Reazioni Avverse

Come abbiamo potuto già vedere nei trials riportati sopra alirocumab non ha mai presentato effetti avversi statisticamente rilevanti rispetto al placebo. Come possiamo vedere dalla tabella sottostante, che riporta la percentuale di reazioni

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avverse rilevate nel trattamento con alirocumab e nel trattamento con placebo in 9 trials con 2 476 persone studiate, gli effetti collaterali che si sono presentati più spesso sono stati: nasofaringite, reazioni al sito di iniezione e influenza.

Reazioni avverse Trattamento con placebo (N=1276)

Trattamento con alirocumab (N=2476)

Naso-faringite 11.1% 11.3%

Reazione al sito di iniezione 5.1% 7.2%

Influenza 4.6% 5.7%

Infezione dei tratti urinari 4.6% 4.8%

Diarrea 4.4% 4.7% Bronchite 3.8% 4.3% Mialgia 3.4% 4.2% Spasmi muscolari 2.4% 3.1% Sinusite 2.7% 3.0% Tosse 2.3% 2.5% Contusioni 1.3% 2.1% Dolore muscolo-scheletrico 1.6% 2.1%

Tabella 9: Reazioni avverse complessive presentatesi nei vari studi su Alirocumab.

Le reazioni al sito di iniezioni si sono presentate con frequenza maggiore in alirocumab e questo può essere dovuto a reazioni di immunogenicità. In ogni modo le reazioni presentatesi nei pazienti trattati con alirocumab e placebo mostrava una buona affidabilità del trattamento con questo nuovo anticorpo monoclonale.

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5. CONCLUSIONE

A termine di questa tesi possiamo concludere che la scoperta di PCSK9 è stata di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di curare l’ipercolesterolemia in generale, ma soprattutto l’ipercolesterolemia familiare eterozigote, che è una patologia genetica che colpisce le persone già da giovane età, provocando l’aumento del rischi di incorrere in malattie cardiovascolari.

PCSK9 infatti dal momento della scoperta, nel 2003, è stata bersaglio di molti studi che hanno cercato di spiegare dapprima la possibile relazione tra questa molecola e l’ipercolesterolemia dopodiché gli studi si sono concentrati sulla struttura e sul meccanismo di azione.

Da questi studi è stato dimostrato che PCSK9 ha una struttura particolare, infatti è un pro-enzima la cui attività è legata proprio alla forma inattiva dell’enzima, in quanto è stato visto che la rimozione del pro-segmento, che renderebbe la molecola enzimaticamente attiva, riduce l’affinità per i recettori LDL e quindi ne riduce l’attività.

L’attività di questo enzima cataliticamente inattivo è quella di legarsi al recettore LDL provocandone internalizzazione ma soprattutto degradazione.

Il recettore LDL infatti una volta legato al substrato, sia esso LDL-C oppure PCSK9, viene internalizzato attraverso delle vescicole costituite da catene pesanti di claritina e condotto verso i lisosomi. Una volta nel citoplasma, dove il pH si riduce a circa 5, subisce una modifica conformazionale che nel caso in cui lega LDL-C provoca la rottura del complesso con conseguente degradazione del colesterolo LDL e recupero del recettore che torna sulla membrana plasmatica. Nel caso in cui legato al recettore c’è la PCSK9 invece la modifica conformazionale del recettore a pH acido provoca la stabilizzazione del complesso che forma legami ancora più forti ed è destinato alla completa degradazione. In questo modo avremo una riduzione della concentrazione di LDL-R espressi sulla membrana con conseguente aumento del colesterolo LDL plasmatico che è oggetto di reazioni di ossidazioni

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che provocano la formazioni di specie radicaliche che attaccano la membrana vasale con conseguente formazione della placca aterosclerotica.

La scoperta della struttura e del meccanismo di azione di PCSK9 ha permesso lo studio e lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche con lo scopo di ridurne la concentrazione in circolo. Tra le terapie studiate la più importante in quanto ha mostrato risultati di efficacia e sicurezza elevati è la terapia con anticorpi monoclonali. Questi sono farmaci attivi derivati dalle immunoglobuline umane e infatti, come le immunoglobuline, vengono sintetizzate appositamente per un target specifico e agiscono in modo selettivo.

In questa tesi è stato trattato nello specifico Alirocumab, un anticorpo prodotto dal gruppo Sanofi-Regeneron, anche se sono in fase di studio altri anticorpi attivi sempre su questo target.

Gli studi clinici effettuati su alirocumab hanno dimostrato la grande efficacia di azione oltre anche ad un buon profilo di sicurezza.

Negli studi di fase I l’obiettivo principale era quello di valutare la migliore via di somministrazione e la sicurezza del farmaco ed è stato dimostrato che il trattamento con alirocumab per ia sottocutanea è migliore rispetto alla somministrazione endovenosa, che è più rischiosa e poi necessita di personale sanitario per somministrare il farmaco, mentre attraverso la via sottocutanea il farmaco può essere somministrato autonomamente dal paziente, inoltre è stato visto che alirocumab associato a terapia stabile con statine prospetta un buon profilo di sicurezza, infatti tutti i pazienti trattati hanno concluso gli studi senza avere effetti collaterali gravi associati alla terapia.

