Lo scopo di questo studio osservazionale è stato quello di descrivere la risposta terapeutica (efficacia clinica e neuroradiologica, nonché tollerabilità) a lungo termine, in pazienti con Sclerosi Multipla RR, afferenti all'Ambulatorio per le malattie demielinizzanti, trattati con anticorpo monoclonale anti-α4β1 integrina (Natalizumab).
Metodi
Per questo studio sono stati selezionati 15 pazienti con SM-RR afferenti all’Ambulatorio per le malattie demielinizzanti della Clinica Neurologica dell’AOUP, che hanno intrapreso terapia con Tysabri® tra il giugno 2008 e il maggio 2014. I dati sono stati raccolti fino al giugno 2016. Al termine dell’osservazione, dei 15 pazienti, due hanno raggiunto un numero di infusioni pari a 24, ovvero due anni di terapia. Per i 13 rimanenti è stato possibile effettuare un follow-up più a lungo termine, della durata media di 5,4±2,7 anni, con un numero di infusioni minimo pari a 26, e massimo pari a 100 (mediana 68 infusioni).
- Criteri di selezione: diagnosi di Sclerosi Multipla secondo i criteri di McDonald sottoposti a revisione nel 2010 (Polman et al. 2011). Tutti i pazienti rientravano nel criterio A di prescrizione/rimborsabilità del farmaco previsti dall'AIFA, ovvero pazienti che hanno fallito nella risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (di solito, almeno un anno di trattamento) con un interferone beta o glatiramer acetato, con almeno 1 recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia e con almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica (RM) cerebrale o almeno 1 lesione captante Gadolinio.
Al baseline sono state analizzate le seguenti variabili: genere, età, durata di malattia, numero e durata delle precedenti terapie con DMT (disease modifying treatment), numero di ricadute (qualunque sintomo neurologico riportato dal paziente e/o valutabile obiettivamente, della durata di almeno 24 ore, che si manifesti in assenza di febbre o infezioni), tasso di ricadute per anno di trattamento (ARR, annualized relapse rate), numero di nuove lesioni e/o aumento di dimensione di lesioni preesistenti alla RMN nelle sequenze T2 e lesioni Gadolinio positive (Gd+) nelle sequenze T1, nei due anni precedenti il passaggio a terapia di seconda linea, EDSS
79 score (Kurtzke 1983; Haber e La Rocca 1985) valutato nel mese precedente l’inizio della seconda linea.
L’efficacia e la sicurezza sono stati valutati mediante parametri clinici, neuroradiologici e di laboratorio, nei primi due anni di trattamento e, per un sottogruppo di 13 pazienti, per un periodo medio di 5,4±2,7 anni di trattamento. Dal punto di vista clinico è stato considerato il numero di ricadute, l’ARR, le variazioni dell’EDSS score (la progressione della disabilità è stata definita come l’incremento ≥ 0.5 punti all’EDSS confermato a sei mesi).
Dal punto di vista neuroradiologico i pazienti sono stati sottoposti a RMN encefalo (1.5 Tesla) con l'acquisizione costante di sequenze pesate in FLAIR, T2, DWI, T1 con Gd, ogni sei mesi per i primi due anni di terapia quindi a cadenza trimestrale, oltre ad una RMN del midollo cervico-dorsale ogni 12-18 mesi, allo scopo di quantificare il numero di nuove lesioni/estensione di lesioni preesistenti in T2 e lesioni Gd+ in T1.
I vari parametri sono stati rilevati dopo due anni di terapia (T₁) e, per 13 pazienti con un numero di infusioni >24, dopo 5,4±2,7 anni (T₂) e confrontati rispettivamente con il baseline (T₀) e con il T₁.
