ODYSSEY COMBO

METODI E SELEZIONE

ODYSSSEY COMBO è un studio di fase 3 composto da due studi separati COMBO I e COMBO II fatti in popolazioni diverse e con trattamenti diversi , in particolare COMBO I è uno studio randomizzato, in doppio cieco, con placebo, a gruppi paralleli di 52 settimane condotto presso 76 siti negli Stati Uniti. Questo studio valuta l'efficacia e la sicurezza di alirocumab come terapia aggiuntiva alla terapia con statina alla dose massima giornaliera tollerata, con o senza altri trattamenti ipocolesterolemici stabili, in una popolazione prevista di 306 pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Invece COMBO II è uno studio randomizzato, multinazionale, in doppio cieco, a gruppi paralleli con controllo attivo di 104 settimane, condotto in 126 siti in Europa, Israele, Nord America, Sud Africa e Corea del Sud, su una popolazione di 660 pazienti ad alto rischio con ipercolesterolemia trattata con massime dosi di statine e ad alto rischio cardiovascolare.

A differenza di COMBO I, che presenta un trattamento di controllo con placebo, in COMBO II abbiamo trattamento di controllo con ezetimibe. Un’altra differenza è che solo in COMBO I è consentito l’utilizzo di altra terapia ipolipemizzante stabile prima e durante lo studio mentre in COMBO II non è consentito.

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Tutti i pazienti, sia dello studio COMBO I che dello studio COMBO II, avevano ipercolesterolemia e malattia cardiovascolare affermate oppure un equivalente rischio di malattia cardiovascolare.

Alla selezione i pazienti eleggibili avevano LDL ≥ 70 mg/dL (≥1.81 mmol/L) con documentata malattia cardiovascolare o LDLC ≥ 100 mg/dL (≥2.59 mmol/L) senza storia di malattia cardiovascolare.

La dose massima di statina tollerata per entrambi gli studi era: atorvastatina 40mg o 80mg, rosuvastatina 10mg o 20mg e simvastatina 80mg; tuttavia pazienti non in grado di tollerare le dosi di statine sopra esposte sono rimasti ammissibili per l'inclusione anche usando una dose più bassa di statine a condizione che l'investigatore avesse una documentazione che impediva l’utilizzo di dosaggi più alti per intolleranza.

Lo studio inizia con 2/3 settimane di selezione a seconda dello studio che seguiranno, 2 settimane per COMBO I e 3 settimane per COMBO II. In questo periodo di selezione verranno valutati i criteri di inclusione ed esclusione e presi i parametri basali da confrontare durante lo studio.

Dopo la selezione i pazienti che hanno preso parte allo studio COMBO I sono stati randomizzati in 2 bracci di studio in rapporto 2:1 a trattamenti rispettivamente con alirocumab 75mg/1ml sottocutaneo ogni 2 settimane e placebo. Alla settimana 12 i pazienti randomizzati ad alirocumab che alla settimana 8 avevano presentato valori di LDL-C > 70mg/dl (1.81 mmol/L) hanno subito un aumento della dose di farmaco a 150mg/1ml.

Per lo studio COMBO II i pazienti sono stati randomizzati sempre in rapporto 2:1 a terapia con alirocumab 75 mg/dl per via sottocutanea e ezetimibe per via orale. In questo studio quindi tutti i pazienti oltre alla somministrazione ogni 2 settimane di alirocumab o placebo, dovevano assumere quotidianamente una compressa di ezetimibe o placebo a seconda del gruppo di appartenenza. Alla settimana 12, come successo per COMBO I, i pazienti randomizzati ad alirocumab che alla

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settimana 8 avevano presentato valori di LDL-C > 70mg/dl (1.81mmol/L) hanno subito un aumento della dose di farmaco a 150mg/1ml.

L’obbiettivo principale di entrambi gli studi era dimostrare l’efficacia di alirocumab associato ad una terapia stabile con le massime dosi tollerabili di statine. L’end point principale di entrambi gli studi era la variazione percentuale della concentrazione di LDL-C rispetto al basale alla settimana 24, mentre gli end point secondari ricavati da questo studio erano la variazione percentuale o assoluta di altri fattori lipidici rispetto al basale come ad esempio: trigliceridi, ApoB, ApoA1, Lp(a), colesterolo HDL e non-HDL e colesterolo totale.