Per quanto riguarda l’efficacia invece è stata registrata una riduzione dei livelli di colesterolo dal basale di circa 46 punti percentuali in più rispetto alle persone trattate con atorvastatina e placebo nei pazienti trattati con dosi multiple di alirocumab ogni 2 settimane.

Negli studi di fase II invece sono state arruolate in totale 352 persone che sono state divise in tre gruppi uno dei quali comprendeva pazienti con

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ipercolesterolemia familiare mentre negli altri due studi i pazienti avevano livelli di LDL-C elevati ma non presentavano ipercolesterolemia familiare. In questo studio si è valutato soprattutto l’efficacia di alirocumab a dosi diverse (150 mg, 200mg e 300mg) e somministrazioni ogni 2 o 4 settimane. I risultati hanno mostrato che la somministrazione ogni 2 settimane è più efficace in quanto dopo 2/3 somministrazione si ottiene una stabilizzazione dei livelli di LDL-C mentre nella somministrazione ogni 4 settimane si ha un picco di riduzione di LDL-C intorno alla settimana 2 e poi i livelli si alzano fino alla settimana 4 quando il farmaco viene somministrato nuovamente. In questo studio le reazioni avverse sono state limitate e non si sono presentate in frequenza maggiore nei pazienti trattati con alirocumab rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Gli effetti avversi registrati più frequentemente sono state: rash cutanei al sito di iniezione, cefalea e problemi gastro intestinali.

Negli studi di fase III, chiamati studi ODYSSEY, sono state arruolate più di 4 500 persone che sono state divise in diversi studi, dai quali abbiamo ottenuto risultati positivi sia per quanto riguarda la terapia associata a statine che la mono-terapia e la terapia a lungo termine.

In questi studi a tutti i pazienti trattati con alirocumab è stata somministrata una dose di 75 o 150 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane. Inoltre per tutti gli studi, escluso ODYSSEY MONO, i pazienti sono entrati nello studio con una dose stabile di statine e quindi la terapia con alirocumab era associata alla terapia con statine. Alcuni studi prevedevano un controllo con placebo mentre altri prevedevano controllo attivo con ezetimibe o statine. I risultati sono stati una riduzione percentuale media rispetto ai valori basali del 53% per i pazienti trattati con alirocumab con una differenza percentuale media rispetto agli altri di circa 20 punti percentuali rispetto ai pazienti trattati con ezetimibe o atorvastatina oppure di 45 punti percentuali rispetto al trattamento con placebo.

Inoltre alirocumab ha mostrato maggiore facilità nel raggiungere concentrazioni di LDL-C < 70mg/dl rispetto alle altre terapie ipolipemizzanti, mentre tutti i pazienti

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trattati con alirocumab hanno ridotto la concentrazione assoluta di colesterolo al di sotto dei 100mg/dl.

Questo a dimostrazione della grande efficacia di questo farmaco, sia in mono- terapia che associato a statine. L’associazione con statine garantisce un potenziamento degli effetti ipolipemizzanti e limita gli effetti collaterali delle statine.

Per quanto riguarda la sicurezza invece alirocumab non ha mostrato effetti avversi particolarmente importanti e anche se nei vari studi ci sono stati eventi avversi anche gravi che hanno portato ad ospedalizzazione e in un caso anche a morte nessuno di questi è stato associato alla terapia con alirocumab.

In conclusione possiamo dire che la terapia farmacologica con gli anticorpi monoclonali è in generale una terapia con prospettive molto positive per il futuro anche per la terapia di atre patologie o tumori in quanto è un trattamento altamente selettivo e che quindi limita l’azione farmacologica verso un target unico senza alterare le funzioni fisiologiche di altri organi o tessuti. Per quanto riguarda alirocumab invece è un farmaco che ha mostrato risultati di efficacia e sicurezza importanti soprattutto nel trattamento associato a statine, che comunque restano il trattamento di riferimento nella terapia dell’ipercolesterolemia in quanto anche la riduzione della concentrazione di PCSK9 non può garantire dei livelli di colesterolo LDL bassi, infatti la riduzione della sintesi di colesterolo resta necessaria per i pazienti che presentano ipercolesterolemia secondaria in cui la sintesi del colesterolo non efficacemente controllata dai sistemi a feedback.

In qualsiasi modo alirocumab ha ottenuto risultati importanti anche in mono- terapia e quindi è un’ottima speranza per la terapia dei pazienti con ipercolesterolemia familiare, che non rispondono al trattamento con le statine, oppure per i pazienti intolleranti alle statine. Nell’attesa di eventuali risposte aggiuntive derivanti dagli studi di fase IV, che dovrebbero terminare nel 2017 si può considerare alirocumab una scoperta importante per la terapia

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dell’ipercolesterolemia, soprattutto visti gli effetti collaterali delle statine e la scarsa efficacia delle altre terapie ipolipemizzanti.

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