg/dl ad alto rischio cardiovascolare o colesterolo LDL ≥100 mg/dl a rischio moderato-alto.

- ODYSSEY MONO: ha valutato l’efficacia di alirocumab in mono-terapia di pazienti con valori di LDL-C compresi tra 100mg/dl e 190mg/dl rispetto alla terapia con ezetimibe.

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