Quale ulteriore parametro clinico, in un ulteriore sottogruppo (sei pazienti) è stata valutata la variabilità della performance cognitiva, rispettivamente ad un anno (Tuno)
e dopo un più lungo follow-up (5,7±0,5 anni) (Tdue), rispetto al baseline (T0),
mediante l'esecuzione dei seguenti test neuropsicologici:
Trail making test
Comprende due prove. Si richiede al paziente di unire, con dei segmenti tracciati a penna, nella prima prova (prova A) una serie di numeri da 1 a 25, cerchiati e disposti in ordine casuale su un foglio formato A4 e, nella seconda prova (prova B) sia numeri (da 1 a 13) che lettere (dalla A alla N), in maniera alterna. Ciascuna delle due prove è preceduta da una prova di comprensione, con un numero minore di stimoli, con lo scopo di far capire correttamente al soggetto le regole del compito. Si calcola il tempo impiegato e l’esaminatore deve stare attento agli errori compiuti dal soggetto e correggerli. Per ogni parte si ottiene un punteggio grezzo da correggere per età e scolarità del soggetto. Nella prova A il soggetto deve attivare una serie di operazioni cognitive quali la ricerca spaziale e visiva dei numeri nella loro giusta sequenza e consente di valutare anche il livello attentivo del paziente; nella prova B, più complessa e impegnativa rispetto alla prima, oltre a un compito di ricerca visiva e
80 spaziale, viene richiesto al soggetto un compito di shifting attenzionale, cioè di alternanza continua da uno stimolo di tipo numerico a uno di tipo alfabetico. Valuta attenzione divisa e alternante. (VN A ≤94; VN B ≤283; VN B-A ≤187)
Frontal assesment battery (FAB)
È un test rapido che valuta estensivamente le funzioni esecutive: concettualizzazione (test di somiglianza), flessibilità mentale (test di fluenza fonemica), programmazione (serie motorie di Luria), sensibilità all’interferenza (test delle istruzioni contrastanti), controllo inibitorio (test go-no-go) ed autonomia dall’ambiente (test del comportamento di prensione). (VN ≥13,5)
Stroop test
Si chiede al paziente di: leggere una lista di nomi di colori (blu, rosso, verde), nominare una serie di colori (blu, rosso, verde), dire il nome del colore con cui è scritta la parola (che a sua volta è il nome di un colore diverso). L’effetto Stroop fu descritto nel 1935 da John Ridley Stroop, si basa sulla variazione dei tempi di reazione nell’esecuzione di un compito. I tempi di risposta negli stimoli incongruenti (parole di colore diverso a quello semantico) sono più lunghi rispetto a quelli congruenti (nomi di colori o colori percepiti). Mette in evidenza la difficoltà (o meno) di sopprimere una risposta di tipo automatico (effetto interferenza), rilevando eventuali disturbi dell’attenzione selettiva. (VN Eff. Int. ≤36,91; VN Eff. Er. ≤4,23)
Figura complessa di Rey-Osterrieth
Si chiede al soggetto di copiare in ogni sua parte, su un foglio, la figura geometrica complessa che è un insieme arbitrario di elementi geometrici. A distanza rispettivamente di un minuto (richiamo immediato) e di venti minuti (richiamo differito) si richiede al soggetto di riprodurre a memoria la figura precedentemente copiata. La figura si compone di 18 elementi, per cui per ciascun elemento si assegna un punteggio: 2 punti (corretto per forma e posizione), 1 punto (corretto per forma ma non per posizione o viceversa), 0.5 punti (deformato o incompleto ma riconoscibile e scorrettamente posizionato), 0 punti (irriconoscibile o assente). Valuta le competenze visuo-spaziali, l’organizzazione percettiva, la capacità di pianificazione e la memoria visiva e di lavoro. (VN copia >23,76; VN 1' >6,44; VN 20' >6,33)
Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) Vengono presentati oralmente dei numeri al paziente, ad un ritmo di un numero ogni 3 secondi (prima
81 prova) e ogni 2 secondi (seconda prova); il soggetto deve sommare ogni numero al precedente. Valuta l’attenzione sostenuta, la memoria di lavoro (working memory) e la velocità di elaborazione delle informazioni. (VN 3” >35; VN 2” >23)
I dati di laboratorio raccolti sono stati il numero di leucociti totali (VN 4,50- 10,00*10^3/uL), neutrofili (VN 1,8-7,5*10^3/uL) e linfociti (VN 0,9-5,0*10^3/uL) al baseline, quindi 6 mesi e 24 mesi dopo l'avvio di terapia con Natalizumab. E' stato poi considerato il rapporto linfociti T CD4+/CD8+ (VN >1), oltre alla percentuale di linfociti T CD4+ ( VN 36-50%) e CD8+ (VN 20-28%) separatamente, prima e dopo (intervallo medio di 21,6 mesi) l'inizio della terapia immunosoppressiva. A cadenza semestrale, inoltre, è stata ripetuta la ricerca degli anticorpi anti-JCV e, da quando disponibile, il dosaggio dell'Index. Altro parametro valutato è stata la presenza di anticorpi anti-Natalizumab, testati ad intervallo variabile dopo l'avvio della terapia e in caso di ricadute cliniche e /o neuroradiologiche di malattia.