RISULTATI

Per lo studio COMBO I sono stati arruolati 316 pazienti che sono stati suddivisi in 2 gruppi in rapporto 2:1. Da questi studi possiamo dedurre che alirocumab ha significativamente ridotto i valori di colesterolo LDL a 24 settimane rispetto al placebo; la percentuale di riduzione rispetto al basale era del 48.2% per alirocumab mentre 2.3% per il placebo (P<0.0001). Anche in questo studio la riduzione di colesterolo LDL ottenuta con alirocumab ha raggiunto il suo picco a 4 settimane. Un maggior numero di pazienti trattati con alirocumab ha raggiunto il valore target di colesterolo LDL <70 mg/dl (75% vs 9%, P<0.0001). È stata anche ottenuta una significativa riduzione rispetto al basale dei valori di Apo B (36.7% vs 0.9%, P<0.0001) e Lp(a) (20.5% vs 5.9%, P<0.0001) nel braccio alirocumab.

Per quanto riguarda la sicurezza le reazioni sul sito di iniezione erano numericamente maggiori nel braccio alirocumab (5.3% vs 2.8%) così come la naso faringite (7.2% vs 4.7%). Anche in questo studio, gli eventi cardiovascolari aggiudicati erano simili tra i due gruppi di trattamento (2.9% vs 2.8%) così come l’incidenza di elevati valori di transaminasi (1.5% vs 0.9%) e di creatinchinasi (2.0% vs 4.9%).

Per lo studio COMBO II (Cannon, Cariou et al. 2015) invece sono state arruolate 720 persone, di queste 479 erano assegnate a terapia con alirocumab e 241 a ezetimibe. L’età media dei pazienti studiati era di 61.6 ± 9.3 anni, il 73.6% dei

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pazienti era di sesso maschile, il 90.1% ha avuto una malattia cardiovascolare affermata e il 30.7% aveva diabete di tipo II. Inoltre la concentrazione media di LDL-C basale era 2.8 ± 0.9mmol/L.

Dei pazienti analizzati il 66.7% assumeva atorvastatina 40/80mg o rosuvastatina 20/40mg al giorno, mentre il 2.1% simvastatina 80mg.

La variazione percentuale della concentrazione di LDL-C alla settimana 24 rispetto al basale nel gruppo di alirocumab è stata 50.6 ± 1.4% mentre nel gruppo con ezetimibe c’è stata una riduzione del 20.7 ± 1.9%. La differenza tra i due gruppi risulta quindi statisticamente significante in quanto c’è una variazione di 29.8 punti percentuali, inoltre riguardo i risultati secondari sono state registrate importanti variazioni per alirocumab nei seguenti valori: ApoB (22,4 ± 1,8%), Lp (a) (21,7 + 2,4%) e non-HDL-C (22,9 + 2,0%) (tutti P < 0.0001). Si è registrato anche un aumento 8,1 + 1,3% di HDL-C alla settimana 24 nel braccio alirocumab rispetto ad ezetimibe (P < 0.0001), mentre la variazione dei trigliceridi è stata simile nei due gruppi intorno al 13%.

Figura 20: variazione della concentrazione assoluta di LDL-C alla settimana 24 rispetto ai valori basali in mmol/L dei pazienti trattati con alirocumab e ezetimibe (Cannon, Cariou et al. 2015).

Per quanto riguarda la sicurezza nello studio COMBO II le percentuali complessive di pazienti che hanno riportato almeno un evento avverso era 71,2% nel braccio alirocumab e 67,2% nel braccio di ezetimibe. Un evento avverso mortale si è avuto

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in 2 pazienti nel braccio alirocumab e in 4 pazienti nel gruppo ezetimibe. Inoltre pazienti che hanno avuto un evento avverso grave sono stati il 18,8% nel gruppo alirocumab contro il 17,8% nel gruppo ezetimibe, mentre la percentuale di pazienti che ha dovuto interrompere la terapia a causa di effetti avversi è stata del 7.5% in alirocumab e 5.4% in ezetimibe. Gli eventi avversi registrati più frequentemente in questo studio sono stati: infezioni alle alte vie respiratorie, sovradosaggio accidentale, vertigini e mialgia oltre alla classica reazione nel sito di iniezione che si è presentata nel 2.5% dei pazienti che sono stati trattati con alirocumab.

CONCLUSIONE

Lo studio COMBO è stato uno degli studi più complessi condotti su alirocumab, in quanto è stato condotto in molti paesi , su un grande numero di pazienti e soprattutto su pazienti con storia clinica molto diversa tra loro. Entrambi gli studi COMBO I e II hanno confermato i risultati positivi ottenuti da alirocumab negli studi precedenti. Infatti alirocumab risulta essere ben tollerato da tutti i pazienti e la sua efficacia è di gran lunga superiore alla terapia con placebo e con ezetimibe.